CN110003291B - 一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物，其结构通式如下：
Figure DDA0001954995250000011
。本紫杉醇类化合物能够缓慢水解释放出紫杉醇药物，体外细胞毒性实验研究发现其具有与紫杉醇相当的肿瘤细胞杀伤效果，能够应用在提高紫杉醇类化合物水溶性方面，也能够应用在制备治疗或预防恶性肿瘤的药物中方面中。

Description

一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于合成糖化学以及药物技术领域，尤其是一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物 及其合成方法和应用。
背景技术
紫杉醇(paclitaxel,PTX)是一种复杂的四环二萜类化合物，主要通过诱导和促进微管蛋 白聚合、抑制微管的解聚阻止肿瘤细胞生长。紫杉醇具有广谱的抗肿瘤活性，对于乳腺癌、 卵巢癌、非小细胞肺癌等都疗效显著。增强药物的制剂成药性，提高药物靶向性，降低肿瘤 多药耐药性及毒副作用的研究一直是紫杉醇药物研究的难点及热点。
近年来前药设计在新药研发中的热度逐年上升。将紫杉醇结构中的2’-OH，7-OH等基团 进行结构改造设计成前药，使其在体内特异性的酶或特殊的pH条件下降解，释放出母药紫 杉醇。从文献报道来看，紫杉醇前药衍生物的研究主要有两方面的目的：①改善药物的溶解 度以提高制剂成药性；②提高药物的靶向性以提高抗肿瘤效果。水溶性紫杉醇前药的开发能 够很好地解决紫杉醇极难溶于水的问题，但是在临床治疗过程中，非选择性的紫杉醇注射液 在对肿瘤组织发挥治疗作用的同时，也对机体正常器官组织造成伤害。这种由于药物靶向性 差而引起的毒副作用引起了科研工作者的广泛关注，开发靶向性高、毒副作用低的紫杉醇前 药也是国内外研究的热点。葡萄糖、果糖等己糖作为一类重要的营养物质能够为细胞氧化代 谢供能，而机体细胞对这类物质的摄取有赖于细胞膜上葡萄糖转运蛋白(GLUT)的参与。 GLUT的过度表达与多种疾病有关。与机体正常细胞相比，肿瘤细胞之间接触抑制解除，增 殖生长失控，需要消耗更多的葡萄糖作为能量来源，肿瘤组织中糖酵解过程增强，而该过程 与葡萄糖转运载体GLUT密切相关，因此，GLUT可作为特异性靶标进行前药的设计。
氟代脱氧葡萄糖是2-脱氧葡萄糖的氟代衍生物。一方面，作为一种葡萄糖类似物，被癌 细胞等葡萄糖高利用率细胞所摄取。另外，氟代脱氧葡萄糖也是葡萄糖苷酶的抑制剂，能够 抵抗葡萄糖苷酶的水解。如果将氟代脱氧葡萄糖与抗肿瘤药物紫杉醇进行偶联，可以使得药 物能够靶向肿瘤部位，同时氟代脱氧葡萄糖的引入，也会改善紫杉醇的溶解度的问题。紫杉 醇类化合物结构复杂，对多种化学转化条件极为敏感，利用现有糖苷化反应条件对其进行糖 苷化修饰的收率较低，副产物较多；同时还要求使用多步保护和脱保护反应，总收率更低。 因此迄今只有少量的糖苷化紫杉醇见相关报道。因此仍需要一种反应条件温和、步骤简便的 偶联方法以制备并分离纯化具有更好的溶解度的紫杉醇。
发明内容
本发明目的在于现有技术的不足之处，提供一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物及其合 成方法和应用，该紫杉醇类化合物能够缓慢水解释放出紫杉醇药物，体外细胞毒性实验研究 发现其具有与紫杉醇相当的肿瘤细胞杀伤效果，能够应用在提高紫杉醇类化合物水溶性方面， 也能够应用在制备治疗或预防恶性肿瘤的药物中方面中。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物，其结构通式如下：
Figure BDA0001954995230000021
其中，R为α-或β-氟代吡喃葡萄糖基、α-或β-氟代吡喃甘露糖基或者α-或β-氟代吡喃半乳 糖基。
一种如上所述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物的合成方法，其合成路线如下：
Figure BDA0001954995230000031
其中，化合物II的合成路线如下：
Figure BDA0001954995230000032
而且，步骤为：
步骤a：在4-二甲氨基吡啶和溶剂的存在下，使化合物II与紫杉醇反应，反应温度为 0-50℃，反应时间为12-48小时，化合物II的用量为紫杉醇的1-2个摩尔当量，获得紫杉醇衍生物III；
步骤b：在碱性条件以及溶剂的存在下，使用Pd(0)对步骤a所得的紫杉醇衍生物III 进行Alloc保护基的脱除反应，反应温度为0-50℃，反应时间为1-10小时，所述试剂Pd(0) 的用量为紫杉醇衍生物III的0.01-5.0个摩尔当量，获得式I所示化合物；
其中，所述试剂Pd(0)选自Pd(PPh3)4；
其中，所述化合物II的制备步骤如下：
将化合物R1OH溶于干燥甲苯中，在冰浴条件下加入三乙胺与化合物5，即叔丁基二甲 基(4-异氰酸酯基苄氧基)硅烷，化合物R1OH：干燥甲苯：三乙胺：化合物5的比例mmol：mL：equiv：equiv为1.15：10：1.0～5.0：1.0～5.0，反应时间为2～8小时，获得中间体II-1；然后，将中间体II-1溶于THF中，加入冰乙酸和TBAF，中间体II-1：THF：冰乙酸：TBAF 的比例mmol：mL：equiv：equiv为0.78：5.0：0.8～3.0：0.8～3.0，室温反应5～24小时，得到中 间体II-2；之后，将中间体II-2溶解于无水CH2Cl2，冰浴条件下，先加入吡啶，然后加入对 硝基氯甲酸苯酯，中间体II-2：无水CH2Cl2：吡啶：对硝基氯甲酸苯酯的比例mmol：mL：equiv： equiv为0.22：5：2.0～10.0：2.0～10.0，在冰浴条件下反应2～10h，纯化后获得化合物II。
而且，所述步骤a中化合物II和III中R1为Alloc保护的α-或β-氟代吡喃葡萄糖苷、Alloc 保护的α-或β-氟代吡喃甘露糖苷或者Alloc保护的α-或β-氟代吡喃半乳糖苷。
而且，所述步骤a中溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、THF、乙醚和甲苯中的一种或多种；或者，所述步骤a中反应温度为室温。
而且，所述步骤b中碱性条件为使用三乙胺、甲醇钠或DBU创造碱性条件；或者，所述 步骤b中溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或多种；或者，所述步骤b中反应温度为室温。
而且，具体步骤如下：
一、与母体药物紫杉醇偶联的化合物2通过以下路线合成：
Figure BDA0001954995230000041
N-[4-叔丁基二甲基苯甲氧基]-O-[2-氟-3,4,6-三烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡萄糖]氨基甲酸酯，即 化合物6的制备：
将化合物4溶于干燥甲苯中，在0℃下加入三乙胺和化合物5，化合物5即为叔丁基二甲 基(4-异氰酸酯基苄氧基)硅烷，化合物4：甲苯：三乙胺：化合物5的比例mmol：mL：mmol：mmol为1.15：10：1.5：1.5，在0℃下搅拌4h，反应完成后硅胶拌样，柱层析洗脱， PE/EA12/1，得到化合物6；
N-[4-羟甲基苯基]-氧-[2-氟-3,4,6-三烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡萄糖]氨基甲酸酯，即化合物7 的制备：
将化合物6溶于无水THF中，在0℃条件下加入冰乙酸和TBAF，化合物6：THF：冰乙酸：TBAF的比例mmol：mL：mmol：mmol为0.78：5：0.63：0.63，在室温下搅拌14小 时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用冰NaHCO3饱和溶液萃取，无水Na2SO4干燥，拌样，柱 层析纯化，得到化合物7；
氧-[[氮-[2-氟-3,4,6-三烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡糖]氨基甲酰]--4-苯甲氧羰基]-4-硝基苯甲 酸酯，即化合物2的制备：
将化合物7溶于无水CH2Cl2中，在冰浴条件下，将吡啶加入上述溶液，然后加入对硝基 氯甲酸苯酯，化合物7：无水CH2Cl2：吡啶：对硝基氯甲酸苯酯的比例mmol：mL：mmol： mmol为0.22：5：0.45：0.45，在冰浴条件下反应2h，拌样，柱层析纯化，PE/EA 3/1，得 到白色油状化合物2；
其中，化合物4通过以下路线合成：
Figure BDA0001954995230000051
2,3,4,6-四-乙酰基-1-溴-α-D-吡喃葡萄糖，即化合物9的制备：
将化合物8，即五乙酰葡萄糖溶于无水二氯甲烷中，在冰浴条件下，向其中缓慢加入溴 化氢醋酸溶液，该溴化氢醋酸溶液为质量浓度为33％的溴化氢醋酸溶液，化合物8：无水二 氯甲烷：溴化氢醋酸溶液的比例mmol：mL：equiv为25.6：60：2.0；室温反应6小时；检测反应完成后，向反应体系加入饱和碳酸氢钠的冰溶液猝灭反应，用二氯甲烷和水两相萃取，得到油状的化合物9；
3,4,6-三-乙酰基-葡萄糖烯，即化合物10的制备：
化合物9用丙酮溶解，在室温下加入锌粉和饱和NaH2PO4溶液，化合物9：锌粉：饱和NaH2PO4溶液的比例mmol：equiv：mL为12.16：9.6：30；室温下反应12小时；之后，过 滤，用二氯甲烷和饱和的NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，得到油状化合物 10；
D-葡萄糖烯，即化合物11的制备：
室温下，向化合物10的甲醇溶液中加入MeONa，化合物10：甲醇：MeONa的比例mmol：mL：mmol为7.35：15：2.94，反应1.5小时，反应完成后用H+离子交换树脂调节pH至7.0， 过滤，旋蒸浓缩，即可得到油状化合物11；
3,4,6-三-烯丙氧羰基-氧-D-葡萄糖烯，即化合物12的制备：
化合物11溶于无水吡啶中，在0℃下，逐滴滴加氯甲酸丙烯酯，化合物11：无水吡啶： 氯甲酸丙烯酯的比例mmol：mL：mL为13.69：20：17.5，室温过夜反应；反应完成后的体系用二氯甲烷稀释，加入稀盐酸萃取，之后用饱和碳酸氢钠溶液萃取，最后用无水Na2SO4干燥，硅胶拌样，柱层析法纯化，洗脱液PE/EA20/1，得到油状化合物12；
3,4,6-三-烯丙氧羰基-氧-2-氟-D-葡萄糖，即化合物4的制备：
将化合物12溶于丙酮和水的混合溶液中，在33℃下加入SelectFluor，化合物12：丙酮： 水：SelectFluor的比例mmol：mL：mL：mmol为6.02：40：8：12.05；搅拌12小时，之后，蒸发溶剂，用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取，有机相经用无水Na2SO4干燥，硅胶拌样。 柱层析纯化，洗脱液PE/EA5/1，得到化合物4；
二、将化合物2与紫杉醇通过以下路线合成目标化合物1：
Figure BDA0001954995230000061
2’-氧-[氮-[3,4,6-三(氧-烯丙氧羰基)烯丙酯-2-脱氧-2-氟-β-D-葡萄糖吡喃糖基]氨基甲酰-4- 氧]苄氧羰基紫杉醇，即化合物3的制备：
将化合物2和紫杉醇溶于无水二氯甲烷中，再在氩气的保护下加入4-二甲氨基吡啶，化 合物2：紫杉醇：无水二氯甲烷：4-二甲氨基吡啶的比例mmol：mmol：mL：mmol为0.073：0.073：5：0.11，室温下反应12小时后拌样，柱层析得到白色固体化合物3；
2’-氧-[氮-[2-脱氧-2-氟-β-D-葡萄糖吡喃糖基]氨基甲酰-4-氧]苄氧羰基紫杉醇，即化合物1 的制备：
将化合物3溶于无水THF中，在0℃和氩气保护下中加入三乙胺/HCOOH的THF溶液，搅拌10min后加入Pd(PPh3)4，化合物3：无水THF：三乙胺：HCOOH：Pd(PPh3)4的比例mmo： mL：mmol：mmol：umol为0.041l：6：0.12：0.08：8；在冰浴条件下搅拌30min，之后后 恢复到室温反应2h；反应完成后，过滤，浓缩，拌样，柱层析纯化，DCM/MeOH 10/1，得 到白色固体1。
如上所述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物在提高紫杉醇类化合物水溶性方面的应用。
如上所述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物在制备治疗或预防恶性肿瘤的药物中方面中 的应用。
而且，所述恶性肿瘤为肝癌、肠癌、乳腺癌头颈部癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌或黑色素瘤。
本发明取得的优点和积极效果为：
1、本发明紫杉醇类化合物能够缓慢水解释放出紫杉醇药物，体外细胞毒性实验研究发现 其具有与紫杉醇相当的肿瘤细胞杀伤效果，能够应用在提高紫杉醇类化合物水溶性方面，也 能够应用在制备治疗或预防恶性肿瘤的药物中方面中。
2、本发明方法是以紫杉醇2’-OH为衍生位点，氟代脱氧糖供体上使用烯丙氧羰基(Alloc) 作为羟基的临时保护基，二氯甲烷为溶剂，4-二甲氨基吡啶为碱，在室温条件下，进行偶联， 中间产物通Pd(PPh3)4脱除Alloc保护基，得到目的产物，该方法是一种反应条件温和并具有 相对高选择性的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物偶联方法，采用该方法合成了多种其他方法 难以合成的新型氟代糖基修饰的紫杉醇衍生物。
3、本发明方法的氟代糖基偶联条件和脱保护条件均非常温和，非常适宜用于敏感的天然 产物糖苷化修饰。
4、本发明方法的偶联条件具有较好的区域选择性，可选择性地糖苷化紫杉醇的2’-OH， 这个位点为紫杉醇化学修饰的重要部位。
5、本方法具有操作简便，反应选择性高，底物适用性广，产率高等显著优点，该方法反 应条件温和，非常适宜用于敏感的天然产物糖苷化修饰，并且具有较好的区域选择性。
附图说明
图1为本发明中化合物2在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图2为本发明中化合物2在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；
图3为本发明中化合物2在氘代三氯甲烷中的核磁氟谱图；
图4为本发明中化合物3在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图5为本发明中化合物3在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；
图6为本发明中化合物3在氘代三氯甲烷中的核磁氟谱图；
图7为本发明中化合物1在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图8为本发明中化合物1在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；
图9为本发明中化合物1在氘代三氯甲烷中的核磁氟谱图；
图10为本发明中化合物1的稳定性测定图。
具体实施方式
下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的， 不能以此限定本发明的保护范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本发明中所使用的方法， 如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物，其结构通式如下：
Figure BDA0001954995230000081
其中，R为α-或β-氟代吡喃葡萄糖基、α-或β-氟代吡喃甘露糖基或者α-或β-氟代吡喃半乳 糖基。
一种如上所述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物的合成方法，其合成路线如下：
Figure BDA0001954995230000091
其中，化合物II的合成路线如下：
Figure BDA0001954995230000092
较优地，上述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物的合成方法的步骤为：
步骤a：在4-二甲氨基吡啶和溶剂的存在下，使化合物II与紫杉醇反应，反应温度为 0-50℃，反应时间为12-48小时，化合物II的用量为紫杉醇的1-2个摩尔当量，获得紫杉醇衍生物III；
步骤b：在碱性条件以及溶剂的存在下，使用Pd(0)对步骤a所得的紫杉醇衍生物III 进行Alloc保护基的脱除反应，反应温度为0-50℃，反应时间为1-10小时，所述试剂Pd(0) 的用量为紫杉醇衍生物III的0.01-5.0个摩尔当量，获得式I所示化合物；
其中，所述试剂Pd(0)选自Pd(PPh3)4；
其中，所述化合物II的制备步骤如下：
将化合物R1OH溶于干燥甲苯中，在冰浴条件下加入三乙胺与化合物5，即叔丁基二甲 基(4-异氰酸酯基苄氧基)硅烷，化合物R1OH：干燥甲苯：三乙胺：化合物5的比例mmol：mL：equiv：equiv为1.15：10：1.0～5.0：1.0～5.0(参见A.E.Alaoui,F.Schmidt,C.Monneret,and J.-C,Florent,J.Org.Chem.2006,71,9628-9636)，反应时间为2～8小时，获得中间体II-1； 然后，将中间体II-1溶于THF中，加入冰乙酸和TBAF，中间体II-1：THF：冰乙酸：TBAF 的比例mmol：mL：equiv：equiv为0.78：5.0：0.8～3.0：0.8～3.0，室温反应5～24小时，得到中 间体II-2；之后，将中间体II-2溶解于无水CH2Cl2，冰浴条件下，先加入吡啶，然后加入对 硝基氯甲酸苯酯，中间体II-2：无水CH2Cl2：吡啶：对硝基氯甲酸苯酯的比例mmol：mL：equiv： equiv为0.22：5：2.0～10.0：2.0～10.0，在冰浴条件下反应2～10h，纯化后获得化合物II。
较优地，所述步骤a中化合物II和III中R1为Alloc保护的α-或β-氟代吡喃葡萄糖苷、 Alloc保护的α-或β-氟代吡喃甘露糖苷或者Alloc保护的α-或β-氟代吡喃半乳糖苷。
较优地，所述步骤a中溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、THF、乙醚和甲苯中的一种或多种；或者，所述步骤a中反应温度为室温。
较优地，所述步骤b中碱性条件为使用三乙胺、甲醇钠或DBU创造碱性条件；或者，所 述步骤b中溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或多种；或者，所述步骤b中反应温度为室温。
更具体地，，上述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物的合成方法的具体步骤如下：
一、与母体药物紫杉醇偶联的化合物2通过以下路线合成：
Figure BDA0001954995230000101
N-[4-叔丁基二甲基苯甲氧基]-O-[2-氟-3,4,6-三烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡萄糖]氨基甲酸酯，即 化合物6的制备：
将化合物4溶于干燥甲苯中，在0℃下加入三乙胺和化合物5，化合物5即为叔丁基二甲 基(4-异氰酸酯基苄氧基)硅烷，化合物4：甲苯：三乙胺：化合物5的比例mmol：mL：mmol：mmol为1.15：10：1.5：1.5，在0℃下搅拌4h，反应完成后硅胶拌样，柱层析洗脱， PE/EA12/1，得到化合物6；
N-[4-羟甲基苯基]-氧-[2-氟-3,4,6-三烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡萄糖]氨基甲酸酯，即化合物7 的制备：
将化合物6溶于无水THF中，在0℃条件下加入冰乙酸和TBAF，化合物6：THF：冰乙酸：TBAF的比例mmol：mL：mmol：mmol为0.78：5：0.63：0.63，在室温下搅拌14小 时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用冰NaHCO3饱和溶液萃取，无水Na2SO4干燥，拌样，柱 层析纯化，得到化合物7；
氧-[[氮-[2-氟-3,4,6-三烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡糖]氨基甲酰]--4-苯甲氧羰基]-4-硝基苯甲 酸酯，即化合物2的制备：
将化合物7溶于无水CH2Cl2中，在冰浴条件下，将吡啶加入上述溶液，然后加入对硝基 氯甲酸苯酯，化合物7：无水CH2Cl2：吡啶：对硝基氯甲酸苯酯的比例mmol：mL：mmol： mmol为0.22：5：0.45：0.45，在冰浴条件下反应2h，拌样，柱层析纯化，PE/EA 3/1，得 到白色油状化合物2；
其中，化合物4通过以下路线合成：
Figure BDA0001954995230000111
2,3,4,6-四-乙酰基-1-溴-α-D-吡喃葡萄糖，即化合物9的制备：
将化合物8，即五乙酰葡萄糖溶于无水二氯甲烷中，在冰浴条件下，向其中缓慢加入溴 化氢醋酸溶液，该溴化氢醋酸溶液为质量浓度为33％的溴化氢醋酸溶液，化合物8：无水二 氯甲烷：溴化氢醋酸溶液的比例mmol：mL：equiv为25.6：60：2.0；室温反应6小时；检测反应完成后，向反应体系加入饱和碳酸氢钠的冰溶液猝灭反应，用二氯甲烷和水两相萃取，得到油状的化合物9；
3,4,6-三-乙酰基-葡萄糖烯，即化合物10的制备：
化合物9用丙酮溶解，在室温下加入锌粉和饱和NaH2PO4溶液，化合物9：锌粉：饱和NaH2PO4溶液的比例mmol：equiv：mL为12.16：9.6：30；室温下反应12小时；之后，过 滤，用二氯甲烷和饱和的NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，得到油状化合物 10；
D-葡萄糖烯，即化合物11的制备：
室温下，向化合物10的甲醇溶液中加入MeONa，化合物10：甲醇：MeONa的比例mmol：mL：mmol为7.35：15：2.94，反应1.5小时，反应完成后用H+离子交换树脂调节pH至7.0， 过滤，旋蒸浓缩，即可得到油状化合物11；
3,4,6-三-烯丙氧羰基-氧-D-葡萄糖烯，即化合物12的制备：
化合物11溶于无水吡啶中，在0℃下，逐滴滴加氯甲酸丙烯酯，化合物11：无水吡啶： 氯甲酸丙烯酯的比例mmol：mL：mL为13.69：20：17.5，室温过夜反应；反应完成后的体系用二氯甲烷稀释，加入稀盐酸萃取，之后用饱和碳酸氢钠溶液萃取，最后用无水Na2SO4干燥，硅胶拌样，柱层析法纯化，洗脱液PE/EA20/1，得到油状化合物12；
3,4,6-三-烯丙氧羰基-氧-2-氟-D-葡萄糖，即化合物4的制备：
将化合物12溶于丙酮和水的混合溶液中，在33℃下加入SelectFluor，化合物12：丙酮： 水：SelectFluor的比例mmol：mL：mL：mmol为6.02：40：8：12.05；搅拌12小时，之后，蒸发溶剂，用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取，有机相经用无水Na2SO4干燥，硅胶拌样。 柱层析纯化，洗脱液PE/EA5/1，得到化合物4；
二、将化合物2与紫杉醇通过以下路线合成目标化合物1：
Figure BDA0001954995230000121
2’-氧-[氮-[3,4,6-三(氧-烯丙氧羰基)烯丙酯-2-脱氧-2-氟-β-D-葡萄糖吡喃糖基]氨基甲酰-4- 氧]苄氧羰基紫杉醇，即化合物3的制备：
将化合物2和紫杉醇溶于无水二氯甲烷中，再在氩气的保护下加入4-二甲氨基吡啶，化 合物2：紫杉醇：无水二氯甲烷：4-二甲氨基吡啶的比例mmol：mmol：mL：mmol为0.073：0.073：5：0.11，室温下反应12小时后拌样，柱层析得到白色固体化合物3；
2’-氧-[氮-[2-脱氧-2-氟-β-D-葡萄糖吡喃糖基]氨基甲酰-4-氧]苄氧羰基紫杉醇，即化合物1 的制备：
将化合物3溶于无水THF中，在0℃和氩气保护下中加入三乙胺/HCOOH的THF溶液，搅拌10min后加入Pd(PPh3)4，化合物3：无水THF：三乙胺：HCOOH：Pd(PPh3)4的比例mmo： mL：mmol：mmol：umol为0.041：6：0.12：0.08：8；在冰浴条件下搅拌30min，之后后 恢复到室温反应2h；反应完成后，过滤，浓缩，拌样，柱层析纯化，DCM/MeOH 10/1，得 到白色固体1。
如上所述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物在提高紫杉醇类化合物水溶性方面的应用。
如上所述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物在制备治疗或预防恶性肿瘤的药物中方面中 的应用。
较优地，,所述恶性肿瘤为肝癌、肠癌、乳腺癌头颈部癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺 癌或黑色素瘤。
较优地，上述合成方法的步骤为：
步骤a：在4-二甲氨基吡啶和溶剂的存在下，使化合物II与紫杉醇反应，反应温度为 0-50℃，反应时间为12-48小时，化合物II的用量为紫杉醇的1-2个摩尔当量，获得紫杉醇衍生物III；
步骤b：在碱性条件以及溶剂的存在下，使用Pd(0)对步骤a所得的紫杉醇衍生物III 进行Alloc保护基的脱除反应，反应温度为0-50℃，反应时间为1-10小时，所述试剂Pd(0) 的用量为紫杉醇衍生物III的0.01-5.0个摩尔当量，获得式I所示化合物；
其中，所述试剂Pd(0)选自Pd(PPh3)4，所述化合物II和III中R1为Alloc保护的氟代糖苷。
较优地，所述步骤a中化合物II中R1为Alloc保护的氟代吡喃糖苷；或者，所述步骤a 中溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、THF、乙醚和甲苯中的一种或多种；或者，所述步骤a中反应温度为室温。
较优地，所述Alloc保护的氟代吡喃糖苷为Alloc保护的D-或L-氟代吡喃葡萄糖苷、Alloc 保护的D-或L-氟代吡喃甘露糖苷、Alloc保护的D-或L-氟代吡喃半乳糖苷、Alloc保护的 D-或L-氟代吡喃N-乙酰葡萄糖胺基糖苷、D-或L-氟代吡喃N-乙酰基半乳糖胺基糖苷、Alloc 保护的D-或L-氟代吡喃鼠李糖苷、或者Alloc保护的D-或L-氟代吡喃岩藻糖苷。
较优地，所述步骤b中碱性条件为使用三乙胺、甲醇钠或DBU创造碱性条件；或者，所 述步骤b中溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或多种；或者，所述步骤b中反应温度为室温。
如上所述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物能够应用在提高紫杉醇类化合物水溶性方面 中。
如上所述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物能够应用在制备治疗或预防恶性肿瘤的药物 中方面中。
较优地，所述恶性肿瘤为肝癌、肠癌(包括大肠癌)、乳腺癌头颈部癌、肺癌(小细胞肺癌)、胃癌、胰腺癌、前列腺癌或黑色素瘤。
上述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物的合成方法，更具体的步骤如下：
化合物1通过以下两个步骤合成：
(一)与母体药物紫杉醇偶联的化合物2通过以下路线合成：
Figure BDA0001954995230000141
N-[4-叔丁基二甲基苯甲氧基]-O-[2-氟-3,4,6-三烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡萄糖]氨基甲酸酯(6) 的制备：
将化合物4(500mg,1.15mmol)溶于干燥甲苯(10mL)中，在0℃下加入三乙胺(208 μL,1.5mmol,l.3equiv)和化合物5(叔丁基二甲基(4-异氰酸酯基苄氧基)硅烷)(394mg,1.5mmol)，在0℃下搅拌4h，反应完成后硅胶拌样，柱层析洗脱(PE/EA 12/1)。得到化合物 6(510mg,收率64％，质量百分数)Rf0.80(PE/EA 3/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29– 7.19(4H,m),6.91(1H,s),5.90–5.77(4H,m),5.33–5.14(8H,m),4.92(1H,t,J＝8.0Hz),4.61 –4.50(8H,m),4.31(1H,dd,J＝12.0,4.0Hz),4.22(1H,dd,J＝12.0,4.0Hz),3.94–3.87(1H,m),0.86(9H,s),0.01(6H,s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.59,154.11,153.80,150.55,137.51,135.63,131.37,131.11,131.01,126.97,119.42,119.23,119.12,92.24,92.00,88.98,87.07, 72.01,71.60,71.53,69.39,69.25,68.95,64.84,64.59,26.00,18.46,1.07,-5.17.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-200.26.
N-[4-羟甲基苯基]-氧-[2-氟-3,4,6-三烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡萄糖]氨基甲酸酯(7)的制备：
将化合物6(340mg,0.78mmol)溶于无水THF(5mL)中，在0℃条件下加入冰乙酸(38uL,0.63mmol)和TBAF(174uL,0.63mmol)。在室温下搅拌14小时后，将混合物用二氯 甲烷稀释，用冰NaHCO3饱和溶液萃取，无水Na2SO4干燥，拌样，柱层析纯化，得到化合物 7(190mg,收率67％，质量百分数)Rf0.40(PE/EA 1:1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42 –7.17(m,5H),5.91–5.71(m,4H),5.33–5.11(m,7H),4.92–4.84(m,1H),4.64–4.41(m,9H), 4.32–4.25(m,1H),4.19(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.88–3.80(m,1H),2.43(s,1H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ154.53,154.09,153.77,150.78,136.90,136.36,131.29,131.08,130.98, 127.88,119.38,119.17,119.11,92.18,91.94,88.85,86.94,71.81,71.49,71.42,69.35,69.21,68.94, 64.77,64.59.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-200.39.
氧-[[氮-[2-氟-3,4,6-三烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡糖]氨基甲酰]--4-苯甲氧羰基]-4-硝基苯甲 酸酯(2)的制备：
将化合物7(130mg,0.22mmol)溶于无水CH2Cl2(5mL)中，在冰浴条件下，将吡啶(36uL,0.45mmol,2equiv.)加入上述溶液，然后加入对硝基氯甲酸苯酯(90mg,0.45mmol)，在冰浴条件下反应2h，拌样，柱层析纯化(PE/EA 3/1)得到白色油状化合物2(136mg,78％，质量百分数)。化合物2的相关检测结果如图1、图2、图3所示。Rf0.3(PE/EA 3/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.39–7.27(m,6H),5.88–5.76(m,4H),5.32– 5.19(m,6H),4.98(t,J＝12.0Hz,1H),4.61–4.51(m,6H),4.33–4.21(m,2H),3.93–3.87(m, 1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.51,154.53,154.05,153.75,152.47,145.43,137.66,131.29,131.03,130.93,129.91,125.32,121.80,119.43,119.25,119.14,92.29,92.05,88.94,87.02, 77.26,76.62,76.42,72.03,71.47,71.40,70.53,69.39,69.25,68.95,64.78,29.70.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-200.26.
其中，化合物4通过以下路线合成：
Figure BDA0001954995230000151
2,3,4,6-四-乙酰基-1-溴-α-D-吡喃葡萄糖(9)的制备：
将化合物8(五乙酰葡萄糖)(10g,25.6mmol)溶于无水二氯甲烷(60mL)中。在冰 浴条件下，向其中缓慢加入溴化氢醋酸(33％，质量百分比)溶液(4.9mL,2.0equiv.)。室 温反应6小时。检测反应完成后，向反应体系加入饱和碳酸氢钠的冰溶液猝灭反应，用二氯 甲烷和水两相萃取，得到油状的化合物9(10.1g，收率96％，质量百分数)Rf0.6(PE/EA2/1)， 直接用于下一步。
3,4,6-三-乙酰基-葡萄糖烯(10)的制备：
化合物9(5g,12.16mmol)用丙酮溶解，在室温下加入锌粉(7.63g,9.6equiv.)和饱和 NaH2PO4溶液(30mL)。室温下反应12小时。之后，过滤，用二氯甲烷和饱和的NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，得到油状化合物10(3.1g,收率94％，质量百分数)， Rf0.3(PE/EA5/1)，直接用于下一步。
D-葡萄糖烯(11)的制备：
室温下，向化合物10(2g,7.35mmol)的甲醇溶液(15mL)中加入MeONa(158.75mg,2.94 mmol,0.4equiv.)，反应1.5小时，反应完成后用H+离子交换树脂调节pH至7.0，过滤，旋 蒸浓缩，即可得到油状化合物11(1g,收率93％，质量百分数)，Rf0.25(DCM/MeOH 10/1)，直接用于下一步。
3,4,6-三-烯丙氧羰基-氧-D-葡萄糖烯(12)的制备：
化合物11(2g,13.69mmol)溶于无水吡啶(20mL)中，在0℃下，逐滴滴加氯甲酸丙烯酯(17.5mL,12equiv.)，室温过夜反应。反应完成后的体系用二氯甲烷稀释，加入稀盐酸萃取，之后用饱和碳酸氢钠溶液萃取，最后用无水Na2SO4干燥，硅胶拌样，柱层析法纯化(洗脱液PE/EA20/1)得到油状化合物12(2.2g,收率40％，质量百分比)，Rf0.8(PE/EA2/1)。 [α]25 D－23.3(c 0.6,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(d,1H,J＝8.0Hz),5.94–5.85 (m,3H),5.35–5.20(m,7H),5.07(dd,1H,J＝6.8,2.4Hz),4.92(dd,1H,J＝6.0,3.6Hz,),4.62–4.59(m,6H),4.49–4.41(m,1H),4.37–4.28(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.58,154.12,153.71,145.96,131.37,131.33,131.08,119.39,119.07,119.00,97.90,73.37,70.73,70.04, 69.17,68.77,68.75,64.66.
3,4,6-三-烯丙氧羰基-氧-2-氟-D-葡萄糖(4)的制备：
将化合物12(2.4g,6.02mmol,1.0equiv.)溶于丙酮(40mL)和水(8mL)的混合溶 液中，在33℃下加入SelectFluor(4.27g,12.05mmol)。搅拌12小时。之后，蒸发溶剂， 用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取，有机相经用无水Na2SO4干燥，硅胶拌样。柱层析纯化 (洗脱液PE/EA 5/1)得到化合物4(1.2g,收率44％，质量百分数)。[α]25 D－62.5(c 0.6,CHCl3) 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.92–5.80(m,3H),5.46–5.40(m,1H),5.35–5.26(m,3H),5.24 –5.18(m,3H),4.89–4.80(m,1H),4.64–4.51(m,6H),4.32–4.20(m,3H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ154.57,154.12,153.79,131.13,130.99,130.86,118.94,118.71,89.71(J＝21.21Hz),87.39(J＝194.32Hz),74.44(J＝20.2Hz),71.72(J＝9.09Hz),68.97,68.75,68.70,66.48,65.17. 19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-200.28.
(二)将化合物2与紫杉醇通过以下路线合成目标化合物1：
Figure BDA0001954995230000171
2’-氧-[氮-[3,4,6-三(氧-烯丙氧羰基)烯丙酯-2-脱氧-2-氟-β-D-葡萄糖吡喃糖基]氨基甲酰-4- 氧]苄氧羰基紫杉醇(3)的制备：
将化合物2(55mg,0.073mmol)和紫杉醇(63mg,0.073mmol,1.0equiv.)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，再在氩气的保护下加入4-二甲氨基吡啶(13.5mg,0.11mmol,1.5equiv.)，室温下反应12小时后拌样，柱层析得到白色固体化合物3(65mg,收率60％，质量百分数)。化合物3的相关检测结果如图4、图5和图6所示。Rf0.5(PE/EA 1/1)；[α]25 D－56.6(c 0.6,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.41–7.31(m,3H),7.25–7.18(m,5H),7.17–7.13(m,2H),6.19–6.11(m,2H),5.88–5.68(m,4H),5.55(d,J＝7.0Hz,1H),5.32(d,J＝2.8Hz,1H),5.26–5.08(m,7H),4.97(dd,J＝23.2,12.0Hz,2H),4.87–4.80(m,2H),4.56–4.42(m,6H),4.33–4.05(m,5H),3.87–3.78(m,1H),3.68(d,J＝8.0Hz,1H),2.41(s,2H),2.31(s,3H),2.09(s,3H),1.78(s,3H),1.71(s, 1H),1.13(s,3H),1.10(s,3H),1.01(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.72,171.19,169.80, 167.88,167.16,166.96,154.44,154.05,153.99,153.66,142.48,137.50,136.62,133.63,133.43, 132.82,131.95,131.23,130.97,130.87,130.17,129.59,129.06,128.69,128.61,127.10,126.56, 119.32,119.14,119.01,92.20,88.84,86.92,84.40,81.01,79.05,77.32,77.00,76.83,76.68,76.37, 75.54,75.04,72.05,71.96,71.40,71.32,70.25,69.29,69.14,68.83,64.67,58.43,52.75,45.60, 43.13,35.55,29.63,26.75,22.64,22.04,20.76,14.71,9.57.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -200.23.
2’-氧-[氮-[2-脱氧-2-氟-β-D-葡萄糖吡喃糖基]氨基甲酰-4-氧]苄氧羰基紫杉醇(1)的制备：
将化合物3(60mg,0.041mmol)溶于无水THF(6mL)中。在0℃和氩气保护下中加入三乙胺(17μL,0.12mmol)/HCOOH(3μL,0.08mmol)的THF溶液，搅拌10min后加入 Pd(PPh3)4(9.5mg,8umol,0.2equiv.)。在冰浴条件下搅拌30min，之后恢复到室温反应2h。 反应完成后，过滤，浓缩，拌样，柱层析纯化(DCM/MeOH 10/1)得到白色固体1(36mg， 收率72％，质量百分数)。化合物1的相关检测结果如图7、图8和图9所示。Rf0.4(DCM/MeOH 10/1)；[α]25 D－31.8(c 0.6,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.6Hz,2H),7.69(d, J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.53–7.42(m,3H),7.40–7.31(m,9H),7.24(s,2H), 6.27(s,1H),6.16(s,1H),5.94(d,J＝6.4Hz,1H),5.75–5.62(m,2H),5.44(s,1H),5.09(s,1H),4.95(d,J＝9.2Hz,2H),4.36(s,1H),4.27(s,1H),4.17(s,1H),3.91–3.61(m,2H),3.49(d,J＝ 5.0Hz,8H),2.39(s,3H),2.18(s,3H),1.76(s,2H),1.64(s,11H),1.25(s,1H),1.18(s,2H),1.11(s, 2H),0.96(d,J＝5.4Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.86,171.28,169.92,168.04, 167.54,166.81,154.00,151.94,151.71,141.98,139.24,136.59,135.16,133.43,132.79,130.15, 129.08,128.55,127.14,126.82,123.96,123.42,119.07,115.82,114.02,80.86,78.78,77.20,60.31, 58.23,53.39,43.07,34.68,33.77,31.88,31.58,31.39,30.25,30.15,29.65,29.61,29.46,29.31, 29.11,28.90,26.58,22.64,22.51,21.85,20.73,14.55,14.14,14.07,9.70；19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-199.52
稳定性测试：
利用高效液相(HPLC)对化合物1进行稳定性测试。取一定量的化合物1(2’-氧-[氮-[2- 脱氧-2-氟-β-D-葡萄糖吡喃糖基]氨基甲酰-4-氧]苄氧羰基紫杉醇)分别溶于PBS和含10％FBS (胎牛血清)的PBS，药物溶度为495μM，加入15U/mL的β-葡萄糖苷酶(来源：杏仁)， 置于37℃水浴中。分别于1、2、3、4、5、7、12、24小时取样进行HPLC分析：从体系中 取0.4mL，向其中加入2倍体积量的乙腈，使酶变性，离心、过膜，然后进样分析。HPLC 条件：C18反向色谱柱，使用含有45％(体积百分比)乙腈的水溶液等度洗脱，流速0.6mL/min， 进样量20μL，UV 226nm。结果如图10所示。
从图中可以看出，在含有β-葡萄糖苷酶的PBS溶液中，经过24小时，有57％的前药化 合物1分解，释放出原药紫杉醇。相比较而言，加有10％胎牛血清的体系，前药化合物1的分解率降低，经过24小时，有48％的前药化合物1分解。实验结果显示，经过氟代葡萄糖基修饰的紫杉醇，可以实现原药的缓慢释放，并且前药化合物1在血清中更加稳定性。
体外细胞毒性实验：
以紫杉醇为对照组，采用MTT法对前药1进行体外细胞毒性评价。该方法以线粒体脱氢 酶细胞活性作为细胞活力的指标。简而言之，MTT[3-(4,5-二甲基噻唑基)-2,5二苯四唑溴化 铵]，溶剂于PBS中配制成5mg/mL的MTT原液，过滤灭菌。将HepG2细胞植入96孔板中，静置过夜。然后添加0.5μL不同浓度(0.01-100Μm)前药1。48小时后，37℃条件下，细 胞在含有5mg/mL MTT试剂的培养基中再孵育4小时；100μLDMSO溶液添加到96孔板。 最后，使用多孔扫描分光光度计(MRX Microplate Reader,Dynatech Laboratories Inc.，Chantilly, VA)在490nm和630nm两个波长下测量光密度。
测定结果为紫杉醇的IC50值60nM,前药化合物1的IC50值130nM，实验结果显示，作用于HepG2肝癌细胞，化合物1显示出与紫杉醇药物相似的细胞毒性，氟代葡萄糖基的引入，没有改变紫杉醇药物本身的肿瘤细胞杀伤效果。化合物1作为前药，具有潜在的开发价值。
尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本 发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的 范围不局限于实施例和附图所公开的内容。

Claims (3)

1.一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物，其特征在于：其结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.如权利要求1所述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物在制备治疗或预防恶性肿瘤的药物方面的应用。
3.根据权利要求2所述的氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物在制备治疗或预防恶性肿瘤的药物方面的应用，其特征在于：所述恶性肿瘤为肝癌、肠癌、乳腺癌头颈部癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌或黑色素瘤。
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