CN109232334A - 一种甲硫基甲酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种甲硫基甲酯的合成方法，在氮气、有机胺存在的条件下，羧酸化合物和二甲亚砜进行交叉脱氢形成相应的甲硫基甲酯化合物，其中二甲亚砜既做反应物又做反应溶剂。本发明的方法所使用的反应原料(包括肉桂酸、芳基羧酸、炔基羧酸，烷基羧酸和有机胺)均廉价易得，且做到无金属催化，具有节约成本、保护环境的优点；无论是对于肉桂酸、芳基羧酸、炔基羧酸，还是烷基羧酸都具有良好的容忍性。本发明的方法能广泛应用于工业界和学术界的药物、材料、天然产物等领域的合成中。

Description

一种甲硫基甲酯的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成化学的技术研究领域，涉及无金属催化条件下各类羧酸与二甲亚砜 制备甲硫基甲酯的方法。
背景技术
甲硫基甲酯作为一类非常重要的有机分子中间体，广泛存在于具有生物、药理活性的天 然产物和人工合成的化合物当中，在日常生产生活中占有非常重要的地位，如青蒿素，聚丙 交酯，多肽中间体都含有该类酯结构。青蒿素作为抗疟药可以抵御恶性疟疾，并且它在自然 界中广泛存在；聚丙交酯经加工后可用作外科手术缝线，由于其在人体内可自动降解为对人 体无害的乳酸而不需要拆除；经过多肽中间体过程的合成过程可得到多肽，从而可制备出各 式各样的药物分子。因此，相关甲硫基甲酯的合成具有重要的理论意义和工业实用价值。目 前，合成甲硫基甲酯的方法有：
方法一：以CH3SCH2Cl作为硫源，加入催化量的NaI和18冠6，及KOH作为碱，羧酸 与硫源在苯蒸气氛围中反应获得目标产物甲硫基甲酯。
该反应的缺点在于反应条件相对苛刻，需在苯的蒸气氛围中进行反应，加大了操作的繁 琐性。此外，使用的苯以及冠醚毒性较大，对人体健康伤害较大。
方法二：使用DMSO(二甲亚砜)和羧酸在叔丁基溴及碳酸氢钠的参与下得到甲硫基甲 酯。
该方法的挑战在于选择性，即如何压制较多副产物的形成。同时，叔丁基溴并不广泛存 在于自然界，价格较为高昂。
方法三：在2-羰基四氢吡咯四乙铵的DMF溶液中使用羧酸与MeSCH2Cl反应得到甲硫 基甲酯。
该方法反应条件较为苛刻，2-羰基四氢吡咯四乙铵的DMF溶液的制备过程较为复杂，从 而制约了它的发展。此外，该反应所使用到的MeSCH2Cl价格昂贵且不易获取，且羧酸底物 仅限于一些芳基羧酸和肉桂酸及其衍生物，限制了该方法的工业推广。
方法四：用草酰氯作为去质子试剂，二氯甲烷作为溶剂，三乙胺作为碱，实现了超低 温环境下羧酸与DMSO反应形成甲硫基甲酯。
该反应条件相当苛刻，使用了毒性和腐蚀性均较大的草酰氯，且需要超低温反应条件。
方法五：通过微波辅助羧酸与二甲亚砜作用直接合成甲硫基甲酯。
该反应使用了价格昂贵的微波反应器，增加了反应成本；底物普适性欠佳，对于含贫电 子取代基的苯甲酸，产率明显下降。
因此，目前仍亟待发展一种原料(羧酸、硫源)简单易得、操作简便、无催化剂、反应产 率高、官能团容忍度性好、对环境友好，且易于在工业生产推广的合成甲硫基甲酯的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成甲硫基甲酯的方法，该方法操作简便，反应产率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明所提供的甲硫基甲酯的合成方法，是在氮气、有机胺存在的条件下，如下式(I) 所示的羧酸化合物和二甲亚砜进行交叉脱氢形成如下式(II)所示的甲硫基甲酯化合物，反 应方程式如下式(III)所示。
其中，上述各式中的R表示连接在酯基上H或者取代基，取代基选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C20芳基、-NH2、-NHR'、-NR'R”、-NHC(＝O)R’或 -C(＝O)R’；其中，上述R’与R”为不同的取代基且各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基。
显然，上面列举的取代基R并非是限制性的，本发明也涵盖了其它未明确表示出的取代基 R的情况。
本发明的合成方法需要在氮气存在下进行。已发现氧气或空气环境不利于反应的进行， 或者甚至完全阻断反应的进行。
本发明中，二甲亚砜既做反应物又做反应溶剂。
进一步地，所述合成合成甲硫基甲酯的方法中，所述有机胺选自二乙胺、三乙胺、三正 丙胺、二异丙胺、吡啶、二正丙胺或三正丁胺化合物中的任意一种或多种。
本发明在以单一有机溶剂的体系中进行。如果需要，体系中也可以存在额外的其它有机 溶剂，但是从产率、操作的便利角度考虑，优选不存在其它有机溶剂，即以单一有机溶剂作 为体系。
本发明的反应温度可以由技术人员按照实际需要自行确定，但一般为100-200℃之间， 优选为120-180℃之间，更优选为130-170℃之间。
本发明的反应时间可以根据反应物性质由技术人员按照需要自行确定，通常数小时至数 天，例如约24-48小时。
本发明的方法的压强并不关键，通常在常压下即可。
显然，本发明的方法还可以包括必要的前处理、后处理等额外步骤。
另外的，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤可以由本领域技术人员按照实际需要进行 调整。例如，在实验室中小规模进行反应时，可以按如下步骤进行(以肉桂酸甲硫基甲酯为 例)：
(1)在装有磁力搅拌子的Schlenk(希莱克)反应管中加入有机胺(例如二乙胺、三乙胺或 三正丙胺)、式(I)的肉桂酸化合物、单一有机溶剂，在氮气存在的条件下加热反应适当的 时间，几个小时或几天，如(24-48小时)；
(2)反应完成以后，按常规方法进行后处理和提纯。例如，先将反应混合物使用乙酸乙酯 /水的混合溶液萃取，将萃取液的有机相使用饱和的碳酸氢钠水溶液多次洗涤，最后挥去乙酸 乙酯将其过柱分离得到纯的甲硫基甲酯化合物。本发明的方法不仅适用于实验室小规模制备， 也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时的具体反应参数可以由本领域 技术人员通过常规实验来确定。
在本发明中，“甲硫基甲酯”具有本领域技术人员所通常理解的含义，即含有与酯基(即 RCOO-)直接连接的甲硫基甲酯化合物，例如肉桂酸甲硫基甲酯，苯甲酸甲硫基甲酯，环己 基甲酸甲硫基甲酯或被取代的各种衍生物。
在本发明中，“羧酸”具有本领域技术人员所通常理解的含义，即含有与羧基上的碳原子 连接的烷基、烯基、炔基、苯基结构的化合物，例如苯甲酸、肉桂酸、环己基甲酸、甘氨酸 或其被取代后的各种衍生物。
本发明的合成方法是一种通用方法，适合于合成各种甲硫基甲酯及其衍生物，无论是对 于肉桂酸、芳基羧酸、炔基羧酸，还是烷基羧酸都具有好的容忍性，因此实施上对甲硫基甲 酯及其衍生物中的取代基的个数和种类并无特别限制。相应地，对羧酸化合物中的取代基个 数和种类也并无特别限制。
本发明方法相较于现有技术，其有益效果在于：
1、本发明从易得的羧酸原料出发，以最廉价的DMSO作为硫源，采用廉价的有机胺试 剂作为碱，在氮气条件下高效地合成了甲硫基甲酯化合物，与常规的甲硫基甲酯的合成方法 相比，本发明的方法所使用的反应原料(包括肉桂酸、芳基羧酸、炔基羧酸，烷基羧酸和有 机胺)均廉价易得，且反应条件简单，易于操作，中无需金属催化，反应产率高，具有节约 成本、保护环境的优点。
2、本发明对于多种羧酸化合物均具有良好的容忍性，可以制得多种甲硫基甲酯化合物。
3、本发明的方法能广泛应用于工业界和学术界的药物、材料、天然产物等领域的合成中。
具体实施方式
下面具体描述本发明的合成方法。应当注意到，这里给出的描述和实施例仅仅是为了描 述本发明的具体实施方式，使技术人员更容易理解本发明，它们并非意欲限定本发明的范围。
还应注意到前面提到的本发明方法的各个优选的技术特征以及下面具体描述的实施例中 的各个具体技术特征可以组合在一起，所有这些技术特征的各种组合、由本发明具体公开的 数值作为上下限的所有数值范围等等都落在本发明的范围内。
以下具体实施例中所用的原料均购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，各试剂必要时 采用本领域公知的手段进行纯化后使用。
1H NMR和13C NMR均采用Agilent-400MR DD2仪器进行测定。测试温度为室温，溶剂为氘代氯仿，选取参考：1H NMR：CHCl3为7.26ppm；13C NMR：CHCl3为77.0ppm。
实施例1合成肉桂酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入肉桂酸29.6mg、三乙胺20.2mg和2mL二甲基亚 砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙 酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到肉桂酸甲硫基甲酯 32.0mg，产率为77％。
产物肉桂酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(d，J＝16.4Hz，1H)，7.53-7.51 (m，2H)，7.38(t，J＝2.8Hz，3H)，6.46(d，J＝16.0Hz，1H)，5.27(s，2H)，2.28(s，3H).13CNMR (100MHz，CDCl3)：δ166.5，145.6，134.2，130.5，128.9，128.2，117.4，68.3，15.5.
实施例2合成4-氟肉桂酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入4-氟肉桂酸33.2mg、三乙胺20.2mg和2mL二甲 基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应， 用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到4-氟肉桂酸甲 硫基甲酯33.5mg，产率为74％。
产物4-氟肉桂酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(d，J＝16.0Hz，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.08(t，J＝8.4Hz，2H)，6.38(d，J＝16.0Hz，1H)，5.27(s，2H)，2.28(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.8(d，J＝118.3Hz)，162.7，144.3，130.4(d，J＝3.4Hz)，130.0 (d，J＝8.6Hz)，117.2(d，J＝2.2Hz)，116.1(d，J＝21.8Hz)，68.4，15.5.19F NMR(377MHz，CDCl3)：δ-109.1--109.2(m，1F).
实施例3合成4-氯肉桂酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入4-氯肉桂酸36.4mg、三乙胺20.2mg和2mL二甲 基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应， 用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到4-氯肉桂酸甲 硫基甲酯33.9mg，产率为70％。
产物4-氯肉桂酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(d，J＝16.4Hz，1H)，7.46 (d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.43(d，J＝16.0Hz，1H)，5.27(s，2H)，2.28(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ 166.3，144.1，136.4，132.7，129.3，129.2，118.1，68.5，15.5.
实施例4合成4-异丙基肉桂酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入4-异丙基肉桂酸38.0mg、三乙胺20.2mg和2mL 二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反 应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到4-异丙基 肉桂酸甲硫基甲酯39.5mg，产率为79％。
产物4-异丙基肉桂酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝16.0Hz，1H)， 7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，6.42(d，J＝16.0Hz，1H)，5.26(s，2H)，2.92-2.86(m，1H)，2.26(s，3H)，1.24(s，3H)，1.22(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.6，151.7，145.6，131.9，128.3，127.0，116.5，68.2，34.0，23.7，15.4.
实施例5合成4-甲氧基肉桂酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入4-甲氧基肉桂酸35.6mg、三乙胺20.2mg和2mL 二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反 应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到4-甲氧基 肉桂酸甲硫基甲酯38.1mg，产率为80％。
产物4-甲氧基肉桂酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(d，J＝15.6Hz，1H)， 7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.31(d，J＝16.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.81(s， 3H)，2.27(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.8，161.5，145.3，129.9，126.9，114.8，114.3， 68.1，55.4，15.4.
实施例6合成3，4-二甲氧基肉桂酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入3，4-二甲氧基肉桂酸41.6mg、三乙胺20.2mg和2 mL二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭 反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到3，4-二 甲氧基肉桂酸甲硫基甲酯44mg，产率为82％。
产物3，4-二甲氧基肉桂酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝16.0Hz，1 H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.27(d，J＝16.0Hz，1H)， 5.20(s，2H)，3.83(s，6H)，2.21(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.6，151.3，149.2，145.5， 127.1，122.7，115.0，111.0，109.7，68.1，55.9，55.8，15.4.
实施例7合成3，4，5-三甲氧基肉桂酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入3，4，5-三甲氧基肉桂酸47.6mg、三乙胺20.2mg和2 mL二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭 反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到3，4，5- 三甲氧基肉桂酸甲硫基甲酯52.4mg，产率为88％。
产物3，4，5-三甲氧基肉桂酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝16.0Hz， 1H)，6.69(s，2H)，6.31(d，J＝15.6Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.81(s，9H)，2.22(s，3H).13C NMR (100MHz，CDCl3)：δ166.3，153.4，145.5，140.3，129.6，116.6，105.4，68.2，60.8，56.1，15.4.
实施例8合成2-呋喃丙烯酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入2-呋喃丙烯酸27.6mg、三乙胺20.2mg和2mL 二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反 应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到2-呋喃丙烯酸甲硫基甲酯28.1mg，产率为71％。
产物2-呋喃丙烯酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(s，1H)，7.46(d，J＝16.4Hz，1H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，6.46(q，J＝2.0Hz，1H)，6.32(d，J＝16.0Hz，1H)，5.24(s， 2H)，2.26(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.6，150.7，145.0，131.8，115.2，115.0，112.3， 68.2，15.4.
实施例9合成2-甲基苯甲酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入2-甲基苯甲酸27.2mg、三乙胺20.2mg和2mL 二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反 应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到2-甲基苯甲酸甲硫基甲酯33.3mg，产率为85％。
产物2-甲基苯甲酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25(t，J＝6.0Hz，2H)，5.36(s，2H)，2.61(s，3H)，2.30(s，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ167.0，140.4，132.3，131.7，130.7，129.1，125.7，68.5，21.7，15.6.
实施例10合成2，4-二甲基苯甲酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入2，4-二甲基苯甲酸30.0mg、三乙胺20.2mg和2 mL二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭 反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到2，4-二 甲基苯甲酸甲硫基甲酯34.5mg，产率为82％。
产物2，4-二甲基苯甲酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.06(d，J＝6.8Hz，2H)，5.35(s，2H)，2.59(s，3H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ166.9，142.9，140.6，132.6，130.9，126.5，126.1，68.2，21.8，21.4，15.5.
实施例11合成4-甲氧基苯甲酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入4-甲氧基苯甲酸30.4mg、三乙胺20.2mg和2mL 二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反 应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到4-甲氧基 苯甲酸甲硫基甲酯37.7mg，产率为89％。
产物4-甲氧基苯甲酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝8.8Hz，2H)， 6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，5.36(s，2H)，3.85(s，3H)，2.29(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ 165.9，163.6，131.8，122.2，113.7，68.4，55.4，15.4.
实施例12合成2，4，5-三甲氧基苯甲酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入2，4，5-三甲氧基苯甲酸42.4mg、三乙胺20.2mg 和2mL二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以 淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到2，4，5- 三甲氧基苯甲酸甲硫基甲酯44.6mg，产率为82％。
产物2，4，5-三甲氧基苯甲酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，6.50(s， 2H)，5.32(s，2H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)2.28(s，3H).13C NMR(100MHz， CDCl3)：δ165.1，156.0，153.8，142.4，114.3，109.9，97.4，68.2，56.9，56.4，56.0，15.5..
实施例13合成2-甲基-4-甲氧基苯甲酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入2-甲基-4-甲氧基苯甲酸33.2mg、三乙胺20.2mg 和2mL二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以 淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到2- 甲基-4-甲氧基苯甲酸甲硫基甲酯41.6mg，产率为92％。
产物2-甲基-4-甲氧基苯甲酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝9.6Hz， 1H)，6.75(d，J＝6.4Hz，2H)，5.33(s，2H)，3.83(s，3H)，2.62(s，3H)，2.30(s，3H).13CNMR (100MHz，CDCl3)：δ166.4，162.5，143.4，133.1，121.2，117.0，111.0，68.1，55.3，22.4，15.5.
实施例14合成3-甲基-4-甲氧基苯甲酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入3-甲基-4-甲氧基苯甲酸33.2mg、三乙胺20.2mg 和2mL二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以 淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到3- 甲基-4-甲氧基苯甲酸甲硫基甲酯39.3mg，产率为87％。
产物3-甲基-4-甲氧基苯甲酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.84(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.88(s，3H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.2，161.8，132.0，129.6，126.7，121.5，109.2，68.3，55.5，16.1， 15.4.
实施例15合成4-吗啉基苯甲酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入4-吗啉基苯甲酸41.4mg、三乙胺20.2mg和2mL 二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反 应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到4-吗啉基 苯甲酸甲硫基甲酯45.9mg，产率为86％。
产物4-吗啉基苯甲酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，J＝8.8Hz，2H)， 6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.35(s，2H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，3.28(t，J＝4.8Hz，4H)，2.29(s，3 H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.1，154.4，131.4，119.7，113.4，68.2，66.5，47.6，15.4.
实施例16合成1-甲基吲哚-3-甲酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入1-甲基吲哚-3-甲酸35.0mg、三乙胺20.2mg和2mL 二甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反 应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到1-甲基吲 哚-3-甲酸甲硫基甲酯43.2mg，产率为92％。
产物1-甲基吲哚-3-甲酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21-8.18(m，1H)，7.80 (s，1H)，7.34-7.28(m，1H)，5.41(s，2H)，3.79(s，3H)，2.33(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)： δ164.4，137.2，135.6，126.5，122.9，122.1，121.5，109.9，106.4，67.3，33.5，15.4.
实施例17合成4-甲基苯乙酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入4-甲基苯乙酸30.0mg、三乙胺20.2mg和2mL二 甲基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应， 用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到4-甲基苯乙酸 甲硫基甲酯34.0mg，产率为81％。
产物4-甲基苯乙酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.20-7.13(m，4H)，5.15(s，2 H)，3.63(s，2H)，2.34(s，3H)，2.19(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.4，136.8，130.5， 129.3，129.1，68.5，40.9，21.1，15.3.
实施例18合成苯丙酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入苯丙酸30.0mg、三乙胺20.2mg和2mL二甲基亚 砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙 酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到苯丙酸甲硫基甲酯 36.1mg，产率为86％。
产物苯丙酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝ 6.4Hz，3H)，5.13(s，2H)，2.98(t，J＝8.0Hz，2H)，2.69(t，J＝8.0Hz，2H)，2.19(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.5，140.2，128.5，128.3，126.3，68.2，35.9，30.8，15.4.
实施例19合成苯丁酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入苯丁酸32.8mg、三乙胺20.2mg和2mL二甲基亚 砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙 酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到苯丁酸甲硫基甲酯 43.9mg，产率为98％。
产物苯丁酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(t，J＝7.6Hz，2H)，7.20(t，J＝ 8.0Hz，3H)，5.14(s，2H)，2.68(t，J＝8.0Hz，2H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.03-1.95(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.1，141.2，128.5，128.4，126.0，68.0，35.0， 33.6，26.4，15.4.
实施例20合成环己基甲酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入环己基甲酸25.6mg、三乙胺20.2mg和2mL二甲 基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应， 用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到环己基甲酸甲 硫基甲酯26.3mg，产率为70％。
产物环己基甲酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.11(s，2H)，2.36-2.29(m，1 H)，2.22(s，3H)，1.91(d，J＝12.8Hz，2H)，1.75(d，J＝11.6Hz，2H)，1.63(t，J＝8.0Hz，1H)， 1.49-1.40(m，2H)，1.32-1.20(m，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ175.6，67.7，43.2，28.9， 25.7，25.3，15.2.
实施例21合成金刚烷甲酸甲硫基甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入金刚烷甲酸36.0mg、三乙胺20.2mg和2mL二甲 基亚砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应， 用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到金刚烷甲酸甲 硫基甲酯41.8mg，产率为87％。
产物金刚烷甲酸甲硫基甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.09(s，2H)，2.19(s，3H)，2.00 (s，3H)，1.88(s，6H)，1.69(t，J＝14.8Hz，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.1，67.6，40.8， 38.6，36.4，27.8，15.1.
实施例22合成己二酸甲硫基二甲酯。
在装有磁力搅拌子的希莱克反应管中加入己二酸29.2mg、三乙胺20.2mg和2mL二甲基亚 砜。在氮气存在的条件下加热160℃反应20h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙 酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并的有机相经过浓缩，柱层析得到己二酸甲硫基二甲 酯13.6mg，产率为51％。
产物己二酸甲硫基二甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.12(s，2H)，2.37(s，2H)，2.23(s， 3H)，1.69(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.8，68.1，33.9，24.2，15.4.
为了更清楚起见，将上面各实施例结果简要总结在下表1中。
表1、实施例结果
从实施例1-22可知，本发明的方法从易得的各类羧酸出发，以廉价的DMSO为硫甲基源，采用廉价的三乙胺作为有机碱，在氮气条件下加热，简洁高效的合成了羧酸类甲基硫醚酯化合物。该方法无论对于芳基羧酸、肉桂酸、烷基羧酸还是氨基酸均具有较好的容忍性， 是一种新型的绿色通用合成方法。
上面描述了本发明的优选实施方式。在阅读本发明说明书的基础上，对这些优选实施方 式中进行改动、变化和替换对于本领域普通技术人员来说将是明显的。本发明可以用本文具 体描述的方式之外被实现。因此，本发明涵盖了所有此类等效的实施方式。

Claims (4)

1.一种甲硫基甲酯的合成方法，其特征在于：在氮气、有机胺存在的条件下，如下式(I)所示的羧酸化合物和二甲亚砜进行交叉脱氢形成如下式(II)所示的甲硫基甲酯化合物，
2.根据权利要求1所述甲硫基甲酯的合成方法，其特征在于：所述有机胺选自二乙胺、三乙胺、三正丙胺、二异丙胺、吡啶、二正丙胺或三正丁胺化合物中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述甲硫基甲酯的合成方法，其特征在于：R表示连接在酯基上H或者取代基，其中，取代基选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C20芳基、-NH2、-NHR'、-NR'R”、-NHC(＝O)R’或-C(＝O)R’。
4.根据权利要求3所述甲硫基甲酯的合成方法，其特征在于：所述-NHR'、-NR'R”、-NHC(＝O)R’或-C(＝O)R’中的R’与R”选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，且R’与R”为不同的取代基。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114426507A (zh) * 2021-12-30 2022-05-03 南京师范大学 一种甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法
CN115504916A (zh) * 2022-08-31 2022-12-23 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种甲硫基甲基酯的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106957251A (zh) * 2017-04-06 2017-07-18 武汉大学 一种制备烷基硫甲基酯类化合物的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106957251A (zh) * 2017-04-06 2017-07-18 武汉大学 一种制备烷基硫甲基酯类化合物的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAOTIAN XING 等: "Fe2O3-catalyzed pummerer rearrangement of acyl chlorides and sulfoxides:facile synthesis of alkylthiomethyl esters", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
SUBEEN YU 等: "Synthesis of Methylthiomethyl Esters by the Reaction of Carboxylic Acid with Dimethylsulfoxide", 《BULL.KOREAN CHEM.SOC.》 *
葛健锋 等: "Pummerer反应在有机合成中的新进展", 《有机化学》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114426507A (zh) * 2021-12-30 2022-05-03 南京师范大学 一种甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法
CN114426507B (zh) * 2021-12-30 2023-06-30 南京师范大学 一种甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法
CN115504916A (zh) * 2022-08-31 2022-12-23 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种甲硫基甲基酯的制备方法
CN115504916B (zh) * 2022-08-31 2023-12-26 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种甲硫基甲基酯的制备方法

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