JP6216417B2 - 9,10−α,α−OH−タキサンアナログおよびその生成のための方法 - Google Patents
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Description
本発明は概して、癌患者を処置するために使用する化合物に関する。より詳しくは、本発明は、新規でありかつ有用なタキサンアナログならびにそれらを生成するための方法に関する。具体的に、本発明は、9,10−α,α−OH−タキサンアナログ、その生成方法、およびその形成に有用な中間体に関する。
種々のタキサン化合物は、抗腫瘍活性を示すことが公知である。この活性の結果として、タキサン類は、科学界におよび医学界で、より一層の注目を浴びており、そして非常に有望な癌の化学療法剤のファミリーであると考えられる。例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルのような種々のタキサン類は、いくつかの異なる種類の腫瘍に対して有望な活性を示しており、そしてさらなる研究は、このようなタキサン類に、広い範囲の強力な抗白血病活性および腫瘍阻害活性が見込まれることを示す。
本発明により、癌治療のために使用する新規でありかつ有用な化合物が、提供され、この化合物は、式:
具体的に、R1は、Phでもtert−ブトキシでもチグリル(tiglyl)でもよく、R2は、Phでもイソブチルでもよく、R6は、O−メチルチオメチルでも他のヘテロ置換エーテルでもよく、P1は、TBDMSまたはTESのようなシリル保護基であり得、そしてP2は、TESのようなシリル保護基であり得る。本発明の化合物は、C−10が、モノアシル化され得る(例えば、R5およびR6が、ヒドロキシルであり、そしてR4が、R7COOであり、ここでR7COOが、以下の構造:
から選択される式を有する場合)。本発明の化合物は代替的に、7位、9位および/または10位が、モノ−アシル化されてもビス−アシル化されてもトリス−アシル化されてもよい。例えば、R4およびR5が、ヒドロキシルである場合に、R6は、R7COOであり得;R5が、ヒドロキシルである場合に、R4およびR6は、両方ともR7COOであり得;またはR4、R5およびR6の各々が、R7COOであり得;ここでR7COOは、以下:
を有し得、ここでR1〜R4は、上記の表1に定義される通りであり、そしてR8およびR9はそれぞれ、H、アルキル、オレフィンまたは芳香族である。本発明の化合物は、C10がモノアシル化され得る(例えば、R4が、R7COOであり、ここでR7COOが、以下:
を含み、ここでR2、R4、R8およびR9は、上記の表1に定義される通りであり、P3は、カルボベンジルオキシ(CBZ)のようなNH保護基であり、そしてR11およびR12は、それぞれ、R8およびR9について上記の表1に定義される通りである。
第1のタキサンアナログに変換する工程を包含し、ここで:
R1およびR2はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、またはO−芳香族基から選択され、
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;そして
P1およびP2はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である。
この出発化合物は、酸化されて、式:
の第3のタキサンアナログを形成する工程を包含し得、ここでR1、R2、R7、P1およびP2は、上記の表1で定義される通りである。このアシル化工程は、カルボン酸(R7COOH)、酸塩化物のようなカルボン酸ハライド(R7COX)、または無水カルボン酸(carboxyl anhydride)(R7COOCOR7)を使用して達成され得る。P1およびP2が、TESまたはTBDMSのようなシリル保護基である場合に、上記第2のタキサンアナログを脱保護化する工程は、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)を使用して、単一工程で達成され得る。あるいは、この第2のタキサンアナログを脱保護化する工程は、この第2のタキサンアナログのC−7位を脱保護化し、それによって式:
の第8のタキサンアナログを形成し得る。上記第6のタキサンアナログのアシル化工程は、カルボン酸(R7COOH)、酸塩化物のようなカルボン酸ハライド(R7COX)、または無水カルボン酸(R7COOCOR7)を使用して達成され得る。上記第7のタキサンアナログのC−2’位における脱保護化は、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)を使用して達成され得る。
の出発化合物を提供する工程を包含し、ここで:
R1およびR2はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、またはO−芳香族基から選択され;
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;そして
P1およびP2はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である。
この出発化合物は、式:
の第1のタキサンアナログに変換され得、ここで:
R1およびR2のそれぞれは、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、およびO−芳香族基から選択され;
R3は、ヒドロキシルまたはOP1であり;
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;
P1は、ヒドロキシル保護基である。
上記第1のタキサンアナログは、以下の構造:
の第3のタキサンアナログを形成し得、ここで:
R2は、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、およびO−芳香族基から選択され;
R4は、ヒドロキシルまたはR7COOのいずれかであり;
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;
R8、R9、R11、およびR12はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基から選択され;そして
P3は、NH保護基である。
特に、このR9部分およびR12部分は、具体的に、以下:
(項目1)
式:
を有する化合物であって、ここで:
R1およびR2はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、またはO−芳香族基から選択され;
R3は、ヒドロキシルまたはOP1であり;
R4およびR5はそれぞれ、ヒドロキシまたはR7COOであり;
R6は、ヒドロキシ、OP2、R7COO、またはエーテル官能基であり;
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;
P1およびP2はそれぞれ、ヒドロキシル保護基であり;
そしてここで、以下:
R3は、OP1であり;
R4は、ヒドロキシルであり;
R5は、ヒドロキシルであり;そして
R6は、OP2である;
場合に、R1およびR2は、両方ともPhではない、
化合物。
(項目2)
R1は、イソブチル基またはtert−ブトキシル基である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1は、チグリル基である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R1は、フェニル基である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R2は、イソブチル基である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R2は、フェニル基である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R6は、O−メチルチオメチルまたは他のヘテロ置換エーテルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
P1およびP2は、TBDMSおよびTESから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
前記化合物は、以下:
の式から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物は、以下の式:
を有し、ここでR1は、t−BOCであり;R2は、イソプロピル基であり;R7は、CH3であり;そしてP1は、ヒドロキシル保護基である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
式:
を有する化合物であって、ここで:
R1およびR2はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、またはO−芳香族基から選択され;
R3は、ヒドロキシルまたはOP1であり;
R4は、ヒドロキシルまたはR7COOであり;
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;
R8およびR9はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基から選択され;そして
P1は、ヒドロキシル保護基である、
化合物。
(項目12)
R4は、R7COOであり、そしてここで、R7COOは、以下の構造:
から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R3は、ヒドロキシル基であり、R8は、HまたはCH3のいずれかであり、そしてR9は、以下:
から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物は、以下:
の式から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目15)
前記化合物は、以下:
の式を有し、ここでR4は、ヒドロキシルまたはCH3COOである、項目11に記載の化合物。
(項目16)
タキサンアナログおよびその誘導体を生成するために使用する方法であって:
(A)式:
の出発化合物を提供する工程であって、ここで:
R1およびR2はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、またはO−芳香族基から選択され;
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;そして
P1およびP2はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である、
工程;
(B)該出発化合物を、式:
の第1のタキサンアナログに変換する工程;
を包含する、方法。
(項目17)
前記出発化合物を酸化して、式:
の第1の中間体化合物を形成する工程を包含する、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記第1のタキサンアナログをC−10位にてアシル化して、式:
の第2のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記第2のタキサンアナログの、2’−O位および7−O位を脱保護化して、式:
の第3のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記第2のタキサンアナログの7−O位を脱保護化して、式:
の第4のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記第1のタキサンアナログの、2’−O位および7−O位を脱保護化して、式:
の第5のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目16に記載の方法。
(項目22)
前記第1のタキサンアナログの7−O位を脱保護化して、式:
の第6のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目16に記載の方法。
(項目23)
前記第6のタキサンアナログを、C−7位、C−9位、またはC10位にてアシル化して、式:
の第7のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記第7のタキサンアナログの2’−O位を脱保護化して、式:
の第8のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目23に記載の方法。
(項目25)
タキサンアナログおよびその誘導体を生成するために使用する方法であって、該方法は:(A)式:
の出発化合物を提供する工程であって、ここで:
R1およびR2はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、またはO−芳香族基から選択され;
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;そして
P1およびP2はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である、
工程;
(B)該出発化合物を、式:
の第1のタキサンアナログに変換する工程であって、ここで:
R1およびR2はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、およびO−芳香族基から選択され;
R3は、ヒドロキシルまたはOP1であり;
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;
P1は、ヒドロキシル保護基である、
工程;
を包含する、方法。
(項目26)
前記第1のタキサンアナログは、以下:
から選択される式を有する、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記第1のタキサンアナログを、7,9−アセタール結合型アナログとして保護して、式:
の第2のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目25に記載の方法。
(項目28)
前記第2のタキサンアナログは、以下:
から選択される式の該アナログである、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記第2のタキサンアナログのC−13位における側鎖を切断して、前記第2のタキサンアナログを、式:
の第1の中間体化合物に変換する工程を包含する、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記第1の中間体化合物と、式:
の第2の中間体化合物とをエステル化して、それによって、式:
の第3のタキサンアナログを形成する工程を包含し、ここで:
R2は、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、およびO−芳香族基から選択され;
R4は、ヒドロキシルまたはR7COOのいずれかであり;
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;
R8、R9、R11、およびR12はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基から選択され;そして
P3は、NH保護基である、
項目29に記載の方法。
(項目31)
R9およびR12はそれぞれ、以下:
から選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
P3は、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)である、項目30に記載の方法。
パクリタキセルおよびドセタキセルは、以下:
表2(上記)は、化合物TPI 287、化合物TPI 285および化合物TPI 251を同定する。これらの化合物は、MDR感受性癌細胞株に対する、優れた細胞増殖阻害を示すことが見出された。これらの化合物TPI 287、化合物TPI 285および化合物TPI 251は、以下で、より詳細に議論され、そして以下のそれぞれの構造:
を有する。以下の議論から明らかとなるように、TPI 287は、式31および式33として同定された化合物の混合物であり、それは、以下の図35に関して議論される。上記TPI 285の2’R異性体は、例えば、図1中の一般式Aによって示され、ここでR1は、tert−ブトキシル基であり、R2は、イソブチル基であり、そしてR7は、アセチルである。図1には示されないが、上記で示されるように、このTPI 285の2’S異性体もまた、企図される。TPI 251は、例えば、図9中の一般式Zによって示され、ここでR8は、Hであり、そしてR9は、エチレンである。化合物TPI 287、化合物TPI 285および化合物TPI 251に加えて、種々の他の9,10−α,αヒドロキシタキサン誘導体もまた、種々の癌細胞株に対して、有効な阻害を示した。
このような化合物は、本発明の多くの手段によって形成され得る。例えば、図1(スキーム1)および図2(スキーム2)に示されるように、9,10−α,αヒドロキシタキサンFは、標準的なタキサンAまたは標準的なタキサンA’から種々の変換を介して直接形成され得、この変換は、10−ヒドロキシタキサンDから9,10−ジケトタキサンEへの酸化および上記9,10−α,α−ヒドロキシタキサンFへの還元を包含する。スキーム1およびスキーム2に示される化合物において、R1およびR2はそれぞれ、H、イソブチル基またはtert−ブチル基のようなアルキル、チグロイル(tigloyl)基のようなオレフィン、フェニル基のような芳香族、O−アルキル、O−オレフィン、またはO−芳香族であり得、R7は、メチル基のようなアルキル、オレフィンまたは芳香族であり得、そしてP1およびP2はそれぞれ、シリル保護基のようなヒドロキシル保護基(TBDMSまたはTESが挙げられる)であり得る。
次に、図3(スキーム3)に示されるように一般式Fの生じたタキサンは、7−位にて脱保護化されて、一般式Hのタキサンを生成し得、次いで2’−位にて脱保護化されて、一般式Iのタキサンを生成し得る。この2’−位および7−位における脱保護化は、2工程プロセスであっても、単一工程で行われてもよい。
これから、図5(スキーム4)において示されるように7−位、9−位および/または10−位は、種々の基R7COO(例えば、図6に示されるもの)によってアシル化され得る。図4に示される化合物において、R1、R2、R7、およびP1は、スキーム1およびスキーム2について上記で定義される通りであるが、スキーム4中のR7COO基は、スキーム1において除去されるR7COOとは異なり得ることが、理解されるべきである。例えば、図22に示されるように、式8の2’−O−TBDMS−9,10−α,α−OHで,9デスオキソ,10脱アセチルパクリタキセル(ここでスキーム4の一般式HにおいてR1=R2=Ph;P1=TBDMS)は、7−ヒドロキシルに関して式12(スキーム4の一般式Jに対応する)のようにモノ−アシル化され得、7,10−ヒドロキシルに関して式13(スキーム4の一般式J’に対応する)のようにビス−アシル化され得、および/または7,9,10−ヒドロキシルに関して式14(スキーム4の一般式J’’に対応する)のようにトリス−アシル化され得る。上記所望されるR7COO基に対応する適切なカルボン酸R7COOH(例えば、図6に由来するそれらの基または所望されるような他の基)は、以下の手順おいて置換され得る。磁性攪拌子および窒素パージを備える5mLのRBFに、100mg(0.108mmol)の、式8の2’−O−TBDMS−9,10−α,α−OH,9デスオキソ,10脱アシルパクリタキセル、(0.324mmol、3当量の)カルボン酸、66.8mg(0.324mmol、3当量の)DCC、6.6mg(0.054mmol、0.5当量の)DMAP、および1.5mLの無水DCMを入れた。この反応を室温にて2.5時間攪拌した。この反応の進行を、TLCおよび/またはHPLCによってモニタリングした。アシル付加が、検出されない場合に、試薬のさらなる添加を行って反応を試み、そして反応を開始した。この反応は、モノアシル化生成物、ビスアシル化生成物、およびいくつかのトリスアシル化生成の混合物を生成する。この反応を、反応溶液を0.2μmのナイロンアクロディスクを通して濾過することによって終了した。その固形物のこの濾液と1mLのDCMとの洗浄液に、100mgのIRC−50イオン交換樹脂添加した。この混合物を、室温にて30分間攪拌した。この混合物を再び、第2の0.2μmのナイロンアクロディスクを通して濾過した。図22においてさらに示されるように、生じた濾過溶液を、直接反応に進ませ、TBAF法(この方法は、式6および式7から、それぞれ、式10および式11を得ることで上記された)を使用して2’−ヒドロキシルからTBDMSを除去した、150μLの上記試薬を、上記濾液に直接添加し、そして室温にて4時間攪拌した。反応終了は、脱保護化方法について上記されたものと同じである。化合物を、逆相セミ分取スケールHPLCカラムで精製して式15(スキーム4の一般式Kに対応する)、式16(スキーム4の一般式K’に対応する)および式17(スキーム4の式K’’に対応する)を得た。
図7(スキーム5)に示されるように、2’−ヒドロキシルは、保護され得、そして官能基は、C−7位に結合する(例えば、図23〜図25に示されるように)。スキーム5に示される化合物において、R1、R2、R7、およびP1は、スキーム3について上記で定義される通りであり、そしてR6は、エーテル官能基(例えば、O−メチルチオメチル基または他のヘテロ置換エーテル官能基)である。2’−O−TBDMS−9−α−OH−10−エピパクリタキセルから7−O−メチルチオメチル化合物を合成する最初の試みは、メチルチオメチル基が、非常に不安定すぎて、上に記載されるHF−ピリジン法またはTBAF法のいずれかを使用する2’−ヒドロキシ脱保護化工程に耐えられないという点で困難を与えた。従って、TES保護基のような、あまり過酷ではない条件下で除去され得る2’−ヒドロキシル保護基を使用することが、望ましい。図23において、式11の9−α−OH−10−エピパクリタキセルは、スキーム3に関して上記される経路の1つで形成され得、これは、式18の2’−O−TESエーテル(ここでスキーム5の一般式LにおいてR1=R2=Ph;P1=TES;R7=CH3)として、最初に保護される。磁性攪拌子および窒素パージを備える25mLのRBFに、1.2g(1.415mmol)の、式11の9−α−OH−10−エピパクリタキセル、6mLの無水DCM、および6mLの無水ピリジンを入れた。このフラスコを、氷/水浴中に置き、そしてこの溶液を、15分間攪拌した。この溶液を冷却した後、0.95mL(5.659mmol、4.0当量)のTES−Clを、このフラスコに入れた。この反応を、氷/水浴中で3時間攪拌した。この反応を、その反応溶液を30mLのEtOAc中に希釈し、そして水、次いでブラインによって洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸ナトリウムで乾燥して、その後、固体になるまでエバポレートした。式18の2’−O−TES−9−α−OH−10−エピパクリタキセル生成物を、EtOAc/ヘプタン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
図8(スキーム6)に示されるように、本発明はまた、9,10−α,α OHタキサン類の7,9アセタール結合型アナログを提供する。特に、この7−位および9−位は、一般的な−OC(R8)(R9)O−構造を介して結合され得、そして2’−位は、脱保護化され得る。スキーム6に示される化合物において、R1、R2、R7およびP1は、スキーム3について上に定義される通りであり、そしてR8およびR9はそれぞれ、H、アルキル、オレフィンまたは芳香族であり得る。図9は、以下に記載される方法によって形成される、式Zの種々の7,9−アセタール結合型アナログを示す。図9においてR8=R9=Hである化合物についての細胞毒性の研究から得た最初のデータは、このアセタールについて、良好な活性が存在することを示唆した。本発明が、このような7,9−アセタール結合型アナログの置換基についての、さらなるバリエーションを企図することが、理解されるべきである。例えば、図9に示されるR8基およびR9基、またはその他は、スキーム6の一般式Oおよび一般式PにおけるR8およびR9について置換され得、そしてそのR1、R2、R7およびP1基はさらに、本明細書中に記載されるようにさらに改変され得る。
上記の議論および対応する図は、9,10−α,α−OHタキサン類ならびにそれらのタキサン類の形成に有用な中間体化合物を生成する種々の方法を示す。それらの方法によって生成された9,10−α,α−OHタキサン類に関して、その側鎖は、これらの示された側鎖かつ記載された側鎖とは異なる側鎖を有する別の側鎖を結合するために、そこから切断される。従って、図10は、本発明の9,10−α,α−OHタキサンアナログの側鎖の切断についての一般的スキーム7を与える。この側鎖は、例えば、図12に示される一般的スキーム9による式12の化合物に置き換えられ得る。
9,10−ααOHタキサン類の7,9アセタール結合型アナログはまた、式:
を有する。10−脱アセチルバッカチンIII(10−DBA)から直接形成され得、10−DABを使用することは、有利である。なぜなら、それは、天然にさらに多く存在し、従って、図1および図2に関して、上記で示されかつ議論される出発化合物Aまたは出発化合物A’のいずれかより、高価ではないからである。
によってC−7位およびC−10位の両方にて最初に保護されてC7,C10ジ−CBZ
10脱アセチルバッカチンIII(式35)を形成する。式34のC7,C10ジ−CBZ 10脱アセチルバッカチンIII(50g、91.8mmol)を温かい水浴中で40℃に加温することによって、THF(2L、40ml/g)に溶解した。この溶液を、Neslab冷却機中で−41℃に冷却し、そしてベンジルクロロホルメート(46mL、3.2当量、293.8mmol)を添加して冷却した溶液を攪拌し、その後、さらに−44℃まで冷却した。この溶液に、2.3Mのヘキシルリチウム溶液(130mL、3.3当量、303mmol)を、この反応混合物の温度を≦−39℃に維持しつつ、45分かけて徐々に添加した。Neslab中で時間にして45分間攪拌を続けた場合のHPLCは、反応が完全に進んだことを示した。合計2時間の反応時間にて、この反応を、1NのHCl(400mL)およびIPAc(1L)の添加ならびにNeslab冷却機からの取り出しによってクエンチした。この反応を、10℃まで加温しながら攪拌させた。この層を分離し、その後、そのIPAc層を、H2O(500mL)、飽和NaHCO3(200mL)およびH2O(4×500mL)で連続的に洗浄し、次いでシリカゲルパッドを通して濾過した。この濾液を、固体が形成し始めるまで濃縮した。IPAc(850mL)を添加し、そしてこの混合物を、60℃に加熱して固体のいくらかを溶解した。この温かい溶液に、ヘプタン(800mL)を添加し、そしてこの溶液を、冷蔵庫で冷却し、そして濾過した。濾過によって集めた固体を、ヘプタンによって洗浄し、そして45℃にて真空下で乾燥して式35を得た。
によって、式35を、式36の側鎖とカップリングして式37を形成した。ここで、式36の側鎖(38g、99.6mmol)を、既知濃度(0.09524g/mL)までトルエン中に溶解した。この溶液を、式35(54.0g、66.4mmol)に添加した。この溶液を、温かい水浴中で加熱し、そしてトルエン(540mL)中のDMAP(8.13g、66.4mmol)およびDCC(25.28g、119.6mmol)を、この温かい反応混合物に添加した。温度を約51℃に維持しながら、この反応を連続的に攪拌し、定期的にHPLCのためにサンプリングした3時間後に、トルエン(140mL)中のDCC(13.3g)を、さらに添加した。
によって、C7位およびC10位の両方にて脱保護化し、式38を得た。THF(300mL)およびHCl(22mL)の溶液を、THF(15mL/g、920mL)中の式37(61.8、52.5mmol)の溶液に添加した。生じた溶液を、窒素でフラッシュ(flush)した。触媒(50%の水を含む10%のPd/C、99.1g)を添加し、そしてこのフラスコを窒素で3回、次いで水素で3回フラッシュした。この反応混合物を、水素バルーン下で21時間激しく攪拌した。このときに、その反応物を、試料採取し、そしてHPLCは、出発物質のうちの38面積%が、残存することを示した。水(10mL)を添加し、そして攪拌を続けた。20時間後、HPLCは、同じ量の出発物質が、なお残存することを示した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてTHFで洗浄した。その後、それを、濃縮して過剰なTHFを除去し、新鮮な触媒(101g)を添加し、そしてこの反応混合物を、前のように水素下に戻した。さらに24時間後、中間体化合物は、まだ存在し、そしてなおさらに触媒(20g)を添加した。さらに1時間後、HPLCは、この反応が、完了したことを示した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてIPAcによって洗浄した。合わせた濾液をNH4Cl溶液(500mL)、水(500mL)、5% NaHCO3(500mL)、H2O(300mL)、およびブライン(300mL)で洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮して泡状の式38を得た。
によって、式39に変換した。式38(41.37g、52.5mmol)を、室温にてDCM(500mL)中に溶解した。この溶液は濁っており、これは、これまでの反応から得られる生成物における、DCUの存在によっておそらく生じた。この不純物が、水である場合に、Na2SO4を、この溶液に添加し、そしてこの溶液を、濾紙を通して2Lのフラスコ中に濾過した。この固体を、集め、そしてDCM(250mL)でこのフラスコ中に洗浄し、そしてこのフラスコを、隔壁およびN2バルーンで覆った。この溶液にTea(35mL)を、その後、DMAP(1.284g)TES−Cl(約30mL、3.5当量)添加し、そして攪拌した。さらなるTES−Cl(15mL)およびTEA(20mL)を添加し、そして6時間後、HPLCは、この反応が、完全に進んだことを示した。
によってアシル化して、式42を形成した。TEA(5.8mL、41.5mmol)、Ac2O(2.62mL、27.7mmol)およびDMAP(724mg、5.5mmol)を、DCM(50mL)中の式41(14.1g、13.84mmol)の溶液に添加した。この反応を攪拌し、そしてHPLCのために定期的に試料採取した。18.5時間後、TEA(1.5mL)およびAc2O(1mL)を、さらに添加した。19時間にて、HPLCは、反応が完全に進んだことを示した。この反応混合物をIPAc(300mL)で希釈し、そして5%のHaHCO3(100ml)中に注いだ。その後、それを攪拌し、分離し、そしてこの有機層を、水(100mL)、飽和NH4Cl(2×100mL)、水(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いでNa2SO4を通して濾過した。この混合物を、濃縮して式42の泡状生成物を得た。
によって式43の化合物に変換した。式42(3.0g、2.829mmol)の量を、100mLのフラスコ中に秤量した。次に、このフラスコに、室温にてDCM(24mL)を添加し、その後、MeOH(6mL)を添加した。N2下で混合物の攪拌をはじめ、そしてCSA(0.0394g、0.17mmol)を添加した。4時間後、LCMSは、生成物が形成したことを示した。5%のNaHCO3(15mL)を、この反応混合物に添加し、それを、激しく振盪し、次いで分液漏斗に加えた。この反応フラスコをリンスし、それを5%のNaHCO3(25mL)を含む分液漏斗中に入れ、その後、この反応混合物を振盪し、層を、分離した。この有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。MTBE(3×25mL)を添加し、そしてこの反応混合物を、それぞれの添加後に乾燥するまで濃縮して、最終的に3.7068gの泡を得た。この泡を、MTBE(10mL)中に溶解し、そして攪拌した。ヘプタン(50mL)を、この反応溶液にゆっくりと添加し、そして直ちに固体が形成し始めた。この固体を、吸引濾過し、そしてヘプタン(720mL)でリンスした。この固体を集めて、そして40℃にて真空乾燥器中で乾燥して式43を得た。
上記で示されるように、9,10−αα OHタキサン類の7,9アセタール結合型アナログを形成する代替的プロセスの、第2の反応工程において式35のC7,C10ジ−CBZ 10脱アセチルバッカチンIIIを、式36の側鎖とカップリングして式37を形成した。さらに、本発明は、式35の代替側鎖に対するカップリングを企図する。企図される式45の代替側鎖は、以下の構造:
に従って、式36(上記)の構造から形成され得る。
ここで、BOM−酸(式36)(3.8g、約10.0mmol)を、DCM(30mL)に溶解し、攪拌し、そしてN2下において0℃にて、氷−水浴中で冷却した。DCM(2mL)およびジエチル硫黄の三フッ化物(1.575g、20.0mmol)を、この溶液に両方とも添加し、そしてこの反応を、4時間攪拌した。その温度を、約10℃まで上昇させた。LCMSは、この反応が完全に進んだことを示した。H2O(50mL)およびDCM(50mL)を添加し、そしてこの反応混合物を、分液漏斗に移した。この層を分離し、そしてこの有機層を、H2O(50mL)およびブライン(50mL)によって洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して式45の生成物を得た。
によって、式45の側鎖とカップリングして式46の生成物を生じた。ここで式35(0.2g、0.246mmol)およびDMAP(0.5g、4.1mmol)を秤量して、N2によってパージした、炎で乾燥した(flame−dried)洋ナシ形状のフラスコ中に入れた。N2によってパージした、乾燥器で乾燥した(oven−dried)還流冷却器を、このフラスコの上端に取り付け、そしてそれを油浴中に置いて、75℃まで加熱した。トルエン(1mL)中のフッ化BOMアシル(式45)(0.5g、1.31mmol)を、このフラスコに添加し、そしてこの温度を、85℃まで上昇させた。N2下で5.5時間攪拌し続けて、式46の生成物を得た。
Claims (4)
- 前記アセタール架橋が、縮合4員環系の一部である、請求項1に記載の組成物。
- 前記縮合4員環系の7位の環位置および9位の環位置においてβ,α立体化学がある、請求項2に記載の組成物。
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