CN116768748B - 一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）取11α‑氯‑6‑次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，加入反应溶剂搅拌溶解后再加入钌碳和纯化水，搅拌、加热后通入氮气，然后再加入氢气，控制反应体系的压力和反应时间，得到的反应料液备用；（2）取步骤（1）中备用的反应料液，经过滤后分别收集液相和固相，收集的液相为美他环素对甲苯磺酸盐溶液；收集的固相加入异丙醇淋洗，得到的钌碳重新参与反应。采用上述工艺方法，步骤简单，可以提高产物的收率，而且催化剂可以回收套用。
Description
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法。
背景技术
目前强力霉素的生产工艺均是以土霉素为原料，经氯代、脱水、氢化、转化精制而得。强力霉素生产工艺中，由中间体11α-氯-6-次甲基土霉素经过手性不对称催化氢化合成强力霉素是整条工艺路线中最为重要的一步，是对产品质量与产量影响最大的环节。现在工业上主流的氢化路线均是使用“一锅法”，中间体11α-氯-6-次甲基土霉素在催化剂的催化作用下一步反应生成α-6-多西环素即目标产物强力霉素，常用毒化钯碳作为催化剂。但是“一锅法”氢化时有氯离子生成，氯离子会降低氢化反应活性，进而影响了钯碳的套用。倘若将该步骤拆分为“脱氯”（即11α-氯-6-次甲基土霉素氢化脱氯生成美他环素）和“加氢”（美他环素氢化生成强力霉素）两步可以有效解决套用困难的问题，因为“脱氯”步骤对氯离子不敏感。
目前在生产盐酸美他环素时均是以土霉素为原料，经氯代、脱水、脱氯、成盐制得。脱氯反应作为关键反应步骤，现存在的技术手段有化学脱氯法和催化加氢法。化学脱氯法指加入某化合物（通常为还原性物质）发生还原反应消去氯原子。比如加入保险粉进行脱氯，操作简便，但会产生二氧化硫气体污染，且成品中硫含量超标不易除去。还有其他工艺采用的脱氯剂为三甲氧基硼氢化钠，虽然达到了很高的收率，但是引入的硼元素对美他环素加氢还原生成强力霉素最常用的钯碳催化剂有严重的毒化作用，该方法不适用于继续加氢生成强力霉素。现有专利（CN110668969B）公开了一种甲烯土霉素的制备方法，该制备方法以11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐、钌碳（自制）以及反应溶剂乙醇经过反应，得到甲烯土霉素。该制备方法主要保护的是采用自制的钌碳作为催化剂，参与反应提高目的产物的收率。但是该专利中并没有公开对催化剂的回收利用，这无疑增加了反应成本，造成了催化剂的浪费。因此针对上述问题，有必要开发一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种高活性、高选择性高收率、且催化剂可以套用的美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）取11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，加入反应溶剂搅拌溶解后再加入钌碳和纯化水，搅拌、加热至30-50℃后通入氮气，然后再加入氢气，控制反应体系的压力为1-2Mpa和反应时间为3-5h，得到的反应料液备用；所述反应溶剂为异丙醇或二氧六烷；
（2）取步骤（1）中备用的反应料液，经过滤后分别收集液相和固相，收集的液相为美他环素对甲苯磺酸盐溶液；收集的固相加入异丙醇淋洗，得到的钌碳重新参与反应。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中反应溶剂的加入量按照11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐质量4-6倍的比例加入。
作为一种优选的技术方案，所述反应溶剂为异丙醇。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中所述钌碳的加入量为11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐加入量的0.5-1.5%，且所述纯化水的加入量为钌碳加入量的4-6倍。
作为一种改进的技术方方案，步骤（2）中收集的固相采用异丙醇淋洗3次，且所述异丙醇的用量为所述固相质量的4-6倍。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下优点：
本发明以11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐为原料，加入反应溶剂和水，以钌碳作为催化剂，先通入氮气将空气排出，再通入氢气，控制反应温度、压力和反应时间，经过反应得到料液经过滤，收集的液相即为美他环素对甲苯磺酸盐溶液，收集的固相经过异丙醇淋洗后，得到的钌碳作为催化剂，可重新参与反应。上述工艺方法，工艺步骤简单，可以提高产物的收率，而且催化剂可以回收套用，并且在此制备方法的工艺参数下，可有效维持回收后催化剂的活性，使得回收的催化剂重新参与反应保证了产物的收率。
附图说明
图1为实施例4中料液反应结束的液相检测图谱；
其中，图谱中22min中所对应的峰为11α-氯-6-次甲基土霉素，20min中所对应的峰为美他环素。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
称取15 g11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15g的外购5%Ru/C和0.75g纯化水，磁子搅拌转速设置为500rad/min，关釜后放置于50℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50MPa氮气置换空气三次，再用0.50MPa氢气置换氮气三次，最后在4.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 91.53%,选择性为93.71%；抽滤所得催化剂用5倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.4074g（湿重）。
实施例2
称取15g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60 g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15 g的外购5%Ru/C和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于50℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50MPa氮气置换空气三次，再用0.50MPa氢气置换氮气三次，最后在2.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 93.59%,选择性为95.88%。抽滤所得催化剂用5倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.3949g（湿重）。
实施例3
称取15 g11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60 g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15 g的外购5%Ru/C和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于50℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50MPa氮气置换空气三次，再用0.50MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 93.66%,选择性为96.11%。抽滤所得催化剂用5倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.4029g（湿重）。
实施例4
称取15g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15 g的外购5%Ru/C和0.75g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于45℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50 MPa氮气置换空气三次，再用0.50 MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 99.12%,选择性为99.60%。抽滤所得催化剂用5倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.3941g（湿重）。
实施例5
称取15 g11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60 g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15 g的外购5%Ru/C和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于30℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50 MPa氮气置换空气三次，再用0.50 MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1 g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 87.03%,选择性为99.30%；抽滤所得催化剂用5倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.3977g（湿重）。
实施例6
称取15g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60 g二氧六环到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15g的外购5%Ru/C和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于40℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50MPa氮气置换空气三次，再用0.50MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 81.02%,选择性为92.09%。抽滤所得催化剂用5倍质量的乙醇淋洗后回收得到0.3959g（湿重）。
实施例7
称取15g11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60 g二氧六环到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15 g的外购5%Ru/C和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于40℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50MPa氮气置换空气三次，再用0.50MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 80.85%,选择性为92.47%。抽滤所得催化剂用5倍质量的二氧六环淋洗后回收得到0.3945g（湿重）。
实施例8
称取15 g11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和45g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入0.15g催化剂Ru/C和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于40℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50MPa氮气置换空气三次，再用0.50MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为94.88%,选择性为97.43%。抽滤所得催化剂用5倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.4106g（湿重）。
实施例9
称取15 g11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和75g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入0.15g催化剂Ru/C和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于40℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50MPa氮气置换空气三次，再用0.50MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为94.49%,选择性为98.88%。抽滤所得催化剂用6倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.4078g（湿重）。
实施例10
称取15 g11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入0.15 g催化剂Ru/C（实施例4中回收的）和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于40℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50 MPa氮气置换空气三次，再用0.50 MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应3h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为81.08%,选择性为98.59%；抽滤所得催化剂用5倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.3948g（湿重）。
实施例11
称取15 g11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入0.15 g催化剂Ru/C和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于40℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50MPa氮气置换空气三次，再用0.50 MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应5h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9 gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为94.23%,选择性为94.34%。抽滤所得催化剂用5倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.4054g（湿重）。
实施例12
与实施例4不同的是，加入折干0.075g的外购5%Ru/C，加氢反应6h，其余操作相同。经过液相检测，摩尔收率为96.75%，选择性为99.61%。
实施例13
与实施例4不同的是，加入折干0.225g的外购5%Ru/C，加氢反应2.5 h，其余操作相同。经过液相检测，摩尔收率为 98.93%,选择性为99.67%。
实施例14
与实施例4不同的是，加入的催化剂为实施例4回收的催化剂0.3923g，其余操作相同；反应结束后回收催化剂0.3935g（湿重），产物经过液相检测，反应摩尔收率为98.46%,选择性为99.2%。
实施例15
与实施例4不同的是，加入的催化剂为实施例14回收的催化剂0.3920g，其余操作相同。反应结束后回收催化剂0.3917g（湿重），产物经过液相检测，摩尔收率为98.21%,选择性为98.98%。
实施例16
与实施例4不同的是，加入的催化剂为实施例15回收的催化剂0.3911g，其余操作相同；反应结束后回收催化剂0.3894g（湿重），产物经过液相检测，反应摩尔收率为98.12%,选择性为98.85%。
为了更好的证明本发明的制备方法，一方面可以提高产物的收率，另一方面在保证催化剂的催化活性同时还以将催化剂进行回收利用，以实施例4为参照给出了10个对比例。
对比例1
与实施例4不同的是，水浴锅内的温度控制为50℃，其余操作相同。反应结束后回收催化剂0.4002g（湿重），经过液相检测，反应摩尔收率为93.74%,选择性为96.28%。
对比例2
与实施例4不同的是，加入的催化剂为对比例1中回收的催化剂0.3905g，其余操作相同。反应结束后回收催化剂0.3989g（湿重），经过液相检测，反应摩尔收率为93.20%,选择性为96.15%。
对比例3
与实施例4不同的是，加入催化剂为对比例2中回收的催化剂0.3866g，其余操作相同。反应结束后回收催化剂0.3913g（湿重），经过液相检测，反应摩尔收率为92.80%,选择性为95.97%。
对比例4
与实施例4不同的是，水浴锅内的温度控制为30℃，其余操作相同。反应结束后回收催化剂0.4154g（湿重），经过液相检测，反应摩尔收率为88.36%,选择性为99.42%。
对比例5
与实施例4不同的是，加入催化剂为对比例4中回收的催化剂0.4110g，其余操作相同。反应结束后回收催化剂0.4075g（湿重），经过液相检测，反应摩尔收率为87.87%,选择性为99.33%。
对比例6
与实施例4不同的是，加入催化剂为对比例5中回收的催化剂0.4020g，其余操作相同。反应结束后回收催化剂0.4000g（湿重），经过液相检测，反应摩尔收率为86.51%,选择性为98.97%。
对比例7-10为本公司按专利（CN110668969B）方法自制钌碳用乙醇作溶剂的套用实验；
对比例7
与实施例4不同的是，加入催化剂为本公司自制钌碳0.4117g，溶剂改为乙醇，其余操作相同。反应结束后回收催化剂0.4056g（湿重），经过液相检测，反应摩尔收率为99.04%,选择性为99.47%。
对比例8
与对比例7不同的是，加入催化剂为对比例7中回收的催化剂0.4003g，其余操作相同。反应结束后回收催化剂0.4071g（湿重），经过液相检测，反应摩尔收率为96.22%,选择性为96.85%。
对比例9
与对比例7不同的是，加入催化剂为实施例8中回收的催化剂0.4029g，其余操作相同。反应结束后回收催化剂0.4015g（湿重），经过液相检测，反应摩尔收率为93.88%,选择性为94.50%。
对比例10
与对比例7不同的是，加入催化剂为对比例9中回收的催化剂0.3997g，其余操作相同。反应结束后回收催化剂0.4028g（湿重），经过液相检测，反应摩尔收率为90.14%,选择性为91.53%。
本专利不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所作出的种种变换，均落在本专利的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
称取15g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15 g的外购5%Ru/C和0.75g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于45℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50MPa氮气置换空气三次，再用0.50 MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应4h；泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 99.12%,选择性为99.60%；抽滤所得钌碳用5倍质量的异丙醇淋洗，回收得到湿重0.3941g的钌碳重新参与反应。
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2023
- 2023-08-18 CN CN202311040079.6A patent/CN116768748B/zh active Active
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| Title |
|---|
| 罗代暄主编.《化学试剂与精细化学品合成基础》.1991,第488-491页. * |
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|---|---|
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