CN113292624B - 一种乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式V所示的乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法，以阿比特龙为原料，通过氧化反应、插羰反应、缩合反应和甲基化反应合成得到式V所示化合物。通过本发明方法能够便捷地合成该杂质，收率高，纯度高，可作为对乙酸阿比特龙酯产品进行杂质检验的标准品，能够通过HPLC进行检测，有利于在商业化生产时对乙酸阿比特龙酯产品进行质量控制，具有优异的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法。
背景技术
乙酸阿比特龙酯(Abiraterone acetate)是一种靶向细胞色素CYP17(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)抑制剂，通过抑制细胞色素CYP17，减少睾丸激素的生成而起作用。2011年4月28日，美国食品和药物管理局批准了乙酸阿比特龙酯(商品名：Zytiga)与强的松(类固醇)联合用于治疗晚期(转移)前列腺癌患者，同年7月在欧盟上市，2015年5月进入中国市场。
乙酸阿比特龙酯是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙而发挥作用。乙酸阿比特龙酯和阿比特龙的结构如下：
专利WO9509178报道了乙酸阿比特龙酯的合成方法：以脱氢表雄酮为原料，先与水合肼反应，再与碘反应得到17-碘-雄甾-516-二烯-3beta-醇，然后在钯试剂催化下，与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki偶联反应，得到阿比特龙，最后将阿比特龙乙酰化得到乙酸阿比特龙酯。
然而，在乙酸阿比特龙酯的合成过程中，会产生3位上的羟基脱水然后乙酰化的工艺杂质。如下：
原料药中杂质含量对人体用药安全有显著影响，因此在商业化生产时必须控制原料药杂质含量，原料药中杂质限度越低越好。USP美国药典中公开的阿比特龙系统适用性标准品中，即含有乙酸阿比特龙酯以及10种杂质，其中就包括式V所示杂质。
为了保证商业化产品质量，需对生产过程中产生的工艺杂质进行结构鉴定、寻找杂质产生原因和控制去除方法。对杂质的检验鉴定需要使用相关杂质的标准品，然而，目前对于上述式V所示杂质的合成制备方法还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乙酸阿比特龙酯的杂质及其合成方法。
本发明提供了式V所示乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法，包括如下步骤：
(1)阿比特龙和氧化剂反应得到化合物I；
(2)化合物I在碱作用下与活化剂反应得到化合物II；
(3)化合物II在催化剂作用下与CO发生插羰反应得到化合物III；
(4)化合物III与在缩合剂作用下得到化合物IV；
(5)化合物IV与甲基化亲核试剂反应得到化合物V；
反应式如下：
其中，M为三氟甲磺酰基或甲磺酰基，Y为氢或
进一步地，步骤(1)所述氧化剂为草酰氯/二甲亚砜、戴斯-马丁试剂、氯铬酸吡啶盐、Jones试剂或次氯酸钠；
和/或步骤(2)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺；所述化合物I、活化剂和碱的摩尔比为1:(1～3):(2～5)；
和/或步骤(3)所述催化剂为钯碳催化剂和配体；
和/或步骤(4)所述缩合剂为CDI、EDCI、HOBT、HATU或HBTU；化合物III、和缩合剂的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；
和/或步骤(5)所述甲基化亲核试剂为甲基锂或格氏试剂，所述格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁；化合物IV与亲核试剂的摩尔比为1:(1～6)。
3、如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述氧化剂为草酰氯/二甲亚砜；所述阿比特龙、草酰氯、二甲亚砜的摩尔比为1:(2～5):(3～8)，优选为1:3:5；
和/或步骤(2)所述化合物I、活化剂和碱的摩尔比为1:2:3；
和/或步骤(3)所述钯碳催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3，所述配体为Ph3P、Et3P、DPPF或DPPP；
和/或步骤(4)所述化合物III、和缩合剂的摩尔比为1:1.2:1.2；
和/或步骤(5)所述甲基化亲核试剂为甲基锂；化合物IV与亲核试剂的摩尔比为1:2。
更进一步地，步骤(1)所述反应条件是：在有机溶剂中，-10～-80℃反应1～5h；优选地，为在二氯甲烷中，-60℃反应2h后升温至25℃反应1h。
更进一步地，步骤(2)所述反应条件是：在有机溶剂中，0～50℃反应2～8h；优选地，为在二氯甲烷中，25℃反应4h。
更进一步地，步骤(3)所述反应条件是：在有机溶剂中，25～100℃反应2～8h；优选地，为在N，N-二甲基甲酰胺中，50℃反应5h。
更进一步地，步骤(4)所述反应条件是：在有机溶剂中，0～50℃反应2～8h；优选地，为在N，N-二甲基甲酰胺中，25℃反应4h。
更进一步地，步骤(5)所述反应条件是：在有机溶剂中，0～50℃反应0.5～5h；优选地，为在四氢呋喃中，10℃反应1h。
本发明还提供了上述方法制得的化合物V作为乙酸阿比特龙酯杂质检验标准品的用途。
本发明还提供了一种检测乙酸阿比特龙酯中的杂质的HPLC方法，包括如下步骤：
(1)称取待测乙酸阿比特龙酯样品、上述方法制备的式V所示化合物标准品，分别加稀释剂甲醇溶解得到样品溶液和标准品溶液；
(2)分别将样品溶液、标准品溶液注入高效液相色谱仪检测，色谱条件如下：
色谱柱：C18色谱柱，优选为Thermo Hypersil GOLD C18色谱柱；
流动相：流动相A为乙腈和甲醇，乙腈和甲醇的体积比为3:1；流动相B为水；
按照下表程序梯度洗脱：
表中A％表示A相占流动相的体积，B％表示B相占流动相的体积。
实验结果表明，本发明方法能够便捷地合成乙酸阿比特龙酯中的杂质化合物V，收率高，纯度高，可作为对乙酸阿比特龙酯中杂质检验的标准品，有利于在商业化生产时对乙酸阿比特龙酯产品进行质量控制。
本发明的术语解释：
Jones试剂：由三氧化铬、硫酸与水配成的水溶液；
戴斯-马丁试剂：CAS号为87413-09-0的化合物；
CDI：N,N'-羰基二咪唑，CAS：530-62-1；
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；CAS：7084-11-9；
HOBT：1-羟基苯并三唑；CAS：2592-95-2；
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；CAS：148893-10-1；
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；CAS：94790-37-1；
Pd(OAc)2：乙酸钯；CAS：3375-31-3；
PdCl2：氯化钯；CAS：7647-10-1；
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；CAS：72287-26-4；
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；CAS：51364-51-3；
Ph3P：三苯基膦；CAS：603-35-0；
Et3P：三乙基膦；CAS：554-70-1；
DPPF：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；CAS：12150-46-8；
DPPP：1,3-双(二苯膦)丙烷；CAS：6737-42-4。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明化合物V的1H-NMR谱图。
图2为本发明化合物V的LCMS谱图。
图3为乙酸阿比特龙酯和本发明化合物V的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明化合物V的合成
第一步，式I化合物的制备：
将阿比特龙(7g，0.02mol)、草酰氯(7.62g，0.06mol)、二甲亚砜(7.81g，0.1mol)和二氯甲烷(70ml)加入到反应瓶中，在-60℃反应2h。加入三乙胺(20g，0.2mol)，加完后升温至室温搅拌1h。加入100ml水，用二氯甲烷(100mlX2)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得粗品，再用乙酸乙酯/石油醚(50ml/50ml)重结晶，得到5.8g白色固体(式I化合物)，收率83％。
第二步，式II化合物的制备：
将式I化合物(5.8g，0.0167mol)、三氟甲磺酸酐(9.42g，0.0334mol)、三乙胺(5.07g，0.0501mol)和二氯甲烷(60ml)加入到反应瓶，室温反应4h。加入100ml水，用二氯甲烷(100mlX2)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到7.7g固体(II化合物)，收率96％。
第三步，式III化合物的制备：
将式II化合物(7.7g，0.016mol)、Pd(OAc)2(0.36g，0.0016mol)、三苯基膦(0.84g，0.0032mol)和N,N-二甲基甲酰胺(60ml)加入反应瓶中，通入CO气体，升温至50℃反应5h。降温至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH>10，用甲基叔丁基醚(100mlX2)萃取杂质，水相用2N盐酸调节PH值为2～3，然后用乙酸乙酯(100mlX3)萃取产品，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到粗品，用甲基叔丁基醚(50mlX2)洗涤，烘干，得到5.2g产品(式III化合物)，收率87％。
第四步，式IV的制备：
将式III化合物(5.2g，0.0138mol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.62g，0.0166mol)、和N,N'-羰基二咪唑(2.7g，0.0166mol)和N,N-二甲基甲酰胺(50ml)加到反应瓶中，室温反应4h。加100ml水淬灭反应，过滤，滤饼用水洗涤两次，烘干，得到5.1g产品(式IV化合物)，收率88％。
第五步，式V的制备：
将式IV化合物(5.1g，0.0122mol)、甲基锂(15.3ml，1.6M，0.0244mol)和四氢呋喃(50ml)加入到反应瓶中，冷却至10℃反应1h。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(50mlX2)萃取，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗品，用甲基叔丁基醚(40ml)重结晶，得到3.7g产品(式V化合物)，收率82％，HPLC纯度98.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.98(3H，s)，δ1.13(3H，s)，δ1.13-1.32(2H，m)，δ1.54-1.77(4H，m)，δ1.92-2.19(6H，m)，2.31-2.36(1H，m)，2.36(3H，s)，2.36-2.44(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，5.92-5.94(1H，m)，6.07-6.08(1H，m)，6.94-6.95(1H，m)，7.33-7.35(1H，m)，7.78-7.80(1H，m)，8.50-8.51(1H，m)，8.66(1H，s)。
LCMS：m/z 374.3[M+H]+，谱图如图1、图2所示。
实施例2、本发明化合物V的合成
式I化合物的制备同实施例1；
式II化合物的制备：
将式I化合物(5g，0.0144mol)、甲基磺酰氯(3.30g，0.0288mol)、三乙胺(4.37g，0.0432mol)和二氯甲烷(50ml)加入到反应瓶，室温反应2h。加入100ml水，用二氯甲烷(100mlX2)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到5.9g固体(II-1化合物)，收率97％。
式III化合物的制备：
将式II化合物(5.9g，0.0139mol)、Pd(dppf)Cl2(1.017g，0.00139mol)、三苯基膦(0.73g，0.00278mol)和N,N-二甲基甲酰胺(50ml)加入反应瓶中，通入CO气体，升温至50℃反应5h。降温至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH>10，用甲基叔丁基醚(80mlX2)萃取杂质，水相用2N盐酸调节PH值为2～3，然后用乙酸乙酯(80mlX3)萃取产品，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到粗品，用甲基叔丁基醚(40mlX2)洗涤，烘干，得到4.4g产品(式III化合物)，收率84％。
式IV的制备：
将式III化合物(4.4g，0.0117mol)、N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰氯(1.74g，0.0141mol)、和三乙胺(2.7g，0.0234mol)和二氯甲烷(50ml)加到反应瓶中，室温反应2.5h。加50ml，用二氯甲烷(50mlX2)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩过滤，得到4.5g产品(式IV化合物)，收率92％。
式V化合物的制备：
将式IV化合物(4.5g，0.0108mol)、甲基溴化镁(21.6ml，1M，0.0216mol)和四氢呋喃(40ml)加入到反应瓶中，冷却至10℃反应2h。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(40mlX2)萃取，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗品，用甲基叔丁基醚(30ml)重结晶，得到3.2g产品(式V化合物)，收率80％。HPLC纯度98.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.98(3H，s)，δ1.13(3H，s)，δ1.13-1.32(2H，m)，δ1.54-1.77(4H，m)，δ1.92-2.19(6H，m)，2.31-2.36(1H，m)，2.36(3H，s)，2.36-2.44(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，5.92-5.94(1H，m)，6.07-6.08(1H，m)，6.94-6.95(1H，m)，7.33-7.35(1H，m)，7.78-7.80(1H，m)，8.50-8.51(1H，m)，8.66(1H，s)。
LCMS：m/z 374.3[M+H]+。
上述结果说明，本发明成功合成了乙酸阿比特龙酯的杂质化合物V，产率超过61％，可用HPLC检测，检测纯度高达98％以上，是合成化合物V的有效方法。
实验例1、本发明化合物的HPLC检测
取乙酸阿比特龙酯标准品(购自上海吉至生化科技有限公司；纯度>99％)和本发明实施例1制备得到的式V化合物适量，精密称定，加稀释剂甲醇超声溶解并稀释制成每1ml中约含1.0mg的溶液，作为供试品溶液；另精密量取稀释剂、供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，按照高效液相色谱法(中国药典2020版四部通则0512)试验，HPLC检测条件如下表所示：
得到乙酸阿比特龙酯和式V杂质化合物的色谱图如图3所示，从图中可以看出，在上述HPLC检测条件下，乙酸阿比特龙酯的出峰时间为28.185分钟，杂质式V化合物的出峰时间为25.892分钟，二者出峰时间有明显差距，在谱图中容易区分辨别，能够实现对乙酸阿比特龙酯中的式V所示杂质的有效检测。
本发明提供了一种乙酸阿比特龙酯中的杂质的合成方法，本发明方法能够便捷地合成该杂质，产物收率高、纯度高，可作为对乙酸阿比特龙酯中杂质检验的标准品，且能够通过特定的HPLC方法检测，有利于在商业化生产时对乙酸阿比特龙酯产品进行质量控制，具有优异的应用前景。
Claims (9)
1.式V所示乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)阿比特龙和氧化剂反应得到化合物I；
(2)化合物I在碱作用下与活化剂反应得到化合物II；
(3)化合物II在催化剂作用下与CO发生插羰反应得到化合物III；
(4)化合物III与在缩合剂作用下得到化合物IV；
(5)化合物IV与甲基化亲核试剂反应得到化合物V；
反应式如下：
其中，M为三氟甲磺酰基或甲磺酰基，Y为氢或
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述氧化剂为草酰氯/二甲亚砜、戴斯-马丁试剂、氯铬酸吡啶盐、Jones试剂或次氯酸钠；
和/或步骤(2)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺；所述化合物I、活化剂和碱的摩尔比为1:(1～3):(2～5)；
和/或步骤(3)所述催化剂为钯碳催化剂和配体；所述化合物II、钯碳催化剂、配体的摩尔比为1:(0.1～0.3):(0.1～0.5)；
和/或步骤(4)所述缩合剂为CDI、EDCI、HOBT、HATU或HBTU；化合物III、和缩合剂的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；
和/或步骤(5) 所述甲基化亲核试剂为甲基锂或格氏试剂，所述格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁；化合物IV与亲核试剂的摩尔比为1:(1～6)。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述氧化剂为草酰氯/二甲亚砜；所述阿比特龙、草酰氯、二甲亚砜的摩尔比为1:(2～5):(3～8)；
和/或步骤(2)所述化合物I、活化剂和碱的摩尔比为1:2:3；
和/或步骤(3)所述钯碳催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3，所述配体为Ph3P、Et3P、DPPF或DPPP；
和/或步骤(4)所述化合物III、和缩合剂的摩尔比为1:1.2:1.2；
和/或步骤(5)所述甲基化亲核试剂为甲基锂；化合物IV与亲核试剂的摩尔比为1:2。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述阿比特龙、草酰氯、二甲亚砜的摩尔比为1:3:5。
5.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应条件是：在有机溶剂中，-10～-80℃反应1～5h。
6.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应条件是：在有机溶剂中，0～50℃反应2～8h。
7.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述反应条件是：在有机溶剂中，25～100℃反应2～8h。
8.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述反应条件是：在有机溶剂中，0～50℃反应2～8h。
9.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述反应条件是：在有机溶剂中，0～50℃反应0.5～5h。
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| CN103570791A (zh) * | 2012-07-30 | 2014-02-12 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种合成乙酸阿比特龙酯(Abiraterone acetate)的新方法 |
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| CN104558090A (zh) * | 2013-10-28 | 2015-04-29 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 醋酸阿比特龙杂质及其测定方法 |
| CN104710500A (zh) * | 2015-03-18 | 2015-06-17 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 醋酸阿比特龙酯的合成方法 |
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2021
- 2021-04-26 CN CN202110456029.0A patent/CN113292624B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| Title |
|---|
| 乙酸阿比特龙酯;美国药典委员会;美国药典USP39-NF34;2285 * |
| 美国药典委员会.乙酸阿比特龙酯.美国药典USP39-NF34.2015,2285. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113292624A (zh) | 2021-08-24 |
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