CN112645977A - 一种脱异丙基巴胺磷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，属于兽药代谢合成领域，工艺设计合理，原料价格便宜，包括如下步骤：(1)以化合物(I)为起始原料，与三氯硫磷作用生成中间体化合物(II)；(2)将中间体化合物II经与甲醇、乙胺反应生成中间体化合物(III)；(3)将中间体(III)脱保护生成目标化合物(IV)。本发明所述的合成方法通过3步常规化学反应得到目标产物，工艺设计合理，原料价格便宜，节约成本，实验过程可控，操作简便，化学纯度达到98％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种巴胺磷代谢产物脱异丙基巴胺磷的合成方法，属于兽药物残留检测及兽药合成领域。
背景技术
兽药残留是指食用动物在应用兽药(包括药物添加剂)后,蓄积或储存在细胞、组织或器官内,或进入泌乳动物的乳或产蛋家禽的蛋中的药物原型及其有毒理学意义的代谢物和药物杂质。同时,兽药残留除了直接危害人体健康外,还会导致微生物耐药性、生态环境毒性等一系列危害。近年来,随着兽药的种类和使用范围的剧增,加之人们对食品安全问题及自身健康的日益关注,动物性食品中的兽药残留问题已成为国内外学者广泛关注的热点。
目前，对于兽药残留的检测，越来越严格，为了确保检测结果的合理性、准确性，不仅要对原药进行检测，同时也要对其代谢产物一并进行检测。有机磷类杀虫剂进入生物体内后，可对生物体造成多种毒性效应，在生物体内，有机磷类杀虫剂可发生多种生物转化或代谢反应，所发生的生物转化主要是初级代谢中的氧化反应和水解反应，此外还有一些次级代谢。本文中，巴胺磷又名胺丙畏，是一种新型家畜杀螨、杀虱、杀蜱的有机磷药物，高效、低毒、作用持久，于1986年在澳大利亚上市，用于抗家畜外寄生虫病被广泛使用。其主要代谢产物为脱异丙基巴胺磷(Deisopropylpamide)，CAS登记号：99606-11-8。因此，开发出脱异丙基巴胺磷的高质量标准品，作为测量“标尺”的标准品至关重要。
目前，通过文献资料调研，未检索到有关脱异丙基巴胺磷合成方法，本发明设计了一条制备该代谢物的合成路线，其工艺简洁、原料易得、收率较高，操作简便。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，以满足当前及将来食品、环境中兽残检测和科研领域的大量需求，社会效益和应用价值极大。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，包括如下步骤：
(1)以化合物I为起始原料，所述化合物I的结构式：
其中，R独立地选自-t-Bu、-allyl或-TBS；与三氯硫磷作用，有机碱催化，生成中间体化合物II，所述化合物II的结构式：
(2)将中间体化合物II经甲醇处理，再与乙胺反应生成中间体化合物III；所述中间体化合物III结构式为：
(3)将中间体III脱保护生成目标化合物IV，所述化合物IV的结构式为：
优选地，所述步骤(1)中的化合物I为乙酰乙酸叔丁酯，乙酰乙酸叔丁基二甲基硅醚或乙酰乙酸烯丙酯；所述步骤(1)中的有机碱为二异丙胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺，所述化合物I与三氯硫磷的摩尔比为(1：1.2)～(1：1.5)；所述化合物I与有机碱的摩尔比为(1：1.2)～(1：1.5)，反应温度为-10℃～25℃，反应时间为1h～20h。
更优选地，所述步骤(1)中有机碱为三乙胺，化合物(I)与有机碱的摩尔比为:(1：1.2)。
优选地，所述步骤(2)中，甲醇(既作溶剂又可作为试剂使用)与化合物(II)摩尔比为(1：5)～(1：10)；反应温度为0℃～25℃，反应时间为1h～20h。
优选地，所述步骤(2)中，所用乙胺，为乙胺盐酸盐，或者是乙胺的四氢呋喃溶液，或者是乙胺水溶液，其与化合物(II)摩尔比为(1：1)～(1：3)；反应温度为0℃～25℃，反应时间为1h～20h。更优选为70％的乙胺水溶液。
更优选地，所述步骤(2)中，0℃左右将甲醇滴加到装有化合物(II)的反应瓶中，于室温无其他溶剂反应2h,再滴加乙胺水溶液，再于室温反应。
更优选地，所述的甲醇与化合物(II)的摩尔比为:(1：6)，乙胺与化合物(II)的摩尔比为:(1：2)。
所述步骤(3)中所述化合物III与脱保护试剂作用，其中脱保护试剂与保护基相关。
优选地，所述步骤(3)中
当R＝t-Bu时，脱保护试剂为甲酸或三氟乙酸，其与化合物(III)摩尔比为(1：1)～(1：10)，(更优选地，脱保护试剂亦作为溶剂使用)；反应温度为0℃～25℃，反应时间为1h～20h；更优选地，脱保护试剂为甲酸，甲酸亦作为溶剂，反应3h。
当R＝TBS等硅基团时，脱保护试剂为甲酸、三氟乙酸、四丁基氟化铵或氟化铯，其与化合物(III)摩尔比为(1：1)～(1：5)，(更优选地，脱保护试剂亦作为溶剂使用)；反应温度为0℃～25℃，反应时间为1h～20h；
当R＝allyl时，脱保护试剂为醋酸钯、(Ph3P)3RhCl、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或PdCl2(PPh3)2，优选Pd(PPh3)4。其与化合物(III)摩尔比为(1：0.1)～(1：1)，反应温度为20℃～100℃，反应时间为1h～20h。
更优选地，当R＝allyl时，脱保护试剂为Pd(PPh3)4，化合物(III)在Pd(Ph3P)4催化作用，并在1,3-二甲基巴比妥酸存在下，在二氯甲烷溶剂中反应3h得到目标化合物(IV)。
更优选地，催化剂Pd(Ph3P)4与化合物(III)的摩尔比为:(0.1：1),1,3-二甲基巴比妥酸与化合物(III)的摩尔比为：(1：1)。
本发明的合成方法，反应方程式为：
本发明所具有的有益效果：
本发明所述的脱异丙基巴胺磷的合成方法具有以下优势：通过3步常规化学反应得到目标产物，工艺设计合理，原料价格便宜，节约成本，实验过程可控，操作简便，总收率26％～33％左右，制备得到的目标产物HPLC纯度达到98％以上。
本发明制备的化合物可为农残检测行业提供高质量的标准品，具有重要的社会应用价值。
附图说明
图1为实施例6制得的脱异丙基巴胺磷的HNMR谱图。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明，但不限定本发明的保护范围。
实施例1：中间体化合物(IIa)的合成：
将原料(Ia)(11.6g)和三氯硫磷(9.0g)混合，冰浴下，缓慢滴加三乙胺(6.9g)，搅拌反应3.5小时，加入石油醚搅拌均匀后，进行真空抽滤，将滤液浓缩得到20.0g的中间体(IIa),收率86.2％。
实施例2：中间体化合物(IIb)的合成：
将原料(Ib)(10g)和三氯硫磷(8.7g)混合，冰浴下，缓慢滴加三乙胺(5.2g)，搅拌反应5小时，加入石油醚搅拌均匀后，进行真空抽滤，将滤液浓缩得到18.5g的中间体(IIb),收率92.0％。
实施例3：中间体化合物(IIIa)的合成：
250mL三口烧瓶中，N2保护，加入中间体(IIa)(15g)，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加甲醇(6.0eq,10.2g)，然后在室温下搅拌2小时，然后滴加70％乙胺水溶液(6.4g)，室温搅拌过夜。TLC(PE:EA＝10:1)检测反应完全，将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，将粗品进行柱层析(洗脱梯度PE:EA＝20:1)纯化，得到7.8g中间体(IIIa),收率52.0％。
实施例4：中间体化合物(IIIb)的合成：
250mL三口烧瓶中，N2保护，加入中间体(IIb)(15g)，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加甲醇(10.5g)，然后在室温下搅拌2小时，然后滴加70％乙胺(6.4g)，室温搅拌过夜。TLC(PE:EA＝5:1)检测反应完全，将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，将粗品进行柱层析(洗脱梯度PE:EA＝15:1)纯化，得到8.8g中间体(IIIb),收率58.7％。
实施例5：脱异丙基巴胺磷(IV)的合成
100mL单口瓶中，加入中间体化合物(IIIa)7.8g，加入甲酸50mL，搅拌3小时，将反应液用水稀释，用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，母液减压浓缩，粗产物经Flash反相色谱柱纯化(乙腈/水＝0％-100％)得3.8g脱异丙基巴胺磷(IV)，收率60％，HPLC纯度98.2％。
实施例6：脱异丙基巴胺磷(IV)的合成
将中间体化合物(IIIb)3.6g，二氯甲烷30mL，加入Pd(Ph3P)4(0.60g),1,3-二甲基巴比妥酸(1.2g)，室温反应3h，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，母液减压浓缩，粗产物经Flash反相色谱柱纯化(乙腈/水＝0％-100％)得1.88g脱异丙基巴胺磷(IV)，收率61％，HPLC纯度99.4％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.86(s,1H),3.76(d,J＝14.2Hz,3H),3.17(dt,J＝15.6,6.4Hz,1H),3.05(dt,J＝11.0,6.9Hz,2H),2.40(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)以化合物I为起始原料，所述化合物I的结构式：
其中，R独立地选自-t-Bu、-allyl或-TBS；与三氯硫磷作用，有机碱催化，生成中间体化合物II，所述化合物II的结构式：
(2)将中间体化合物II经甲醇处理，再与乙胺反应生成中间体化合物III；所述中间体化合物III结构式为：
(3)将中间体III脱保护生成目标化合物IV，所述化合物IV的结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的化合物I为乙酰乙酸叔丁酯，乙酰乙酸叔丁基二甲基硅醚或乙酰乙酸烯丙酯；所述步骤(1)中的有机碱为二异丙胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺，所述化合物I与三氯硫磷的摩尔比为(1：1.2)～(1：1.5)；所述化合物I与有机碱的摩尔比为(1：1.2)～(1：1.5)，反应温度为-10℃～25℃，反应时间为1h～20h。
3.根据权利要求2所述的一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中有机碱为三乙胺，化合物(I)与有机碱的摩尔比为:(1：1.2)。
4.根据权利要求1所述的一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，甲醇与化合物(II)摩尔比为(1：5)～(1：10)；反应温度为0℃～25℃，反应时间为1h～20h。
5.根据权利要求1所述的一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所用乙胺，为乙胺盐酸盐，或者是乙胺的四氢呋喃溶液，或者是乙胺水溶液，其与化合物(II)摩尔比为(1：1)～(1：3)；反应温度为0℃～25℃，反应时间为1h～20h；更优选为70％的乙胺水溶液。
6.根据权利要求4所述的一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，0℃左右将甲醇滴加到装有化合物(II)的反应瓶中，于室温无其他溶剂反应2h,再滴加乙胺水溶液，再于室温反应。
7.根据权利要求4-6任一项所述的一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，其特征在于：所述的甲醇与化合物(II)的摩尔比为:(1：6)，乙胺与化合物(II)的摩尔比为:(1：2)。
8.根据权利要求1所述的一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中
当R＝t-Bu时，脱保护试剂为甲酸或三氟乙酸，其与化合物(III)摩尔比为(1：1)～(1：10)；反应温度为0℃～25℃，反应时间为1h～20h；更优选地，脱保护试剂为甲酸，甲酸亦作为溶剂，反应3h；
当R＝TBS时，脱保护试剂为甲酸、三氟乙酸、四丁基氟化铵或氟化铯，其与化合物(III)摩尔比为(1：1)～(1：5)；反应温度为0℃～25℃，反应时间为1h～20h；
当R＝allyl时，脱保护试剂为醋酸钯、(Ph3P)3RhCl、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或PdCl2(PPh3)2，优选Pd(PPh3)4。其与化合物(III)摩尔比为(1：0.1)～(1：1)，反应温度为20℃～100℃，反应时间为1h～20h。
9.根据权利要求8所述的一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，其特征在于：当R＝allyl时，脱保护试剂为Pd(PPh3)4，化合物(III)在Pd(Ph3P)4催化作用，并在1,3-二甲基巴比妥酸存在下，在二氯甲烷溶剂中反应3h得到目标化合物(IV)。
10.根据权利要求9所述的一种脱异丙基巴胺磷的合成方法，其特征在于：催化剂Pd(Ph3P)4与化合物(III)的摩尔比为：(0.1：1),1,3-二甲基巴比妥酸与化合物(III)的摩尔比为：(1：1)。
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