JPH09286794A - タキソイド誘導体およびその製造法 - Google Patents
タキソイド誘導体およびその製造法Info
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- JPH09286794A JPH09286794A JP9035691A JP3569197A JPH09286794A JP H09286794 A JPH09286794 A JP H09286794A JP 9035691 A JP9035691 A JP 9035691A JP 3569197 A JP3569197 A JP 3569197A JP H09286794 A JPH09286794 A JP H09286794A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 溶解性と生理活性を共に向上したパクリタク
セル等の糖誘導体を開発し、患者の負担を軽減し、かつ
効果的な癌治療薬を提供すること。 【解決手段】 パクリタクセル、ドセタクセルおよび１
０−デアセチル−バッカチン IIIのいずれかにスペーサ
ーを介して糖を結合してなるタキソイド誘導体並びにパ
クリタクセルまたはドセタクセルを下記の式で表される
テトラベンジル酢酸オキシグリコシドと反応させ、次い
で脱ベンジル反応を行うことを特徴とするタキソイド誘
導体の製造法。 【化１】
セル等の糖誘導体を開発し、患者の負担を軽減し、かつ
効果的な癌治療薬を提供すること。 【解決手段】 パクリタクセル、ドセタクセルおよび１
０−デアセチル−バッカチン IIIのいずれかにスペーサ
ーを介して糖を結合してなるタキソイド誘導体並びにパ
クリタクセルまたはドセタクセルを下記の式で表される
テトラベンジル酢酸オキシグリコシドと反応させ、次い
で脱ベンジル反応を行うことを特徴とするタキソイド誘
導体の製造法。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はタキソイド誘導体お
よびその製造法に関し、詳しくはパクリタクセル，ドセ
タクセルおよび１０−デアセチル−バッカチンIII のい
ずれかにスペーサーを介して糖を結合して、生理活性，
水に対する溶解性を改善したタキソイド誘導体およびそ
の製造法に関するものである。
よびその製造法に関し、詳しくはパクリタクセル，ドセ
タクセルおよび１０−デアセチル−バッカチンIII のい
ずれかにスペーサーを介して糖を結合して、生理活性，
水に対する溶解性を改善したタキソイド誘導体およびそ
の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】パクリタクセル（Paclitaxel) 〔商品
名：タキソール（Taxol)〕は、北米産イチイ（Taxus br
evifolia) の樹皮から単離されたジテルペン化合物 [M.
C.Wani et al.: J.Am.Chem.Soc.,93,2325(1971)]で、従
来の化学療法では治癒しない癌に対しても改善効果を持
つ強力な抗癌剤として知られている。このパクリタクセ
ルが癌を抑制するメカニズムは特異的であり、他の多く
の抗癌剤が有糸分裂装置である紡錘体の主成分の微小管
の形成を抑えるのに対し、パクリタクセルは微小管の過
剰形成を引き起こして有糸分裂を抑制するものである。
名：タキソール（Taxol)〕は、北米産イチイ（Taxus br
evifolia) の樹皮から単離されたジテルペン化合物 [M.
C.Wani et al.: J.Am.Chem.Soc.,93,2325(1971)]で、従
来の化学療法では治癒しない癌に対しても改善効果を持
つ強力な抗癌剤として知られている。このパクリタクセ
ルが癌を抑制するメカニズムは特異的であり、他の多く
の抗癌剤が有糸分裂装置である紡錘体の主成分の微小管
の形成を抑えるのに対し、パクリタクセルは微小管の過
剰形成を引き起こして有糸分裂を抑制するものである。
【０００３】パクリタクセルは有力な抗癌剤であるが、
水に対する溶解性が低いため、実際の治療薬としての利
用が限られる。そのため、可溶化剤の使用や誘導体とし
て溶解性を高めるための研究開発等が活発に行われてる
が、未だ十分な解決策は見出されていない。例えば、現
在パクリタクセルは可溶化剤「クレモフォア」を用いて
患者に投与されているが、２週間毎に６時間かけて１Ｌ
投与し、これを４クール実施するという、患者に大きな
負担を与えるもの〔Eric K.Rowinsky et al.:CANCER RE
SEARCH 49, 4640 (1989) 〕である上に、可溶化剤の副
作用が問題となっている。また、溶解性が改善されたパ
クリタクセルの誘導体としてドセタクセル（Dosetaxel)
〔商品名：タキソテア（Taxotere) 〕が開発されたが、
ドセタクセルの水に対する溶解度はパクリタクセルの
１．３倍にすぎず〔I.Ringel et al.: J.Natl.Cancer I
nst.,83, 288 (1991) 〕、さほど改善されてはいない。
水に対する溶解性が低いため、実際の治療薬としての利
用が限られる。そのため、可溶化剤の使用や誘導体とし
て溶解性を高めるための研究開発等が活発に行われてる
が、未だ十分な解決策は見出されていない。例えば、現
在パクリタクセルは可溶化剤「クレモフォア」を用いて
患者に投与されているが、２週間毎に６時間かけて１Ｌ
投与し、これを４クール実施するという、患者に大きな
負担を与えるもの〔Eric K.Rowinsky et al.:CANCER RE
SEARCH 49, 4640 (1989) 〕である上に、可溶化剤の副
作用が問題となっている。また、溶解性が改善されたパ
クリタクセルの誘導体としてドセタクセル（Dosetaxel)
〔商品名：タキソテア（Taxotere) 〕が開発されたが、
ドセタクセルの水に対する溶解度はパクリタクセルの
１．３倍にすぎず〔I.Ringel et al.: J.Natl.Cancer I
nst.,83, 288 (1991) 〕、さほど改善されてはいない。
【０００４】パクリタクセルの溶解性を改善するため
に、パクリタクセルの側鎖や母核に様々な官能基を導入
しているが、それらの誘導体のうち、いくつかの化合物
には溶解性の改善が認められるものの、生理活性が増強
されたものは未だ報告されていない。また、パクリタク
セルの糖誘導体に関する報告はなく、天然にキシロース
がエーテル結合している化合物が存在することが報告さ
れているだけである〔H.Lataste et al.: Proc.Natl.Ac
ad.Sci. USA,81, 4090 (1984) 〕。化学的なグリコシル
化には、例えば「日本化学会編 第４版 実験化学講座
２６ 有機合成VIII 第３章」に記載されているよう
に、多くの方法が知られているが、いずれの方法も重金
属塩もしくは強力なルイス酸を用いる必要がある。しか
し、パクリタクセルおよびドセタクセルは、酸に不安定
なオキセタン骨格、立体障害の大きい基本骨格を有して
いるため、従来の化学的グリコシル化法は効率的に進行
しない。一方、酵素によるグリコシル化は、パクリタク
セルおよびドセタクセルが極めて水溶性が低いため、目
的物が得られない。さらに、パクリタクセルと同じく北
米産イチイから抽出される１０−デアセチル−バッカチ
ンIII はドセタクセルの前駆体であり、本物質を用いて
親水性タキソイド誘導体を製造する方法の開発が期待さ
れる。
に、パクリタクセルの側鎖や母核に様々な官能基を導入
しているが、それらの誘導体のうち、いくつかの化合物
には溶解性の改善が認められるものの、生理活性が増強
されたものは未だ報告されていない。また、パクリタク
セルの糖誘導体に関する報告はなく、天然にキシロース
がエーテル結合している化合物が存在することが報告さ
れているだけである〔H.Lataste et al.: Proc.Natl.Ac
ad.Sci. USA,81, 4090 (1984) 〕。化学的なグリコシル
化には、例えば「日本化学会編 第４版 実験化学講座
２６ 有機合成VIII 第３章」に記載されているよう
に、多くの方法が知られているが、いずれの方法も重金
属塩もしくは強力なルイス酸を用いる必要がある。しか
し、パクリタクセルおよびドセタクセルは、酸に不安定
なオキセタン骨格、立体障害の大きい基本骨格を有して
いるため、従来の化学的グリコシル化法は効率的に進行
しない。一方、酵素によるグリコシル化は、パクリタク
セルおよびドセタクセルが極めて水溶性が低いため、目
的物が得られない。さらに、パクリタクセルと同じく北
米産イチイから抽出される１０−デアセチル−バッカチ
ンIII はドセタクセルの前駆体であり、本物質を用いて
親水性タキソイド誘導体を製造する方法の開発が期待さ
れる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の事情
に鑑み、溶解性と生理活性を共に向上したパクリタクセ
ル等の糖誘導体を開発し、患者の負担を軽減し、かつ効
果的な癌治療薬を提供することを目的とする。
に鑑み、溶解性と生理活性を共に向上したパクリタクセ
ル等の糖誘導体を開発し、患者の負担を軽減し、かつ効
果的な癌治療薬を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、パクリタ
クセルの誘導体を開発すべく鋭意検討した結果、パクリ
タクセルにスペーサーを介してエステル結合により糖を
結合したパクリタクセル誘導体が得られること、該誘導
体は水に対する溶解性および生理活性の向上が認められ
ることを知見し、本発明を完成させたのである。また、
上述のドセタクセルおよび１０−デアセチル−バッカチ
ンIII についても、同様にしてエステル結合にて糖を結
合したタキソイド誘導体を得る方法を確立した。
クセルの誘導体を開発すべく鋭意検討した結果、パクリ
タクセルにスペーサーを介してエステル結合により糖を
結合したパクリタクセル誘導体が得られること、該誘導
体は水に対する溶解性および生理活性の向上が認められ
ることを知見し、本発明を完成させたのである。また、
上述のドセタクセルおよび１０−デアセチル−バッカチ
ンIII についても、同様にしてエステル結合にて糖を結
合したタキソイド誘導体を得る方法を確立した。
【０００７】すなわち本発明は、パクリタクセル，ドセ
タクセルおよび１０−デアセチル−バッカチンIII のい
ずれかにスペーサーを介して糖を結合してなるタキソイ
ド誘導体とその製造法に関する。
タクセルおよび１０−デアセチル−バッカチンIII のい
ずれかにスペーサーを介して糖を結合してなるタキソイ
ド誘導体とその製造法に関する。
【０００８】本発明のタキソイド誘導体の具体例を以下
に示す。下記の式で表されるグルコシルオキシアセチル
−７−パクリタクセル（以下、７−Ｓ−パクリタクセル
と略す）、
に示す。下記の式で表されるグルコシルオキシアセチル
−７−パクリタクセル（以下、７−Ｓ−パクリタクセル
と略す）、
【化１８】
【０００９】下記の式で表されるグルコシルオキシアセ
チル−２’−パクリタクセル（以下、２’−Ｓ−パクリ
タクセルと略す）、
チル−２’−パクリタクセル（以下、２’−Ｓ−パクリ
タクセルと略す）、
【００１０】
【化１９】
【００１１】下記の式で表されるジグルコシルオキシア
セチル−２’，７−パクリタクセル（以下、２’，７−
Ｓ−パクリタクセルと略す）、
セチル−２’，７−パクリタクセル（以下、２’，７−
Ｓ−パクリタクセルと略す）、
【００１２】
【化２０】
【００１３】下記の式で表されるグルコシルオキシアセ
チル−１０−パクリタクセル（以下、１０−Ｓ−パクリ
タクセルと略す）、
チル−１０−パクリタクセル（以下、１０−Ｓ−パクリ
タクセルと略す）、
【００１４】
【化２１】
【００１５】下記の式で表されるＮ−（グルコシルオキ
シアセチル）−Ｎ−デベンゾイルパクリタクセル、（以
下、３’−Ｓ−パクリタクセルと略す）、
シアセチル）−Ｎ−デベンゾイルパクリタクセル、（以
下、３’−Ｓ−パクリタクセルと略す）、
【００１６】
【化２２】
【００１７】下記の式で表されるＮ−（グルコシルオキ
シアセチル）−Ｎ−デブトキシカルボニルドセタクセ
ル、（以下、３’−Ｓ−ドセタクセルと略す）、
シアセチル）−Ｎ−デブトキシカルボニルドセタクセ
ル、（以下、３’−Ｓ−ドセタクセルと略す）、
【００１８】
【化２３】
【００１９】下記の式で表されるグルコシルオキシアセ
チル−２’−ドセタクセル（以下、２’−Ｓ−ドセタク
セルと略す）、
チル−２’−ドセタクセル（以下、２’−Ｓ−ドセタク
セルと略す）、
【００２０】
【化２４】
【００２１】下記の式で表されるジグルコシルオキシア
セチル−２’，７−ドセタクセル（以下、２’，７−Ｓ
−ドセタクセルと略す）、
セチル−２’，７−ドセタクセル（以下、２’，７−Ｓ
−ドセタクセルと略す）、
【００２２】
【化２５】
【００２３】下記の式で表されるトリグルコシルオキシ
アセチル−２’，７，１０−ドセタクセル（以下、
２’，７，１０−Ｓ−ドセタクセルと略す）、
アセチル−２’，７，１０−ドセタクセル（以下、
２’，７，１０−Ｓ−ドセタクセルと略す）、
【００２４】
【化２６】
【００２５】下記の式で表されるグルコシルオキシアセ
チル−７−ドセタクセル（以下、７−Ｓ−ドセタクセル
と略す）、
チル−７−ドセタクセル（以下、７−Ｓ−ドセタクセル
と略す）、
【００２６】
【化２７】
【００２７】下記の式で表されるジグルコシルオキシア
セチル−７，１０−ドセタクセル（以下、７，１０−Ｓ
−ドセタクセルと略す）、
セチル−７，１０−ドセタクセル（以下、７，１０−Ｓ
−ドセタクセルと略す）、
【００２８】
【化２８】
【００２９】下記の式で表されるグルコシルオキシアセ
チル−１０−ドセタクセル（以下、１０−Ｓ−ドセタク
セルと略す）、
チル−１０−ドセタクセル（以下、１０−Ｓ−ドセタク
セルと略す）、
【００３０】
【化２９】
【００３１】下記の式で表されるグルコシルオキシアセ
チル−１０−バッカチンIII （以下、１０−Ｓ−バッカ
チンIII と略す）、
チル−１０−バッカチンIII （以下、１０−Ｓ−バッカ
チンIII と略す）、
【００３２】
【化３０】
【００３３】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳しく説明する。
本発明のタキソイド誘導体は、上記したように、パクリ
タクセル，ドセタクセルおよび１０−デアセチル−バッ
カチンIII のいずれかにスペーサーを介して糖を結合し
てなるものである。パクリタクセルは、Kingston, D.G.
I.: Pharmacol. Ther., 52, 1 (1992)に記載された方法
により、北米産イチイ（Taxus brevifolia) の樹皮から
単離することにより得られる他、化学合成されたもの
（R.A.Holton : Europian Patent-A 400971, 1990)など
も用いられる。また、ドセタクセルは、Greene, A.E. e
t al.:J. Org. Chem., 59, 1238 (1994) に記載されて
いる方法により、パクリタクセルから誘導される。１０
−デアセチル−バッカチンIII は、前記したように、北
米産イチイから抽出される天然物である。
本発明のタキソイド誘導体は、上記したように、パクリ
タクセル，ドセタクセルおよび１０−デアセチル−バッ
カチンIII のいずれかにスペーサーを介して糖を結合し
てなるものである。パクリタクセルは、Kingston, D.G.
I.: Pharmacol. Ther., 52, 1 (1992)に記載された方法
により、北米産イチイ（Taxus brevifolia) の樹皮から
単離することにより得られる他、化学合成されたもの
（R.A.Holton : Europian Patent-A 400971, 1990)など
も用いられる。また、ドセタクセルは、Greene, A.E. e
t al.:J. Org. Chem., 59, 1238 (1994) に記載されて
いる方法により、パクリタクセルから誘導される。１０
−デアセチル−バッカチンIII は、前記したように、北
米産イチイから抽出される天然物である。
【００３４】パクリタクセル，ドセタクセルおよび１０
−デアセチル−バッカチンIII のいずれかにスペーサー
を介して糖を結合する反応は、テトラベンジル酢酸オキ
シグルコシドを用いて行われる。このテトラベンジル酢
酸オキシグルコシドは、グルコースを出発物質として常
法により得られるテトラベンジルグルコースにスペーサ
ーとしてエチルグリコレートなどのグリコレートを結合
させてエステル化合物とした後、脱エチル化してカルボ
ン酸化合物としたもので、下記の式で表される。
−デアセチル−バッカチンIII のいずれかにスペーサー
を介して糖を結合する反応は、テトラベンジル酢酸オキ
シグルコシドを用いて行われる。このテトラベンジル酢
酸オキシグルコシドは、グルコースを出発物質として常
法により得られるテトラベンジルグルコースにスペーサ
ーとしてエチルグリコレートなどのグリコレートを結合
させてエステル化合物とした後、脱エチル化してカルボ
ン酸化合物としたもので、下記の式で表される。
【００３５】
【化３１】 次に、テトラベンジル酢酸オキシグルコシドの製造法の
１例を以下に示す。
１例を以下に示す。
【００３６】
【数１】
【００３７】常法により得られたテトラベンジルグルコ
ース（１）にエチルグリコレートをｐ−トルエンスルホ
ン酸と共にベンゼン中で０〜１５０℃、好ましくは１１
０℃にて０．５〜５０時間、好ましくは８時間反応させ
てエチルグリコレートを１位に結合させ、エチルエステ
ル（化合物（２）、分子量６２６．７６）を得る。この
後、該化合物（２）をアルカリ（例えば６Ｎ ＮａＯ
Ｈ）メタノール−ジオキサン溶液中で室温〜１００℃に
て０．５〜５０時間、好ましくは３時間処理した後、塩
酸（例えば１Ｎ ＨＣｌ）酸性に移して脱エチル化する
ことにより、対応するカルボン酸化合物（３）を得る。
この物質が、テトラベンジル酢酸オキシグルコシドであ
る。なお、グルコースの代わりに他の糖類を用いた場合
も同様の反応によって、糖の種類が異なった、対応する
糖修飾体を得ることができる。この場合に使用される糖
類としては、例えばグルコースの他に、マンノース，ア
ロース，アルトロース，グロース，イドース，ガラクト
ース，タロース，リボース，アラビノース，キシロー
ス，リキソース，プシコース，フルクトース，ソルボー
ス，タガトース，フコース，マルトースなどがある。
ース（１）にエチルグリコレートをｐ−トルエンスルホ
ン酸と共にベンゼン中で０〜１５０℃、好ましくは１１
０℃にて０．５〜５０時間、好ましくは８時間反応させ
てエチルグリコレートを１位に結合させ、エチルエステ
ル（化合物（２）、分子量６２６．７６）を得る。この
後、該化合物（２）をアルカリ（例えば６Ｎ ＮａＯ
Ｈ）メタノール−ジオキサン溶液中で室温〜１００℃に
て０．５〜５０時間、好ましくは３時間処理した後、塩
酸（例えば１Ｎ ＨＣｌ）酸性に移して脱エチル化する
ことにより、対応するカルボン酸化合物（３）を得る。
この物質が、テトラベンジル酢酸オキシグルコシドであ
る。なお、グルコースの代わりに他の糖類を用いた場合
も同様の反応によって、糖の種類が異なった、対応する
糖修飾体を得ることができる。この場合に使用される糖
類としては、例えばグルコースの他に、マンノース，ア
ロース，アルトロース，グロース，イドース，ガラクト
ース，タロース，リボース，アラビノース，キシロー
ス，リキソース，プシコース，フルクトース，ソルボー
ス，タガトース，フコース，マルトースなどがある。
【００３８】本発明では、糖供与体のスペーサーとして
エチルグリコレートなどのグリコレートを用いている
が、この物質のアルキル鎖長を変えることでスペーサー
の長さを容易に調節することができる。例えば、３−ヒ
ドロキシ酪酸等をスペーサーとして用いることも可能で
ある。
エチルグリコレートなどのグリコレートを用いている
が、この物質のアルキル鎖長を変えることでスペーサー
の長さを容易に調節することができる。例えば、３−ヒ
ドロキシ酪酸等をスペーサーとして用いることも可能で
ある。
【００３９】本発明のタキソイド誘導体は、上述のパク
リタクセル，ドセタクセルおよび１０−デアセチル−バ
ッカチンIII のいずれかとテトラベンジル酢酸オキシグ
ルコシドを反応させて製造することができる。タキソイ
ド誘導体の製造法の具体例としては、下記の反応工程
（Ｉ），（II) に示した方法がある。
リタクセル，ドセタクセルおよび１０−デアセチル−バ
ッカチンIII のいずれかとテトラベンジル酢酸オキシグ
ルコシドを反応させて製造することができる。タキソイ
ド誘導体の製造法の具体例としては、下記の反応工程
（Ｉ），（II) に示した方法がある。
【００４０】
【数２】
【００４１】
【数３】
【００４２】反応工程（Ｉ）に示した方法は、パクリタ
クセル（４）とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド
（３）を反応させた後、脱ベンジル化するもので、この
方法により前記の式で表される２’−Ｓ−パクリタクセ
ル（７）と２’，７−Ｓ−パクリタクセル（８）が得ら
れる。すなわち、パクリタクセル（４）とテトラベンジ
ル酢酸オキシグルコシド（３）を、4-ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）等の塩基、ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤および塩化メチレン等の
溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜１００時間、好まし
くは１６．５時間反応させ、配糖体化した化合物（５）
または（６）を得る。次に、この化合物（５）または
（６）をパラジウムブラック等の触媒および酢酸等の酸
と共に水素下、室温で激しく攪拌しながら０．５〜５０
時間，好ましくは５時間反応し、脱ベンジル化を行っ
て、２’−Ｓ−パクリタクセル（７）と２’，７−Ｓ−
パクリタクセル（８）を得る。
クセル（４）とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド
（３）を反応させた後、脱ベンジル化するもので、この
方法により前記の式で表される２’−Ｓ−パクリタクセ
ル（７）と２’，７−Ｓ−パクリタクセル（８）が得ら
れる。すなわち、パクリタクセル（４）とテトラベンジ
ル酢酸オキシグルコシド（３）を、4-ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）等の塩基、ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤および塩化メチレン等の
溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜１００時間、好まし
くは１６．５時間反応させ、配糖体化した化合物（５）
または（６）を得る。次に、この化合物（５）または
（６）をパラジウムブラック等の触媒および酢酸等の酸
と共に水素下、室温で激しく攪拌しながら０．５〜５０
時間，好ましくは５時間反応し、脱ベンジル化を行っ
て、２’−Ｓ−パクリタクセル（７）と２’，７−Ｓ−
パクリタクセル（８）を得る。
【００４３】なお、パクリタクセルの代わりにドセタク
セル（９）を用いた場合は、反応工程（II) に従い、配
糖体化した化合物（１０），（１１）または（１２）を
経て、前記の式で表される２’−Ｓ−ドセタクセル（１
３）、２’，７−Ｓ−ドセタクセル（１４）および
２’，７，１０−Ｓ−ドセタクセル（１５）を得ること
ができる。
セル（９）を用いた場合は、反応工程（II) に従い、配
糖体化した化合物（１０），（１１）または（１２）を
経て、前記の式で表される２’−Ｓ−ドセタクセル（１
３）、２’，７−Ｓ−ドセタクセル（１４）および
２’，７，１０−Ｓ−ドセタクセル（１５）を得ること
ができる。
【００４４】また、下記の反応工程（III)に示した方法
は、パクリタクセルの２’位をクロロトリエチルシリル
基を用いて保護した後にテトラベンジル酢酸オキシグル
コシドと反応させ、その後、脱ベンジル化および脱トリ
エチルシリル化してパクリタクセル誘導体を製造するも
のである。
は、パクリタクセルの２’位をクロロトリエチルシリル
基を用いて保護した後にテトラベンジル酢酸オキシグル
コシドと反応させ、その後、脱ベンジル化および脱トリ
エチルシリル化してパクリタクセル誘導体を製造するも
のである。
【００４５】
【数４】
【００４６】まず、パクリタクセル（４）とクロロトリ
エチルシラン（ＴＥＳＣｌ）等の保護剤、イミダゾール
等の塩基、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶剤を
アルゴン下、室温で０．５〜５０時間、好ましくは１
９．５時間反応してパクリタクセルの２’位をトリエチ
ルシランで保護し、化合物（１６）を得る。
エチルシラン（ＴＥＳＣｌ）等の保護剤、イミダゾール
等の塩基、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶剤を
アルゴン下、室温で０．５〜５０時間、好ましくは１
９．５時間反応してパクリタクセルの２’位をトリエチ
ルシランで保護し、化合物（１６）を得る。
【００４７】次に、得られた化合物とテトラベンジル酢
酸オキシグルコシド（３）、ＤＭＡＰ等の塩基、ＤＣＣ
等の縮合剤、塩化メチレン等の溶剤をアルゴン下、室温
で０．５〜１００時間、好ましくは５時間反応し、配糖
体化した化合物（１７）を得る。その後、化合物（１
７）を、パラジウムブラック等の触媒、酢酸等の酸と共
に水素下、室温で激しく攪拌しながら０．５〜５０時
間、好ましくは５時間反応させ、さらにテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）等の溶剤と水を加え、室温で０．５〜５
０時間、好ましくは１５時間反応させて目的とする化合
物（１８）を得る。この化合物（１８）が前記式で表さ
れる７−Ｓ−パクリタクセルである。なお、パクリタク
セルの代わりにドセタクセル（９）を用いることによっ
て、下記の式で表される７−Ｓ−ドセタクセル（１
９）、７，１０−Ｓ−ドセタクセル（２０）および１０
−Ｓ−ドセタクセル（２１）を得ることができる。
酸オキシグルコシド（３）、ＤＭＡＰ等の塩基、ＤＣＣ
等の縮合剤、塩化メチレン等の溶剤をアルゴン下、室温
で０．５〜１００時間、好ましくは５時間反応し、配糖
体化した化合物（１７）を得る。その後、化合物（１
７）を、パラジウムブラック等の触媒、酢酸等の酸と共
に水素下、室温で激しく攪拌しながら０．５〜５０時
間、好ましくは５時間反応させ、さらにテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）等の溶剤と水を加え、室温で０．５〜５
０時間、好ましくは１５時間反応させて目的とする化合
物（１８）を得る。この化合物（１８）が前記式で表さ
れる７−Ｓ−パクリタクセルである。なお、パクリタク
セルの代わりにドセタクセル（９）を用いることによっ
て、下記の式で表される７−Ｓ−ドセタクセル（１
９）、７，１０−Ｓ−ドセタクセル（２０）および１０
−Ｓ−ドセタクセル（２１）を得ることができる。
【００４８】また、パクリタクセルの代わりに１０−デ
アセチル−パクリタクセル（２２）を用いることによっ
て、下記の式で表される１０−Ｓ−パクリタクセル（２
３）を得ることができる。パクリタクセルの代わりにＮ
−デベンゾイルパクリタクセル（２４）を用いることに
よって、下記の式で表される３’−Ｓ−パクリタクセル
（２５）が得られる。同様にして、ドセタクセル型の配
糖体であるＮ−（グルコキシオキシアセチル）−Ｎ−デ
ブトキシカルボニルドセタクセルを得ることができる。
さらに、パクリタクセルの代わりに１０−デアセチル−
バッカチンIII（２６）を用いることによって、下記の
式で表される１０−Ｓ−バッカチンIII（２７）を得る
ことができる。
アセチル−パクリタクセル（２２）を用いることによっ
て、下記の式で表される１０−Ｓ−パクリタクセル（２
３）を得ることができる。パクリタクセルの代わりにＮ
−デベンゾイルパクリタクセル（２４）を用いることに
よって、下記の式で表される３’−Ｓ−パクリタクセル
（２５）が得られる。同様にして、ドセタクセル型の配
糖体であるＮ−（グルコキシオキシアセチル）−Ｎ−デ
ブトキシカルボニルドセタクセルを得ることができる。
さらに、パクリタクセルの代わりに１０−デアセチル−
バッカチンIII（２６）を用いることによって、下記の
式で表される１０−Ｓ−バッカチンIII（２７）を得る
ことができる。
【００４９】
【化３２】
【００５０】
【化３３】
【００５１】
【化３４】
【００５２】
【化３５】
【００５３】
【化３６】
【００５４】
【化３７】
【００５５】
【化３８】
【００５６】本発明のタキソイド誘導体は、ＯＤＳなど
のシリカゲルを母体とする担体を用いた液体クロマトグ
ラフィーを適用することにより、容易にアノマーを分離
することができ、医薬品としても利用できる精製標品が
得られる。これらのタキソイド誘導体はいずれも水に対
する溶解度が向上しており、パクリタクセルの溶解度が
０．４μｇ／ｍｌであるのに対し、例えば７−Ｓ−パク
リタクセルは１４．７μｇ／ｍｌ（３６．８倍）、２’
−Ｓ−パクリタクセルは３０．６μｇ／ｍｌ（７６．５
倍）、２’，７−Ｓ−パクリタクセルは４８．４μｇ／
ｍｌ（１２１倍）である。また、これらのパクリタクセ
ル誘導体は、アルコールに対する溶解性も改善されてい
る。
のシリカゲルを母体とする担体を用いた液体クロマトグ
ラフィーを適用することにより、容易にアノマーを分離
することができ、医薬品としても利用できる精製標品が
得られる。これらのタキソイド誘導体はいずれも水に対
する溶解度が向上しており、パクリタクセルの溶解度が
０．４μｇ／ｍｌであるのに対し、例えば７−Ｓ−パク
リタクセルは１４．７μｇ／ｍｌ（３６．８倍）、２’
−Ｓ−パクリタクセルは３０．６μｇ／ｍｌ（７６．５
倍）、２’，７−Ｓ−パクリタクセルは４８．４μｇ／
ｍｌ（１２１倍）である。また、これらのパクリタクセ
ル誘導体は、アルコールに対する溶解性も改善されてい
る。
【００５７】また、これらのパクリタクセル誘導体の生
理活性を、パクリタクセルの微小管脱重合阻害活性を１
００として相対評価すると、７−Ｓ−パクリタクセルは
２２５、２’−Ｓ−パクリタクセルは１００、２’，７
−Ｓ−パクリタクセルは７７．７である。このように、
各パクリタクセル誘導体の生理活性は十分保持されてお
り、本発明のタキソイド誘導体を抗癌剤として用いるこ
とが可能である。また、糖としてガラクトースやマンノ
ースを用いると、これらは肝細胞と親和性があるため、
肝臓癌の治療に有効である。
理活性を、パクリタクセルの微小管脱重合阻害活性を１
００として相対評価すると、７−Ｓ−パクリタクセルは
２２５、２’−Ｓ−パクリタクセルは１００、２’，７
−Ｓ−パクリタクセルは７７．７である。このように、
各パクリタクセル誘導体の生理活性は十分保持されてお
り、本発明のタキソイド誘導体を抗癌剤として用いるこ
とが可能である。また、糖としてガラクトースやマンノ
ースを用いると、これらは肝細胞と親和性があるため、
肝臓癌の治療に有効である。
【００５８】
【実施例】次に、本発明を実施例により詳しく説明す
る。 製造例１ 常法により得られたテトラベンジルグルコース（１）
１．６２ｇ、エチルグリコレート１．５６ｇ、ｐ−トル
エンスルホン酸０．１０ｇ、ベンゼン８０ｍｌを１１０
℃でリフラックスさせながら８時間反応させ、化合物
（２）（C38H42O8,分子量６２６．７４）を得た。次い
で、この化合物１．８８ｇを６Ｎ ＮａＯＨ １０ｍ
ｌ、メタノール１０ｍｌ、ジオキサン１５ｍｌと共に室
温〜１００℃で３時間反応させた後、１ＮＨＣｌ ８０
ｍｌ中に移して脱エチル化することにより、化合物
（３）、すなわちカルボン酸化合物（C36H38O8, 分子量
５９８．６９）を得た。上記の化合物（３）を重クロロ
ホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを
帰属して構造を決定し、前記の構造式で表されるもので
あることを確認した。
る。 製造例１ 常法により得られたテトラベンジルグルコース（１）
１．６２ｇ、エチルグリコレート１．５６ｇ、ｐ−トル
エンスルホン酸０．１０ｇ、ベンゼン８０ｍｌを１１０
℃でリフラックスさせながら８時間反応させ、化合物
（２）（C38H42O8,分子量６２６．７４）を得た。次い
で、この化合物１．８８ｇを６Ｎ ＮａＯＨ １０ｍ
ｌ、メタノール１０ｍｌ、ジオキサン１５ｍｌと共に室
温〜１００℃で３時間反応させた後、１ＮＨＣｌ ８０
ｍｌ中に移して脱エチル化することにより、化合物
（３）、すなわちカルボン酸化合物（C36H38O8, 分子量
５９８．６９）を得た。上記の化合物（３）を重クロロ
ホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを
帰属して構造を決定し、前記の構造式で表されるもので
あることを確認した。
【００５９】実施例１ パクリタクセル（４）（C47H51NO14, 分子量８５３．９
２）２５６ｍｇ、製造例１で得たテトラベンジル酢酸オ
キシグルコシド（３）５３９ｍｇ、４−ジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）１１０ｍｇ、ジシクロヘキシルカ
ーボジイミド（ＤＣＣ）１８６ｍｇおよび塩化メチレン
８ｍｌをアルゴン下、室温で１６．５時間反応し、２’
位に配糖体化した化合物（５）(C83H87NO21,分子量１４
３４．５９）および２’，７位に配糖体化した化合物
（６）(C119H123NO28,分子量２０１５．２７）を得た。
２）２５６ｍｇ、製造例１で得たテトラベンジル酢酸オ
キシグルコシド（３）５３９ｍｇ、４−ジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）１１０ｍｇ、ジシクロヘキシルカ
ーボジイミド（ＤＣＣ）１８６ｍｇおよび塩化メチレン
８ｍｌをアルゴン下、室温で１６．５時間反応し、２’
位に配糖体化した化合物（５）(C83H87NO21,分子量１４
３４．５９）および２’，７位に配糖体化した化合物
（６）(C119H123NO28,分子量２０１５．２７）を得た。
【００６０】化合物（５）１８７ｍｇ、パラジウムブラ
ック５０ｍｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく
攪拌しながら５時間反応して脱ベンジル化を行い、２’
−Ｓ−パクリタクセル（７）(C55H63NO21,分子量１０７
４．１０）を１０１ｍｇ得た。収率は７３％であった。
また、化合物（６）９８３ｍｇ、パラジウムブラック２
００ｍｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌
しながら５時間反応して脱ベンジル化を行い、２’，７
−Ｓ−パクリタクセル（８） (C63H75NO28, 分子量１２
９４．２８）を２５９ｍｇ得た。収率は４１％であっ
た。次に、シリカゲル（商品名：キーゼルゲル、メルク
社製) を充填したカラム(φ２０ｍｍ, 容積４０ｍｌ)
を用い、クロロホルムを移動相として２’−Ｓ−パクリ
タクセルおよび２’，７−Ｓ−パクリタクセルをそれぞ
れ精製した。
ック５０ｍｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく
攪拌しながら５時間反応して脱ベンジル化を行い、２’
−Ｓ−パクリタクセル（７）(C55H63NO21,分子量１０７
４．１０）を１０１ｍｇ得た。収率は７３％であった。
また、化合物（６）９８３ｍｇ、パラジウムブラック２
００ｍｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌
しながら５時間反応して脱ベンジル化を行い、２’，７
−Ｓ−パクリタクセル（８） (C63H75NO28, 分子量１２
９４．２８）を２５９ｍｇ得た。収率は４１％であっ
た。次に、シリカゲル（商品名：キーゼルゲル、メルク
社製) を充填したカラム(φ２０ｍｍ, 容積４０ｍｌ)
を用い、クロロホルムを移動相として２’−Ｓ−パクリ
タクセルおよび２’，７−Ｓ−パクリタクセルをそれぞ
れ精製した。
【００６１】実施例２ パクリタクセル（４）４２７ｍｇ, クロロトリエチルシ
ラン（ＴＥＳＣｌ）０．１ｍｇ、イミダゾール１０２ｍ
ｇおよびＤＭＦ５ｍｌをアルゴン下、室温で１９．５時
間反応し、パクリタクセルの２’位をトリエチルシリル
基で保護した化合物（１６）（C53H65NO14Si, 分子量９
６８．１８）を得た。この化合物（１６）３９２ｍｇ、
製造例１で得たテトラベンジル酢酸オキシグルコシド
（３）４７９ｍｇ, ＤＭＡＰ９８ｍｇ、ＤＣＣ１６５ｍ
ｇおよび塩化メチレン８ｍｌをアルゴン下、室温で５時
間反応し、配糖体化した化合物（１７）（C89H101NO21S
i,分子量１５４８．８６）を得た。次いで、得られた化
合物（１７）５１３ｍｇ、パラジウムブラック１００ｍ
ｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌しなが
ら５時間反応した。さらに、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）１ｍｌと水１ｍｌを加え、室温で１５時間反応して
７−Ｓ−パクリタクセル（１８） (C55H63NO21, 分子量
１０７４．１０）を３５０ｍｇ得た。
ラン（ＴＥＳＣｌ）０．１ｍｇ、イミダゾール１０２ｍ
ｇおよびＤＭＦ５ｍｌをアルゴン下、室温で１９．５時
間反応し、パクリタクセルの２’位をトリエチルシリル
基で保護した化合物（１６）（C53H65NO14Si, 分子量９
６８．１８）を得た。この化合物（１６）３９２ｍｇ、
製造例１で得たテトラベンジル酢酸オキシグルコシド
（３）４７９ｍｇ, ＤＭＡＰ９８ｍｇ、ＤＣＣ１６５ｍ
ｇおよび塩化メチレン８ｍｌをアルゴン下、室温で５時
間反応し、配糖体化した化合物（１７）（C89H101NO21S
i,分子量１５４８．８６）を得た。次いで、得られた化
合物（１７）５１３ｍｇ、パラジウムブラック１００ｍ
ｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌しなが
ら５時間反応した。さらに、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）１ｍｌと水１ｍｌを加え、室温で１５時間反応して
７−Ｓ−パクリタクセル（１８） (C55H63NO21, 分子量
１０７４．１０）を３５０ｍｇ得た。
【００６２】次に、シリカゲル（商品名：ＯＤＳ、ワイ
エムシィ社製) を充填したカラム(φ２０ｍｍ×２５０
ｍｍ) を用い、メタノールを移動相として、７−Ｓ−パ
クリタクセルをアノマー毎に精製した。また、７−Ｓ−
パクリタクセルを重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解
析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定した。結果
を以下に示す。
エムシィ社製) を充填したカラム(φ２０ｍｍ×２５０
ｍｍ) を用い、メタノールを移動相として、７−Ｓ−パ
クリタクセルをアノマー毎に精製した。また、７−Ｓ−
パクリタクセルを重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解
析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定した。結果
を以下に示す。
【００６３】７−Ｓ−パクリタクセル（α−アノマー）
の1H-NMR（500MHz,CDCl3) 1.12 (S,3H,CH3) 1.18 (S,3H,CH3) 1.77 (S,3H,CH3) 1.83 (S,3H,CH3) 2.15 (S,3H,CH3) 2.35 (S,3H,CH3) 1.6-2.55 (m,5H) 3.4-3.9 (m,7H) 4.0-4.4 (m,4H) 4.75-5.1 (m,3H) 5.5-5.8 (m,3H) 6.05-6.2 (m,1H) 7.2-7.6 (m,11H,Ar,NH) 7.6-7.7 (m,1H,Ar) 7.7-7.9 (m,2H,Ar) 8.1-8.2 (m,2H,Ar)
の1H-NMR（500MHz,CDCl3) 1.12 (S,3H,CH3) 1.18 (S,3H,CH3) 1.77 (S,3H,CH3) 1.83 (S,3H,CH3) 2.15 (S,3H,CH3) 2.35 (S,3H,CH3) 1.6-2.55 (m,5H) 3.4-3.9 (m,7H) 4.0-4.4 (m,4H) 4.75-5.1 (m,3H) 5.5-5.8 (m,3H) 6.05-6.2 (m,1H) 7.2-7.6 (m,11H,Ar,NH) 7.6-7.7 (m,1H,Ar) 7.7-7.9 (m,2H,Ar) 8.1-8.2 (m,2H,Ar)
【００６４】７−Ｓ−パクリタクセル（β−アノマー）
の1H-NMR（500MHz,CDCl3) 1.14 (S,3H,17-CH3) 1.20 (S,3H,CH3) 1.81 (S,3H,CH3) 1.84 (S,3H,CH3) 2.17 (S,3H,CH3CO) 2.38 (S,3H,CH3CO) 2.25-2.35 (m,2H) 2.5-2.7 (m,2H) 3.3-3.9 (m,5H) 4.1-4.5 (m,4H) 4.85 (br,1H,H2') 4.95 (brd,J=9.1,1H,H5) 5.5-5.8 (m,3H) 6.1-6.2 (m,2H) 7.3-7.6 (m,11H,Ar,NH) 7.6-7.7 (m,1H,Ar) 7.7-7.8 (m,2H,Ar) 8.1-8.2 (m,2H,Ar)
の1H-NMR（500MHz,CDCl3) 1.14 (S,3H,17-CH3) 1.20 (S,3H,CH3) 1.81 (S,3H,CH3) 1.84 (S,3H,CH3) 2.17 (S,3H,CH3CO) 2.38 (S,3H,CH3CO) 2.25-2.35 (m,2H) 2.5-2.7 (m,2H) 3.3-3.9 (m,5H) 4.1-4.5 (m,4H) 4.85 (br,1H,H2') 4.95 (brd,J=9.1,1H,H5) 5.5-5.8 (m,3H) 6.1-6.2 (m,2H) 7.3-7.6 (m,11H,Ar,NH) 7.6-7.7 (m,1H,Ar) 7.7-7.8 (m,2H,Ar) 8.1-8.2 (m,2H,Ar)
【００６５】実施例３ パクリタクセル、７−Ｓ−パクリタクセル、２’−Ｓ−
パクリタクセルおよび２’，７−Ｓ−パクリタクセルを
それぞれ１０ｍｇ秤取し、水５ｍｌを加えて１８時間攪
拌した。攪拌終了後、上清をメンブランフィルター
（０．４５μｍ) にて濾過し、濾液をＨＰＬＣにて分析
した。その結果、各化合物の水に対する溶解度は第１表
に示す通りであった。なお、ＨＰＬＣの分析条件は下記
のとおりである。 カラム：MetaChem製 Taxil ５μ（４．６×２５０ｍ
ｍ） 溶 媒：MeOH/H2O（８０／２０） 流 速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：フォトダイオードアレイ検出器（２３０ｎｍ） 注入量：２０μｌ
パクリタクセルおよび２’，７−Ｓ−パクリタクセルを
それぞれ１０ｍｇ秤取し、水５ｍｌを加えて１８時間攪
拌した。攪拌終了後、上清をメンブランフィルター
（０．４５μｍ) にて濾過し、濾液をＨＰＬＣにて分析
した。その結果、各化合物の水に対する溶解度は第１表
に示す通りであった。なお、ＨＰＬＣの分析条件は下記
のとおりである。 カラム：MetaChem製 Taxil ５μ（４．６×２５０ｍ
ｍ） 溶 媒：MeOH/H2O（８０／２０） 流 速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：フォトダイオードアレイ検出器（２３０ｎｍ） 注入量：２０μｌ
【００６６】
【表１】
【００６７】表から明らかなように、パクリタクセルと
比較して、パクリタクセル誘導体の溶解度は飛躍的に向
上している。しかし、２’−Ｓ−パクリタクセルと
２’，７−Ｓ−パクリタクセルは水溶液中でパクリタク
セルに分解され、水溶液中では不安定であることが認め
られた。
比較して、パクリタクセル誘導体の溶解度は飛躍的に向
上している。しかし、２’−Ｓ−パクリタクセルと
２’，７−Ｓ−パクリタクセルは水溶液中でパクリタク
セルに分解され、水溶液中では不安定であることが認め
られた。
【００６８】実施例４ パクリタクセル、７−Ｓ−パクリタクセル、２’−Ｓ−
パクリタクセルおよび２’，７−Ｓ−パクリタクセルを
それぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、
ジメチル−β−サイクロデキストリン（ＤＭ−β−Ｃ
Ｄ、塩水港精糖株式会社製）とパクリタクセルの包接複
合体（塩水港精糖株式会社製）は水に溶解し、反応液中
の濃度がそれぞれ５μＭになるように調製した。次に、
上記の各サンプルをチューブリン（微小管の主要構成タ
ンパク質）と混合し、３７℃で１５分間反応した。反応
後２分、５分、１０分および１５分に反応溶液の３５０
ｎｍの吸光度を測定した。また、反応終了後に塩化カル
シウムを添加し、その５分後に再度３５０ｎｍの吸光度
を測定した。各測定値から、パクリタクセルの重合促進
活性および脱重合阻害活性を１００とした場合の各サン
プルの相対活性を求め、結果を第２表に示した。
パクリタクセルおよび２’，７−Ｓ−パクリタクセルを
それぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、
ジメチル−β−サイクロデキストリン（ＤＭ−β−Ｃ
Ｄ、塩水港精糖株式会社製）とパクリタクセルの包接複
合体（塩水港精糖株式会社製）は水に溶解し、反応液中
の濃度がそれぞれ５μＭになるように調製した。次に、
上記の各サンプルをチューブリン（微小管の主要構成タ
ンパク質）と混合し、３７℃で１５分間反応した。反応
後２分、５分、１０分および１５分に反応溶液の３５０
ｎｍの吸光度を測定した。また、反応終了後に塩化カル
シウムを添加し、その５分後に再度３５０ｎｍの吸光度
を測定した。各測定値から、パクリタクセルの重合促進
活性および脱重合阻害活性を１００とした場合の各サン
プルの相対活性を求め、結果を第２表に示した。
【００６９】表から明らかなように、７−Ｓ−パクリタ
クセルは脱重合阻害活性がパクリタクセルの２倍以上あ
り、非常に有効な抗癌剤であることが確認された。ま
た、パクリタクセルをＤＭ−β−ＣＤと包接させて複合
物とすることによって、重合促進活性を高めることがで
きることも認められた。
クセルは脱重合阻害活性がパクリタクセルの２倍以上あ
り、非常に有効な抗癌剤であることが確認された。ま
た、パクリタクセルをＤＭ−β−ＣＤと包接させて複合
物とすることによって、重合促進活性を高めることがで
きることも認められた。
【００７０】
【表２】
【００７１】実施例５ 実施例１と同様にして、ドセタクセル（９）２６０ｍ
ｇ、製造例１で得たテトラベンジル酢酸オキシグルコシ
ド５４０ｍｇ、ＤＭＡＰ １１０ｍｇ、ＤＣＣ１９０ｍ
ｇおよび塩化メチレン８ｍｌをアルゴン下、室温で１
６．５時間反応し、２’位に配糖体化した化合物（１
０）と２’，７位に配糖体化した化合物（１１）および
２’，７，１０位に配糖体化した化合物（１２）を得
た。次いで、実施例１と同様に各配糖体化合物を脱ベン
ジル化し、それぞれ２’−Ｓ−ドセタクセル（１３）、
２’，７−Ｓ−ドセタクセル（１４）、２’，７，１０
−Ｓ−ドセタクセル（１５）を得た。これらの化合物
は、前記反応工程（II) により製造される。
ｇ、製造例１で得たテトラベンジル酢酸オキシグルコシ
ド５４０ｍｇ、ＤＭＡＰ １１０ｍｇ、ＤＣＣ１９０ｍ
ｇおよび塩化メチレン８ｍｌをアルゴン下、室温で１
６．５時間反応し、２’位に配糖体化した化合物（１
０）と２’，７位に配糖体化した化合物（１１）および
２’，７，１０位に配糖体化した化合物（１２）を得
た。次いで、実施例１と同様に各配糖体化合物を脱ベン
ジル化し、それぞれ２’−Ｓ−ドセタクセル（１３）、
２’，７−Ｓ−ドセタクセル（１４）、２’，７，１０
−Ｓ−ドセタクセル（１５）を得た。これらの化合物
は、前記反応工程（II) により製造される。
【００７２】実施例６ パクリタクセルの代わりにドセタクセル（９）を用い
て、前記実施例２と同様にしてドセタクセルの２’位を
トリエチルシリル基（ＴＥＳ）で保護した化合物（２
８）を得た後、製造例１で得たテトラベンジル酢酸オキ
シグルコシド（３）と反応させて化合物（２９）および
（３０）を得た。その後、これらの化合物（２９）およ
び（３０）からベンジル基とＴＥＳをはずして７−Ｓ−
ドセタクセル（１９）と７，１０−Ｓ−ドセタクセル
（２０）を得た。これらは反応式（IV）により製造され
る。
て、前記実施例２と同様にしてドセタクセルの２’位を
トリエチルシリル基（ＴＥＳ）で保護した化合物（２
８）を得た後、製造例１で得たテトラベンジル酢酸オキ
シグルコシド（３）と反応させて化合物（２９）および
（３０）を得た。その後、これらの化合物（２９）およ
び（３０）からベンジル基とＴＥＳをはずして７−Ｓ−
ドセタクセル（１９）と７，１０−Ｓ−ドセタクセル
（２０）を得た。これらは反応式（IV）により製造され
る。
【００７３】
【数５】
【００７４】実施例７ パクリタクセルの代わりにドセタクセル（９）を用い
て、前記実施例２と同様にしてドセタクセルの２’位と
７位をＴＥＳで保護した化合物（３１）を得た後、製造
例１で得たテトラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）
と反応させて化合物（３２）を得た。その後、この化合
物（３２）からベンジル基とＴＥＳをはずして１０−Ｓ
−ドセタクセル（２１）（C51H65NO21，分子量１０２
８．０７）を得た。この化合物は、反応工程(V）により
製造される。
て、前記実施例２と同様にしてドセタクセルの２’位と
７位をＴＥＳで保護した化合物（３１）を得た後、製造
例１で得たテトラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）
と反応させて化合物（３２）を得た。その後、この化合
物（３２）からベンジル基とＴＥＳをはずして１０−Ｓ
−ドセタクセル（２１）（C51H65NO21，分子量１０２
８．０７）を得た。この化合物は、反応工程(V）により
製造される。
【００７５】
【数６】
【００７６】実施例８ パクリタクセルの代わりに１０−デアセチル−パクリタ
クセル（C45H49NO13，分子量８１１．８８）（２２）を
用いて、前記実施例２と同様にして、１０−デアセチル
−パクリタクセルの２’位と７位をＴＥＳで保護した化
合物（３３）を得た後、製造例１で得たテトラベンジル
酢酸オキシグルコシド（３）と反応させて化合物（３
４）を得た。その後、ベンジル基とＴＥＳをはずして１
０−Ｓ−パクリタクセル（C53H61NO20，分子量１０３
２．０６）（２３）を得た。この化合物は、反応工程
（VI）により製造される。
クセル（C45H49NO13，分子量８１１．８８）（２２）を
用いて、前記実施例２と同様にして、１０−デアセチル
−パクリタクセルの２’位と７位をＴＥＳで保護した化
合物（３３）を得た後、製造例１で得たテトラベンジル
酢酸オキシグルコシド（３）と反応させて化合物（３
４）を得た。その後、ベンジル基とＴＥＳをはずして１
０−Ｓ−パクリタクセル（C53H61NO20，分子量１０３
２．０６）（２３）を得た。この化合物は、反応工程
（VI）により製造される。
【００７７】
【数７】
【００７８】実施例９ パクリタクセルの代わりにＮ−デベンゾイルパクリタク
セル（C40H47NO13，分子量７４９．８１）（２４）を用
いて、前記実施例２と同様にして、製造例１で得たテト
ラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）と反応させて化
合物（３５）を得た。その後、ベンジル基をはずして
３’−Ｓ−パクリタクセル（C48H59NO20，分子量９６
９．９９）（２５）を得た。この化合物は、反応工程
（VII)により製造される。また、Ｎ−デブトキシカルボ
ニルドセタクセルを原料として、上記と同様に行うこと
により、３’−Ｓ−パクリタクセルのドセタクセル型の
配糖体であるＮ−（グルコシルオキシアセチル）−Ｎ−
デブトキシカルボニルドセクタルを合成することも可能
である。
セル（C40H47NO13，分子量７４９．８１）（２４）を用
いて、前記実施例２と同様にして、製造例１で得たテト
ラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）と反応させて化
合物（３５）を得た。その後、ベンジル基をはずして
３’−Ｓ−パクリタクセル（C48H59NO20，分子量９６
９．９９）（２５）を得た。この化合物は、反応工程
（VII)により製造される。また、Ｎ−デブトキシカルボ
ニルドセタクセルを原料として、上記と同様に行うこと
により、３’−Ｓ−パクリタクセルのドセタクセル型の
配糖体であるＮ−（グルコシルオキシアセチル）−Ｎ−
デブトキシカルボニルドセクタルを合成することも可能
である。
【００７９】
【数８】
【００８０】実施例１０ パクリタクセルの代わりに１０−デアセチル−バッカチ
ンIII （C29H36O10 ，分子量５４４．６０）（２６）を
用いて、前記実施例２と同様にして、１０−デアセチル
−バッカチンIII の７位をＴＥＳで保護した化合物（３
６）を得た後、製造例１で得たテトラベンジル酢酸オキ
シグルコシド（３）と反応させて化合物（３７）を得
た。その後、ベンジル基とＴＥＳをはずして１０−Ｓ−
バッカチンIII （C37H48O17 ，分子量７６４．７８）
（２７）を得た。この化合物は、反応工程（VIII) によ
り製造される。このものは、親水性タキソイド合成の中
間体として有効である。
ンIII （C29H36O10 ，分子量５４４．６０）（２６）を
用いて、前記実施例２と同様にして、１０−デアセチル
−バッカチンIII の７位をＴＥＳで保護した化合物（３
６）を得た後、製造例１で得たテトラベンジル酢酸オキ
シグルコシド（３）と反応させて化合物（３７）を得
た。その後、ベンジル基とＴＥＳをはずして１０−Ｓ−
バッカチンIII （C37H48O17 ，分子量７６４．７８）
（２７）を得た。この化合物は、反応工程（VIII) によ
り製造される。このものは、親水性タキソイド合成の中
間体として有効である。
【００８１】
【数９】
【００８２】
【発明の効果】本発明により、水に対する溶解度が向上
し、かつ生理活性も改善されたタキソイド誘導体とその
製造法が提供される。このタキソイド誘導体は、患者の
負担を軽減し、かつ効果的な癌治療薬としての利用が期
待できる。
し、かつ生理活性も改善されたタキソイド誘導体とその
製造法が提供される。このタキソイド誘導体は、患者の
負担を軽減し、かつ効果的な癌治療薬としての利用が期
待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三国 克彦 神奈川県横浜市鶴見区大黒町13−46 塩水 港精糖株式会社内 (72)発明者 原 耕三 神奈川県横浜市鶴見区大黒町13−46 塩水 港精糖株式会社内 (72)発明者 浜田 博喜 岡山県岡山市理大町１−１ 岡山理科大学 内
Claims (20)
- 【請求項１】 パクリタクセル、ドセタクセルおよび１
０−デアセチル−バッカチンIII のいずれかにスペーサ
ーを介して糖を結合してなるタキソイド誘導体。 - 【請求項２】 糖が、グルコース，マンノース，アロー
ス，アルトロース，グロース，イドース，ガラクトー
ス，タロース，リボース，アラビノース，キシロース，
リキソース，プシコース，フルクトース，ソルボース，
タガトース，フコースおよびマルトースのいずれかであ
る請求項１記載のタキソイド誘導体。 - 【請求項３】 スペーサーがグリコレートである請求項
１記載のタキソイド誘導体。 - 【請求項４】 下記の式で表されるグルコシルオキシア
セチル−７−パクリタクセル。 【化１】 - 【請求項５】 下記の式で表されるグルコシルオキシア
セチル−２’−パクリタクセル。 【化２】 - 【請求項６】 下記の式で表されるジグルコシルオキシ
アセチル−２’，７−パクリタクセル。 【化３】 - 【請求項７】 下記の式で表されるグルコシルオキシア
セチル−１０−パクリタクセル。 【化４】 - 【請求項８】 下記の式で表されるＮ−（グルコシルオ
キシアセチル）−Ｎ−デベンゾイルパクリタクセル。 【化５】 - 【請求項９】 下記の式で表されるＮ−（グルコシルオ
キシアセチル）−Ｎ−デブトキシカルボニルドセタクセ
ル。 【化６】 - 【請求項１０】 下記の式で表されるグルコシルオキシ
アセチル−２’−ドセタクセル。 【化７】 - 【請求項１１】 下記の式で表されるジグルコシルオキ
シアセチル−２’，７−ドセタクセル。 【化８】 - 【請求項１２】 下記の式で表されるトリグルコシルオ
キシアセチル−２’，７，１０−ドセタクセル。 【化９】 - 【請求項１３】 下記の式で表されるグルコシルオキシ
アセチル−７−ドセタクセル。 【化１０】 - 【請求項１４】 下記の式で表されるジグルコシルオキ
シアセチル−７，１０−ドセタクセル。 【化１１】 - 【請求項１５】 下記の式で表されるグルコシルオキシ
アセチル−１０−ドセタクセル。 【化１２】 - 【請求項１６】 下記の式で表されるグルコシルオキシ
アセチル−１０−バッカチンIII 。 【化１３】 - 【請求項１７】 パクリタクセルまたはドセタクセルの
２’位の水酸基をクロロトリエチルシランで保護した
後、下記の式で表されるテトラベンジル酢酸オキシグル
コシドと反応させ、次いで脱ベンジルおよび脱トリエチ
ルシリル反応を行うことを特徴とする請求項４または１
３または１４記載のタキソイド誘導体の製造法。 【化１４】 - 【請求項１８】 パクリタクセルまたはドセタクセルを
下記の式で表されるテトラベンジル酢酸オキシグルコシ
ドと反応させ、次いで脱ベンジル反応を行うことを特徴
とする請求項５〜６および１０〜１２のいずれかに記載
のタキソイド誘導体の製造法。 【化１５】 - 【請求項１９】 ドセタクセルの２’位と７位の水酸基
をトリエチルシリル基で保護した後、下記の式で表され
るテトラベンジル酢酸オキシグルコシドと反応させ、次
いで脱ベンジルおよび脱トリエチルシリル反応を行うこ
とを特徴とする請求項１５に記載のタキソイド誘導体の
製造法。 【化１６】 - 【請求項２０】 １０−デアセチル−パクリタクセルの
２’位および７位の水酸基または１０−デアセチル−バ
ッカチンIII の７位の水酸基をトリエチルシリル基で保
護した後、下記の式で表されるテトラベンジル酢酸オキ
シグルコシドと反応させ、次いで脱ベンジルおよび脱ト
リエチルシリル反応を行うことを特徴とする請求項７ま
たは１６に記載のタキソイド誘導体の製造法。 【化１７】
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03569197A JP3816621B2 (ja) | 1996-02-20 | 1997-02-05 | タキソイド誘導体およびその製造法 |
| US08/868,151 US5767297A (en) | 1997-02-05 | 1997-06-03 | Taxoid derivative and method of producing thereof |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5537096 | 1996-02-20 | ||
| JP8-55370 | 1996-02-20 | ||
| JP03569197A JP3816621B2 (ja) | 1996-02-20 | 1997-02-05 | タキソイド誘導体およびその製造法 |
| US08/868,151 US5767297A (en) | 1997-02-05 | 1997-06-03 | Taxoid derivative and method of producing thereof |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09286794A true JPH09286794A (ja) | 1997-11-04 |
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Family
ID=27288841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03569197A Expired - Fee Related JP3816621B2 (ja) | 1996-02-20 | 1997-02-05 | タキソイド誘導体およびその製造法 |
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|---|---|
| JP (1) | JP3816621B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1022284A1 (en) * | 1997-10-08 | 2000-07-26 | Bio Research Corporation of Yokohama | Taxoid derivatives and process for producing the same |
| JP2007039346A (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-15 | Yokohama Kokusai Bio Kenkyusho:Kk | 腫瘍特異的抗体と結合したタキソイド誘導体及びその製造方法 |
| JP4889054B2 (ja) * | 2005-03-22 | 2012-02-29 | サラダックス バイオメディカル インク． | ドセタキセル免疫測定方法 |
| WO2013141346A1 (ja) * | 2012-03-22 | 2013-09-26 | 塩水港精糖株式会社 | パクリタキセルモノグリコシド及び／又はドタキセルモノグリコシドを内包するリポソームの製造方法 |
| CN110003291A (zh) * | 2019-01-23 | 2019-07-12 | 天津科技大学 | 一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物及其合成方法和应用 |
-
1997
- 1997-02-05 JP JP03569197A patent/JP3816621B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1022284A1 (en) * | 1997-10-08 | 2000-07-26 | Bio Research Corporation of Yokohama | Taxoid derivatives and process for producing the same |
| EP1022284A4 (en) * | 1997-10-08 | 2002-01-30 | Bio Res Corp Of Yokohama | TAXOID DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
| JP4889054B2 (ja) * | 2005-03-22 | 2012-02-29 | サラダックス バイオメディカル インク． | ドセタキセル免疫測定方法 |
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| WO2013141346A1 (ja) * | 2012-03-22 | 2013-09-26 | 塩水港精糖株式会社 | パクリタキセルモノグリコシド及び／又はドタキセルモノグリコシドを内包するリポソームの製造方法 |
| JP5490326B2 (ja) * | 2012-03-22 | 2014-05-14 | 塩水港精糖株式会社 | パクリタキセルモノグリコシド及び／又はドセタキセルモノグリコシドを内包するリポソームの製造方法 |
| US10682330B2 (en) | 2012-03-22 | 2020-06-16 | Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. | Method for producing liposome encapsulating paclitaxel monoglycoside and/or docetaxel monoglycoside |
| CN110003291A (zh) * | 2019-01-23 | 2019-07-12 | 天津科技大学 | 一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物及其合成方法和应用 |
| CN110003291B (zh) * | 2019-01-23 | 2022-11-29 | 天津科技大学 | 一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物及其合成方法和应用 |
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|---|---|
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