CN110483388A - 一种烟酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种烟酸衍生物的制备方法，本方法以N‑苄基哌啶‑4‑酮‑3‑甲酸酯为原料，经氢解反应得到哌啶‑4‑酮‑3‑甲酸酯，然后和一定量的卤代试剂经卤代反应得到3,5‑二卤代哌啶‑4‑酮‑3‑甲酸酯或3,5,5‑三卤代哌啶‑4‑酮‑3‑甲酸酯，再和不同碱性试剂“一锅法”经消除脱去卤化氢、水解、盐酸酸化，得到相应烟酸衍生物：4‑羟基烟酸、4‑氨基烟酸、4‑羟基‑5‑氯烟酸、4‑羟基‑5‑溴烟酸、4‑氨基‑5‑氯烟酸和4‑氨基‑5‑溴烟酸。本发明操作简便，条件温和，工艺流程短，废水量低，绿色环保，成本低，有利于所述烟酸衍生物的绿色工业化生产。

Description

一种烟酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种烟酸衍生物的制备方法，具体涉及烟酸衍生物4-羟基烟酸、4-氨基烟酸、4-羟基-5-氯烟酸、4-羟基-5-溴烟酸、4-氨基-5-氯烟酸和4-氨基-5-溴烟酸的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
4-羟基烟酸(I1)，又名4-羟基-3-吡啶甲酸，英文名为4-Hydroxynicotinic acid，主要用于合成降低血糖与抑制支气管和血管扩张的预防药和治疗药，其化学结构式为：
4-氨基烟酸(I2)，化学名4-氨基吡啶-3-羧酸，其英文名4-Aminonicotinic acid，存在于诸多天然产物结构中，是重要的医药中间体，主要用于合成心脑血管疾病治疗药物，其衍生物是辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的类似物，在细胞代谢中起着重要的质子传递作用。
4-羟基烟酸的报道制备方法主要有以下两种：
文献Journal of Heterocyclic Chemistry 1984,21(3):725-36以呋喃并[3,3-c]吡啶为原料，经硝化得到4-羟基-3-(1'，1'，1'-三硝基甲基)吡啶，水解得到4-羟基烟酸，总收率低(14％)，描述为合成路线1。该方法原料价格高，硝化反应废酸量大，不具备工业化价值。
合成路线1
文献Archiv der Pharmazie 1985,318(6):481-6以N,N-二甲基-1,1-二甲氧基甲烷和2-氰基-3-乙氧基-2-丁烯腈为原料，缩合反应得到2-氰基-3-乙氧基-5-二甲胺基-2,4-戊二烯腈，然后关环溴代得到2-溴-3-氰基-4-甲氧基吡啶为原料，加氢还原得到3-氰基-4-甲氧基吡啶，然后在盐酸中水解得到4-羟基烟酸，描述为合成路线2。路线2原料价格高，过程繁琐，产品成本高，不适于工业化。
合成路线2
4-氨基烟酸的制备方法主要有以下两种：
文献高校化学工程学报2010，24(5)：907-910以异喹啉为原料，经氧化开环生成3,4-吡啶二甲酸，在乙酸酐作用下分子内脱水得到3,4-吡啶二甲酸酐，然后经区域选择性氨解开环生成4-氨基羰基烟酸，最后经Hofmann重排合成目标产物4-氨基烟酸，氧化的收率61％，总收率为30％，描述为合成路线3。该方法过程繁琐，废酸废水量大，副产物较多，不利于工业化。
合成路线3
WO 2015103355和Synthesis 1986，11：886-91以4-氯-3-吡啶甲酸为原料，通氨得到4-氨基-3-吡啶甲酸，描述为合成路线4。该方法原料价格高，反应温度和压力高，操作安全性差，不利于工业化。
合成路线4
文献J Org Chem,1954,19(10):1633-1640和Journal of the Chemical Society1962，4094-103以3-甲基吡啶为起始原料，先氧化生成吡啶-N-氧化物，再经硝化、还原制备4-氨基-3-甲基吡啶，氨基保护后，高锰酸钾氧化甲基、氨基去保护，经六步反应得到4-氨基烟酸，总收率为21.71％，描述为合成路线5。路线5过程繁琐，中间体3-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物具有爆炸性，操作安全性差，铁粉还原硝基、高锰酸钾氧化甲基均产生大量固废，废酸废水量大，副产物较多，产品成本高，无工业化价值。
合成路线5
烟酸衍生物具有重要的用途，但其制备过程繁琐，三废量大，成本高，不利于工业化生产。
综上所述，现有技术中烟酸衍生物的制备方法存在原料成本高、工艺复杂、操作安全性差、副产物多不利于环保和工业化生产等问题。故建立一条绿色、低成本的烟酸衍生物4-羟基烟酸(I1)、4-氨基烟酸(I2)、4-羟基-5-氯烟酸(I3)、4-羟基-5-溴烟酸(I4)、4-氨基-5-氯烟酸(I5)和4-氨基-5-溴烟酸(I6)的通用制备方法，对于其下游药物和化工产品的开发和及其工业化生产，具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种烟酸衍生物的制备方法，该方法操作简便，条件温和，成本低，工艺流程短，废水量低，绿色环保。
本发明技术方案如下：
一种烟酸衍生物的制备方法，步骤包括：
(1)氢解反应：
于合适的溶剂A和加氢催化剂存在下，N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯经氢解反应得到哌啶-4-酮-3-甲酸酯；
(2)卤代反应：
于合适的溶剂B、缚酸剂或无缚酸剂存在下，哌啶-4-酮-3-甲酸酯和一定量的卤代试剂，经卤代反应得到3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯，反应完成后，过滤，蒸馏回收溶剂，剩余物不经蒸馏，直接用于下一步消除反应；
(3)消除反应
于合适的溶剂C中，由步骤(2)所得3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯和不同碱性试剂A作用，经消除反应脱去卤化氢，再经碱B水解、盐酸酸化，得到相应烟酸衍生物I1至I6。
I1至I6的结构式如下所示：
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙腈中的一种或其任意合物；所述溶剂A和N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯的质量比为(2-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯的质量比为(5-10):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述催化剂为钯炭或兰尼镍；优选的钯炭催化剂用量为N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯质量的0.5％～10％，进一步优选的钯炭催化剂用量为N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯质量的1％～5％；优选的兰尼镍催化剂用量为N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯质量的5％～25％，进一步优选的兰尼镍催化剂用量为N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯质量的10％～15％。
根据本发明，优选的，步骤(1)中氢解反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa，反应3～10小时。进一步优选氢解反应温度为40～60℃，氢气压力为0.1-0.3MPa，反应4-8小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述的溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷之一或其组合，所述溶剂B和哌啶-4-酮-3-甲酸酯的质量比为(5～15):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述缚酸剂为为碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙之一或其组合，所述碱和哌啶-4-酮-3-甲酸酯的摩尔比为(0.0～1.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述的卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水之一或其组合，卤代试剂的用量根据目标卤代产物而定，所述卤代试剂和哌啶-4-酮-3-甲酸酯的摩尔比为(2.0～4.0):1，进一步优选的摩尔比为(2.1～3.2):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中卤代反应温度为10～80℃，反应2～8小时。进一步优选，卤代反应温度为40～60℃，反应4～6小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述的溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃之一或其组合，所述溶剂C和3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯的质量比为(7～15):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述碱性试剂A为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，一定浓度的氨水或氨醇溶液；所述碱性试剂A和3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯的摩尔比为(2.0～5.0):1，进一步优选的摩尔比为(2.5～4.0):1。进一步优选的，所述的氨水或氨醇溶液的质量浓度为10～30％；
根据本发明，优选的，步骤(3)中消除反应温度为10～80℃，反应2～8小时。进一步优选，消除反应温度为30～50℃，反应3～5小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述用于水解反应的碱B为一定浓度的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，所述碱B和3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯的摩尔比为(1.0～2.0):1，进一步优选的摩尔比为(1.2～1.5):1。进一步优选的，所述的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的质量浓度为15～30％；
根据本发明，优选的，步骤(3)中水解反应温度为10～90℃，反应2～8小时。进一步优选，水解反应温度为30～50℃，反应3～5小时。
本发明的方法描述为以下合成路线6：
合成路线6
其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；X为Br、Cl、；B为O、NH。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明以N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯为原料，经氢解反应、卤代反应得到相应烟酸衍生物。所用原料价廉易得，路线简短，三废量少，有利于安全环保的工业化生产。
2、本发明以哌啶-4-酮-3-甲酸酯和特定量的卤代试剂经卤代反应得到3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯，根据卤代试剂的用量控制卤代数目，得到相应的卤代产物，反应选择性高。
3、本发明利用不同种类的碱性试剂分别和3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯经消除反应得到4-位分别为羟基、氨基的烟酸衍生物，反应选择性高，并易于进行，产品收率高，可达到85.9-91.5％。
4、本发明操作简便，条件温和，工艺流程短，废水量低，绿色环保，成本低，有利于所述烟酸衍生物的绿色简便工业化生产。
具体实施方式
以下所述的实施例和对比例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。基于本发明的实施例，任何本领域技术人员结合本技术方案衍生出的任何不具备创造性的方案或实施例，或基于本发明方案的任何不具备创造性的实施顺序的变化，均属于本发明的保护范围。
实施例所用原料N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯由济南瑞辉药业公司提供或参考现有技术制备，其余原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。
实施例1：哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入300克甲醇、49.5克(0.2摩尔)N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯，0.9克5％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持体系压力为0.2-0.3MPa，40-45℃反应4小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，甲醇洗涤滤饼两次，每次30克甲醇，合并滤液。蒸馏滤液回收溶剂，得30.9克哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯，收率98.3％，气相纯度99.7％。
实施例2：哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入280克乙腈、52.2克(0.2摩尔)N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯，5.0克50％兰尼镍催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持体系压力为0.3-0.4MPa，45-50℃反应4小时。氮气置换三次，过滤除去催化剂，乙腈洗涤滤饼两次，每次30克，合并滤液，蒸馏滤液回收溶剂，得33.5克哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯，收率98.0％，气相纯度99.6％。
实施例3：3,5-二氯哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，200克氯仿，31.4克(0.2摩尔)由实施例1方法所制哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯，43.0克(0.41摩尔)35％盐酸，于30-35℃滴加51.0(0.45摩尔)30％双氧水，约3小时滴毕，此后，45-50℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，氮气吹赶残余氯气和氯化氢气体1小时，加入50克水，用5％碳酸氢钠水溶液调节pH值为7，分层，有机相用20克饱和氯化钠水溶液洗涤1次，分层，蒸馏回收溶剂，得到45.1克黄色液体3,5-二氯哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯，直接用于相关消除反应。
实施例4：3,5,5-三氯哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，100克1,2-二氯乙烷，15.7克(0.1摩尔)由实施例1方法所制哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯，41.5克(0.4摩尔)35％盐酸，于50-55℃滴加51.0(0.45摩尔)30％双氧水，约3小时滴毕，此后，55-60℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，氮气吹赶残余氯气和氯化氢气体1小时，加入50克水，用5％碳酸氢钠水溶液调节pH值为7，分层，有机相用20克饱和氯化钠水溶液洗涤1次，分层，蒸馏回收溶剂，得到26.0克黄色液体3,5,5-三氯哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯，直接用于相关消除反应。
实施例5：3,5-二溴哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入150克二氯甲烷，17.1克(0.1摩尔)由实施例2方法所制哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯，41.0克(0.2摩尔)40％氢溴酸，于40-45℃滴加25.0克(0.22摩尔)30％双氧水，约2小时滴毕，40-45℃搅拌反应3小时，加入50克水，用5％碳酸氢钠水溶液调节pH值为7，分层，有机相用20克饱和氯化钠水溶液洗涤1次，分层，蒸馏回收溶剂，得到32.6克黄色液体3,5-二溴哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯，直接用于相关消除反应。
实施例6：3,5,5-三溴哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入130克1,2-二氯乙烷，17.1克(0.1摩尔)由实施例2方法所制哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯，64.0克(0.32摩尔)40％氢溴酸，于50-55℃滴加36.5克(0.32摩尔)30％双氧水，约3小时滴毕，此后，55-60℃搅拌反应3小时，加入50克水，用5％碳酸氢钠水溶液调节pH值为7，分层，有机相用20克饱和氯化钠水溶液洗涤1次，分层，蒸馏回收溶剂，得到42.3克黄色液体3,5,5-三溴哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯，直接用于相关消除反应
实施例7：4-羟基烟酸(I1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，120克甲醇，11.3克(0.05摩尔)实施例3所得3,5-二氯哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯，15.0克碳酸钾，40-45℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入12.0克(0.06摩尔)20％氢氧化钠水溶液，30-35℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为2.5-3.0，过滤，干燥，得到6.33克白色固体4-羟基烟酸，两步收率为91.1％(以实施例3所用哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯计)，液相纯度99.2％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):11.01(s,1H),8.58(s,1H),8.22(d,1H),6.54(d,1H),5.26(s,1H)。
实施例8：4-羟基烟酸(I1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，120克甲醇，16.5克(0.05摩尔)实施例5所得3,5-二溴哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯，5.0克氢氧化钠，40-45℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入12.0克(0.06摩尔)20％氢氧化钠水溶液，30-35℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为2.5-3.0，过滤，干燥，得到6.36克白色固体4-羟基烟酸，两步收率91.5％(以实施例5所用哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯计)，液相纯度99.1％。
实施例9：4-氨基烟酸(I2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，120克四氢呋喃，16.5克(0.05摩尔)实施例5所得3,5-二溴哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯，25.0克(0.25摩尔)17％氨水，40-45℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入12.0克(0.06摩尔)20％氢氧化钠水溶液，30-35℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为3.0-3.5，过滤，干燥，得到6.18克白色固体4-氨基烟酸，两步收率89.6％(以实施例5所用哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯计)，液相纯度99.2％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):10.82(s,1H),8.34(s,1H),8.26(d,1H),7.01(d,1H),4.21(br,2H)。
实施例10：4-羟基-5-氯烟酸(I3)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，120克甲醇，13.0克(0.05摩尔)实施例4所得3,5,5-三氯哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯，15.0克碳酸钾，50-55℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入12.0克(0.06摩尔)20％氢氧化钠水溶液，30-35℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为2.5-3.0，过滤，干燥，得到7.85克白色固体4-羟基-5-氯烟酸，两步收率90.5％(以实施例4所用哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯计)，液相纯度99.0％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):11.22(s,1H),8.38(s,1H),7.82(s,1H),4.53(s,1H),。
实施例11：4-羟基-5-溴烟酸(I4)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，120克四氢呋喃，20.4克(0.05摩尔)实施例6所得3,5,5-三溴哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯，15.0克碳酸钾，50-55℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入10.5克(0.05摩尔)20％氢氧化钠水溶液，30-35℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为2.5-3.0，过滤，干燥，得到9.66克白色固体4-羟基-5-溴烟酸，两步收率88.6％(以实施例6所用哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯计)，液相纯度98.8％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):10.89(s,1H),8.92(s,1H),8.23(s,1H),4.71(s,1H)。
实施例12：4-氨基-5-氯烟酸(I5)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，120克甲醇，13.0克(0.05摩尔)实施例4所得3,5,5-三氯哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯，25.0克(0.25摩尔)17％氨水，40-45℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入12.0克(0.06摩尔)20％氢氧化钠水溶液，30-35℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为3.0-3.5，过滤，干燥，得到7.41克白色固体4-氨基-5-氯烟酸，两步收率85.9％(以实施例4所用哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯计)，液相纯度98.7％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):10.79(s,1H),8.65(s,1H),8.33(s,1H),4.33(br,2H)。
实施例13：4-氨基-5-溴烟酸(I6)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，120克四氢呋喃，20.4克(0.05摩尔)实施例6所得3,5,5-三溴哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯，25.0克(0.25摩尔)17％氨水，40-45℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入12.0克(0.06摩尔)20％氢氧化钠水溶液，30-35℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为3.0-3.5，过滤，干燥，得到9.52克白色固体4-氨基-5-溴烟酸，两步收率87.7％(以实施例6所用哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯计)，液相纯度98.9％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):10.93(s,1H),8.82(s,1H),8.43(s,1H),4.38(br,2H)。
对比例1：4-氨基烟酸(I2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入75克二氯甲烷，8.6克(0.05摩尔)由实施例2方法所制哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯，24.5克(0.12摩尔)40％氢溴酸，于40-45℃滴加13.6克(0.12摩尔)30％双氧水，约2小时滴毕，40-45℃搅拌反应3小时，加入50克水，用5％碳酸氢钠水溶液调节pH值为7，分层，有机相用20克饱和氯化钠水溶液洗涤1次，分层，蒸馏回收溶剂，冷却至20-25℃，得到18.2克黄色液体，3,5-二溴哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯和3,5,5-三溴哌啶-4-酮-3-甲酸乙酯的气相面积比为66.8％:32.7％。加入120克四氢呋喃，25.0克(0.25摩尔)17％氨水，40-45℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入12.0克(0.06摩尔)20％氢氧化钠水溶液，30-35℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为3.0-3.5，过滤，干燥，得到8.08克白色固体混合物，液相外标法分析含有4.01克4-氨基烟酸，4.07克4-氨基-5-溴烟酸，难以进一步纯化。
对比例2：4-氨基-5-氯烟酸(I5)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，120克甲醇，13.0克(0.05摩尔)实施例4所得3,5,5-三氯哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯，12.5克(0.125摩尔)17％氨水，40-45℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入12.0克(0.06摩尔)20％氢氧化钠水溶液，30-35℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为3.0-3.5，过滤，干燥，得到7.43克白色固体混合物，液相外标法分析含有6.26克4-氨基-5-氯烟酸和1.17克4-羟基-5-氯烟酸，4-氨基-5-氯烟酸的两步液相外标收率72.6％(以实施例4所用哌啶-4-酮-3-甲酸甲酯计)，纯度为82.7％，难以通过重结晶方法纯化。
由对比例1-2所知：
卤代试剂和碱性试剂的用量是本发明的关键因素，对比例进行了步骤(2)卤代试剂用量和步骤(3)碱性试剂A用量对于反应的影响对比，如步骤(2)卤代试剂用量不足，则卤代反应不彻底，不能生成卤代程度符合要求的3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯，进而导致步骤(3)消除反应后，目标产物含量低，收率低。步骤(3)碱性试剂A用量不足会导致所得产品中含有4-位取代基不同的烟酸衍生物，难以通过常用的重结晶方法进行纯化处理，操作繁琐并且降低了收率。

Claims (10)

1.一种烟酸衍生物的制备方法，步骤包括：
(1)氢解反应：
于合适的溶剂A和加氢催化剂存在下，N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯经氢解反应得到哌啶-4-酮-3-甲酸酯；
(2)卤代反应：
于合适的溶剂B、缚酸剂或无缚酸剂存在下，哌啶-4-酮-3-甲酸酯和一定量的卤代试剂，经卤代反应得到3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯，反应完成后，过滤，蒸馏回收溶剂，剩余物不经蒸馏，直接用于下一步消除反应；
(3)消除反应
于合适的溶剂C中，由步骤(2)所得3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯和不同碱性试剂A作用，经消除反应脱去卤化氢，再经碱B水解、盐酸酸化，得到相应烟酸衍生物I1至I6；
I1至I6的结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的一种烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙腈中的一种或其任意合物；所述溶剂A和N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯的质量比为(2-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯的质量比为(5-10):1。
3.如权利要求1所述的一种烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂为钯炭或兰尼镍；优选的钯炭催化剂用量为N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯质量的0.5％～10％，进一步优选的钯炭催化剂用量为N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯质量的1％～5％；优选的兰尼镍催化剂用量为N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯质量的5％～25％，进一步优选的兰尼镍催化剂用量为N-苄基哌啶-4-酮-3-甲酸酯质量的10％～15％。
4.如权利要求1所述的一种烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中氢解反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa，反应3～10小时；进一步优选氢解反应温度为40～60℃，氢气压力为0.1-0.3MPa，反应4-8小时。
5.如权利要求1所述的一种烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷之一或其组合，所述溶剂B和哌啶-4-酮-3-甲酸酯的质量比为(5～15):1；步骤(2)中所述缚酸剂为为碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙之一或其组合，所述碱和哌啶-4-酮-3-甲酸酯的摩尔比为(0.0～1.0):1。
6.如权利要求1所述的一种烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水之一或其组合，卤代试剂的用量根据目标卤代产物而定，所述卤代试剂和哌啶-4-酮-3-甲酸酯的摩尔比为(2.0～4.0):1，进一步优选的摩尔比为(2.1～3.2):1；步骤(2)中卤代反应温度为10～80℃，反应2～8小时；进一步优选，卤代反应温度为40～60℃，反应4～6小时。
7.如权利要求1所述的一种烟酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃之一或其组合，所述溶剂C和3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯的质量比为(7～15):1。
8.如权利要求1所述的一种烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃之一或其组合，所述溶剂C和3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯的质量比为(7～15):1。
9.如权利要求1所述的一种烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述碱性试剂A为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，一定浓度的氨水或氨醇溶液；所述碱性试剂A和3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯的摩尔比为(2.0～5.0):1，进一步优选的摩尔比为(2.5～4.0):1；步骤(3)中消除反应温度为10～80℃，反应2～8小时；进一步优选，消除反应温度为30～50℃，反应3～5小时；优选的，所述的氨水或氨醇溶液的质量浓度为10～30％。
10.如权利要求1所述的一种烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述用于水解反应的碱B为一定浓度的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，所述碱B和3,5-二卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯或3,5,5-三卤代哌啶-4-酮-3-甲酸酯的摩尔比为(1.0～2.0):1，进一步优选的摩尔比为(1.2～1.5):1；步骤(3)中水解反应温度为10～90℃，反应2～8小时；进一步优选，水解反应温度为30～50℃，反应3～5小时；优选的，所述的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的质量浓度为15～30％。
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