FR2715846A1 - Nouvelle composition pharmceutique à base de taxoïdes. - Google Patents
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Abstract
Compositions pharmaceutiques comprenant un agent thérapeutique de la classe des taxoïdes, sous forme de solutions de micelles mixtes, congelées ou lyophilisées comprenant une dispersion homogène sursaturée en principe actif dans un mélange d'un ou plusieurs phospholipides et d'un ou plusieurs sels biliaires.
Description
NOUVELLE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A BASE DE TAXOIDES
La présente invention concerne une composition pharmaceutique à usage injectable, comprenant un agent thérapeutique antitumoral appartenant à la classe des taxoides.
Les principes actifs de la classe des taxoïdes sont des produits injectables, mais dont la solubilité dans l'eau est particulièrement faible et rend ainsi très difficile la constitution d'une préparation pour administration parentérale qui soit acceptable du point de vue thérapeutique.
La classe des taxoïdes comprend le Taxol (paclitaxel), le Taxotère (docetaxel) ainsi que tous les dérivés de ces produits.
Parmi les dérivés de ces produits peuvent être notamment cités les produits de formule générale: R6 R4 R7-CO H R5R N' O Ar
OH
HO OCOCH3 OCOC6H5 dans laquelle: - les symboles R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien un des radicaux R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente un radical hydroxy, acyloxy ou acylcarbonyloxy, - l'un des symboles R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente un radical hydroxy, ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical carbonyle, - les symboles R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien un des symboles R5 ou R6 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, acyloxy, acylcarbonyloxy ou alcoxyméthylcarbonyloxy, ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical carbonyle, - le symbole R7 représente un radical alcoxy, alcényloxy ou cycloalcoyloxy ou un radical phényle, et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle, ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux alcényles contiennent 2 à 8 atomes de carbone.
Les taxoïdes qui peuvent être plus particulièrement utilisés dans le cadre de la présente invention sont les dérivés mentionnés ci-dessus pour lesquels R2 représentant un atome d'hydrogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, R3 et R4 forment ensemble un radical carbonyle, R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, acétyloxy ou méthoxyacétyloxy ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical carbonyle, R7 représente un radical t-butoxy ou un radical phényle.
Jusqu'à présent différentes formulations ont été mises au point comme notamment des compositions à base d'agent tensioactif et d'éthanol.
L'éthanol, est le meilleur solvant pharmaceutique des agents de la classe des taxoïdes.
A titre d'exemple, selon la publication de Rowinsky, Lorraine, Cazenave et Donehower, Journal of the National Cancer Institute, 82(15), 1247- 1259 (1990), on prépare une première solution, dite "solution mère", contenant environ 6 mg/ml de Taxol dans un mélange solvant composé de: - 50 % en volume d'éthanol - 50 % en volume de Crémophor EL.
Lors de l'injection, cette solution est mélangée avec un liquide de perfusion contenant du chlorure de sodium ou du dextrose. Pour obtenir un mélange stable, d'un point de vue physique comme d'un point de vue chimique. Selon cet article il faut limiter la concentration en principe actif dans le soluté de perfusion à des concentrations n'excédant pas 0,6 mg/ml (voir page 1251 colonne 1, 3è paragraphe).
Il est néanmoins souhaitable de pouvoir injecter des doses suffisamment importantes de principe actif: généralement les cliniciens désirent pouvoir injecter des concentrations en principe actif comprises entre environ 0,3 et 1 mg/ml dans le liquide de perfusion. Malheureusement le facteur limitant est bien souvent lié à la teneur en excipients de la composition. En effet, au delà des doses mentionnées ci-dessus, des phénomènes de chocs anaphylactiques difficiles à maîtriser dûs pour l'essentiel au Crémophor peuvent apparaître (Rowinsky et al., J. Nat.
Cancer Inst., 2(15), 1250 1990), 2è colonne, dernier paragraphe; Cancer Treat. Report., 71, 1171 - 1184 (1987)).
Selon la publication précitée, pour obtenir de telles concentrations (allant jusqu'à 1 mg/ml) il est nécessaire d'injecter des solutions contenant en même temps que le principe actif des concentrations en chacun des composés suivants, éthanol et surtout Crémophor, d'environ 8 g pour 100 ml de solution de perfusion. Le traitement demandant souvent l'administration de doses élevées de principe actif et la concentration du principe actif dans la solution étant relativement faible, l'injection de volumes importants a pour effet de provoquer des manifestations d'éthylisme durant le traitement, en plus des manifestations anaphylactiques.
Différentes recherches ont été effectuées dans le but de préparer des compositions pour administration parentérale, notamment à base de lécithines (EP 280 887). Cependant, dans la mesure o il s'agissait d'autres types de principes actifs, présentant des propriétés physicochimiques différentes, leur conférant une bonne affinité pour les lécithines, le problème à résoudre n'était pas de pouvoir accroître les concentrations en principe actif à des teneurs élevées comparativement à la quantité d'excipients. En conséquence, ces méthodes ne résolvaient pas le problème de la préparation d'une composition injectable améliorée, ayant un titre suffisant en principe actif pour un produit de la classe des taxoïdes.
En effet en 1990 ce problème n'était toujours pas résolu [J.
Microencapsulation, 1(2), 191 (1990)] puisque l'étude de M.H. Bartoli et coll. mentionne l'équivalence des résultats obtenus in vivo au moyen d'une composition de taxol à base de crémophore et d'une composition dans laquelle le taxol est encapsulé dans des liposomes. En conséquence aucune amélioration de l'effet ne pouvait être espérée aux doses les plus élevées par cette méthode.
Il a maintenant été trouvé que les agents anticancéreux appartenant à la classe des taxoïdes pouvaient être formulés à des taux exceptionnellement élevés, à l'état de solutions de micelles mixtes congelées ou lyophilisées, sous forme de dispersion homogène sursaturée en principe actif dans un mélange comprenant un ou plusieurs phospholipides et un ou plusieurs sels biliaires. Les lyophilisats ainsi obtenus peuvent être solubilisés extemporanément dans un milieu injectable au moment de l'emploi.
Les solutions de micelles mixtes congelées ou lyophilisées selon l'invention présentent l'avantage d'une bonne stabilité physique et chimique et permettent surtout d'accroître la teneur en principe actif dans les compositions injectables, sans pour autant entraîner les problèmes d'intolérance précédemment observés. Il est ainsi possible, par application de la présente invention, d'accroître très fortement la solubilité de l'agent anticancéreux de la classe des taxoïdes et de constituer des compositions injectables dans lesquelles la proportion relative du principe actif par rapport aux excipients est fortement augmentée. De ce fait, il est maintenant possible de pallier les inconvénients liés à la présence d'excipients dont la toxicité n'est pas négligeable à des teneurs élevées.
Selon l'invention les phospholipides sont choisis parmi les phospholipides naturels, synthétiques ou semi-synthétiques; notamment les lécithines (phosphatidylcholine), comme par exemple les lécithines d'oeuf ou de soja purifiées (lécithine E100 , Phospholipons par exemple Phospholipon 90 ), la phosphatidyléthanolamine, la phosphatidylsérine, le phosphatidylinositol, le phosphatidylglycérol, la dipalmitoylphosphatidylcholine, la dipalmitoylglycérophosphatidylcholine, la dimyristoylphosphatidylcholine, la distéaroylphosphatidylcholine, l'acide phosphatidique ou leurs mélanges.
Selon l'invention les sels biliaires sont des sels dérivés de l'acide cholique choisis notamment parmi les cholates, les taurocholates, les glycocholates, les déoxycholates, les chenodéoxycholates, les glycodéoxycholates, les taurodéoxycholates, les taurochenodéoxycholates, les déhydrocholates ou encore des dérivés de ces sels ou des mélanges. On utilise avantageusement les sels de sodium.
Selon l'invention les solutions congelées ou lyophilisées peuvent être préparées par formation, dans une première étape, d'une solution solide fortement séchée comprenant le principe actif et les excipients sous forme d'un mélange homogène, puis, dans une seconde étape, dissolution de la solution solide dans un milieu compatible pour la congélation ou la lyophilisation et compatible avec le principe actif, suivie de la congélation ou de la lyophilisation de la solution ainsi obtenue.
La solution solide est préparée par dissolution du principe actif et des excipients (phospholipides et sels biliaires) en milieu organique, par exemple dans l'éthanol ou dans tout autre solvant capable de dissoudre à la fois le principe actif et les excipients (solvants chlorés par exemple) , suivie de l'élimination du solvant organique jusqu'à un séchage poussé.
La quantité de solvant organique est fixée initialement de telle manière que la dissolution totale soit possible et d'une rapidité
acceptable.
La solution organique est séchée en plusieurs phases de manière à obtenir une solution solide contenant moins de 5 % en poids de solvant organique résiduel par rapport à la matière sèche (excipients + principe actif) et de préférence moins de 1 % en poids de solvant organique résiduel par rapport à la matière sèche.
La première phase d'élimination du solvant et de séchage consiste dans l'évaporation de la majeure partie du solvant jusqu'à obtention d'une masse très visqueuse, elle peut éventuellement être mise en oeuvre sous pression réduite et/ou sous balayage d'air ou de gaz inerte; la deuxième phase est mise en oeuvre sous pression réduite (de préférence inférieure à environ 1,3 kPa à 20 C) jusqu'à gonflement conduisant à une meringue; une troisième phase de séchage éventuellement sous pression réduite est effectuée par balayage d'air ou de gaz inerte.
Lorsque le séchage est effectué sous passage de gaz inerte, ce dernier peut être choisi parmi l'azote ou l'argon.
La seconde étape de dissolution de la solution solide est généralement mise en oeuvre dans l'eau. La solution ainsi obtenue est constituée de micelles mixtes sursaturées en principe actif.
La solution aqueuse peut éventuellement comprendre, en outre, des additifs. Le milieu peut être notamment additionné de composés non ioniques comme par exemple un agent cryoprotecteur destiné à empêcher la reprécipitation du principe actif ou un agent destiné à ajuster l'isotoni- cité de la solution finale à injecter. Ces agents peuvent être choisis parmi des sucres (glucose, mannitol, sorbitol par exemple), des poly- mères [par exemple dextran (dextran 1500, dextran 40000) polyvinylpyr- rolidones injectables, polyéthylèneglycol...], des acides aminés (par exemple le glycocolle), ou tout autre agent pouvant exercer cette fonc- tion. Elle peut également contenir un/(des) agent(s) conservateur(s).
La congélation peut être effectuée selon les techniques habituelles, et éventuellement de façon accélérée.
La lyophilisation est également effectuée selon les techniques habituelles.
Selon l'invention la quantité relative des phospholipides par rapport aux sels biliaires est choisie de telle manière que le rapport molaire soit de 0,1 à 1,6.
Le principe actif introduit dans la composition représente 0,4 à 5 % en poids par rapport à la somme des excipients introduits dans la solution solide. De préférence le principe actif représente 0,8 à 3,5 % en poids par rapport à la somme des excipients introduits.
Lorsque la composition obtenue est lyophilisée celle-ci peut être remise en solution au moment de l'emploi dans tout milieu injectable compatible et pharmaceutiquement acceptable. Le lyophilisat peut être avantageusement repris par de l'eau bidistillée de qualité injectable en volume équivalent au volume initial de la solution à lyophiliser.
Lorsque la solution a été congelée (poche congelée par exemple), elle peut être décongelée au moment de l'emploi.
Les solutions ainsi obtenues présentent l'avantage d'être stabilisées et de conserver leur forte teneur en principe actif sans qu'aucune précipitation ou cristallisation ne se produise. Dans une autre alternative le lyophilisat peut être aussi remis en solution préalablement et la solution conservée à basse température (inférieure à 10 C) jusqu'au moment de l'emploi. Le volume de milieu injectable additionné à ladite composition est identique au volume initial de la composition préalablement soumise à la lyophilisation. Lorsque la solution a été congelée elle peut être aussi stockée, après décongélation, à basse température (inférieure à 10 C) jusqu'à son utilisation.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif illustrent des compositions selon l'invention.
xemle 1 2,95 mg de docétaxel (Taxotère ), 100 mg de lécithines E100 et 50 mg de taurocholate de sodium sont introduits dans un ballon de volume 10 fois supérieur au volume de solution à préparer. Le mélange est additionné de 3 ml d'éthanol absolu puis agité jusqu'à dissolution complète. L'éthanol est évaporé au moyen d'un évaporateur rotatif et d'une pompe à vide, en 2 phases consécutives: première phase d'évaporation qui conduit à une masse très visqueuse couvrant le fond du ballon, sous une pression réduite de 1, 33 à 2 kPa à 20 C et sous passage d'air; deuxième phase de séchage poussé sous une pression de 0,27 à 0,4 kPa à 20 C. Après gonflement du film sous forme d'une meringue et durcissement le séchage est encore poursuivi sous une pression réduite de 1,33 à 2,7 kPa à 20 C et sous passage d'air.
La composition ainsi séchée est remise en solution dans 3 ml d'une solution à 5 % de glucose. La solution est filtrée sur une membrane de porosité 0,22 pm, puis stockée à 4 C dans un flacon capsulé.
La solution obtenue est parfaitement limpide.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 nm.
La solution est divisée en fractions de 1 ml placées dans des flacons puis congelées et lyophilisées.
Après reprise du lyophilisat par 1 ml d'eau bidistillée pour préparation injectable, on obtient immédiatement une solution limpide.
Exemmle 2 En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 2 mg de docétaxel, de 173,8 mg de lécithines E100, et d'un mélange de 92 mg de cholate de sodium et de 9,2 mg de taurocholate de sodium dans 0,5 ml d'éthanol absolu, on obtient après séchage une solution solide qui est reprise par 1 ml d'eau.
La solution ainsi obtenue est parfaitement limpide.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 nm.
Exemnle 3 En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 5 mg de docétaxel, de 179 mg de lécithines E100, et de 90 mg de taurocholate de sodium dans 1 ml d'éthanol absolu, on obtient après séchage une solution solide qui est reprise par 5 ml d'eau.
La solution ainsi obtenue est parfaitement limpide.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 nm.
Exmle 4 En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 5 mg de docétaxel, de 179 mg de lécithines El00, et de 90 mg de taurocholate de sodium dans 1,5 ml d'éthanol absolu, on obtient après séchage une solution solide qui est reprise par 5 ml d'une solution aqueuse de glucose à 5 %.
La solution ainsi obtenue est parfaitement limpide.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 nm.
Exemnle 5 En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 3, 22 mg de docétaxel, on obtient après séchage une solution solide qui est reprise par 3 ml d'une solution aqueuse de glycocolle à 5 %.
La solution ainsi obtenue est parfaitement limpide.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 nm.
La solution est divisée en fractions de 1 ml placées dans des flacons puis congelées et lyophilisées.
Après reprise du lyophilisat par 1 ml d'eau bidistillée pour préparation injectable, on obtient immédiatement une solution limpide.
Exemnle 6 En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 3, 25 mg de docétaxel, on obtient après séchage, une solution solide qui est reprise par 3 ml d'une solution aqueuse de dextran 1500 à 5 %.
La solution ainsi obtenue est parfaitement limpide.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 nm.
La solution est divisée en fractions de 1 ml placées dans des flacons puis congelées et lyophilisées.
Après reprise du lyophilisat par 1 ml d'eau bidistillée pour préparation injectable, on obtient immédiatement une solution limpide.
Exemple 7
En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 2,95 mg de docétaxel, on obtient après séchage, une solution solide qui est reprise par 3 ml d'une solution aqueuse de dextran 40000 à 5 %.
La solution ainsi obtenue est parfaitement limpide.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 rmn.
La solution est divisée en fractions de 1 ml placées dans des flacons puis congelées et lyophilisées.
Après reprise du lyophilisat par 1 ml d'eau bidistillée pour préparation injectable, on obtient immédiatement une solution limpide.
Exemple 8
En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 3,04 mg de docétaxel, on obtient après séchage une solution solide qui est reprise par 3 ml d'une solution aqueuse de glucose à 5 % et de glycocolle à 5 %.
La solution ainsi obtenue est parfaitement limpide.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 nm.
La solution est divisée en fractions de 1 ml placées dans des flacons puis congelées et lyophilisées.
Après reprise du lyophilisat par 1 ml d'eau bidistillée pour préparation injectable, on obtient immédiatement une solution limpide.
Exemple 9
En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 31 mg de docétaxel, de 780 mg de lécithines E100, et de 380 mg de taurocholate de sodium dans 5 ml d'éthanol absolu, on obtient après une 3è phase de séchage sous passage d'azote, une solution solide qui est reprise par ml d'eau.
Après une nuit à 4 C, on obtient une solution jaunâtre légèrement visqueuse qui est limpide et parfaitement stable.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 nm.
La solution et séparée en 5 flacons de 1 ml.
Un flacon est conservé à +4 C; un titre chromatographique montre une concentration de 4,98 mg/ml de docetaxel exempt d'épimère. Un deuxième flacon est congelé puis lyophilisé. Un troisième flacon est additionné de 5 % de glycocolle puis congelé et lyophilisé. Les 2 derniers flacons sont respectivement additionnés de 5 % de dextran 40000 et de 5 % de mannitol puis congelés et lyophilisés. Après reprise des lyophilisats par 1 ml d'eau bidistillée pour préparation injectable, on obtient une solution limpide légèrement visqueuse.
Exemple 10
En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 64 mg de docétaxel, de 1580 mg de lécithines E100, et de 760 mg de taurocholate de sodium dans 20 ml de dichlorométhane, on obtient après séchage une solution solide qui est reprise par 10 ml d'une solution aqueuse de glucose à 5 %.
La solution ainsi obtenue est parfaitement limpide.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 nm.
La solution est traitée comme à l'exemple 14 après séparation en plusieurs flacons. Dans tous les cas, après reprise des lyophilisats par 1 ml d'eau bidistillée pour préparation injectable, on obtient une solution limpide légèrement visqueuse.
Exemple 11
En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 50 mg de docétaxel, de 1670 mg de lécithines E100, et de 835 mg de taurocholate de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu, on obtient après une 3è phase de séchage de 2 heures, une solution solide qui est reprise par 50 ml d'une solution aqueuse de glucose à 5 %.
La solution ainsi obtenue est parfaitement limpide.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 nm.
La solution est divisée en fractions de 1 ml placées dans des flacons puis congelées et lyophilisées.
Après reprise du lyophilisat par 1 ml d'eau bidistillée pour préparation injectable, on obtient immédiatement une solution limpide.
Exemple 1 2
En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 30,1 mg de docétaxel, de 1000 mg de lécithines E100, et de 700 mg de taurocholate de sodium dans 30 ml d'éthanol absolu, on obtient après une 3è phase de séchage de 2 heures 30 minutes, une solution solide qui est reprise par 26 ml d'une solution aqueuse de glucose à 5 %.
La solution ainsi obtenue est parfaitement limpide.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 nm.
La solution est divisée en fractions de 1 ml placées dans des flacons puis congelées et lyophilisées.
Après reprise du lyophilisat par 1 ml d'eau bidistillée pour préparation injectable, on obtient immédiatement une solution limpide.
Exemp)le 13 On opére comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 3, 7 mg de Taxol (paclitaxel), de 109 mg de lécithines E100, et de 76 mg de taurocholate de sodium dans 5 ml d'éthanol absolu; après gonflement sous forme d'une meringue, le séchage est poursuivi pendant 2 heures sous pression réduite (1,33 à 2,7 kPa à 20 C) et sous passage d'air. On obtient ainsi une solution solide qui est dissoute dans 5 ml d'une solution aqueuse de glucose à 5 %.
La solution ainsi obtenue est parfaitement limpide.
Par diffusion de lumière sur un appareil Brookhaven type BI90 aucune particule ne peut être détectée: les micelles mixtes présentes dans la solution ont une dimension inférieure à 10 nm.
Exemples 14 à 34
En opérant comme décrit dans les exemples ci-dessus on prépare également des micelles mixtes des dérivés de la classe des taxoïdes mentionnés ci-après: - t-butoxycarbonylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy-1p,7g,10P oxo-9 taxène- 11 yl-13a (docetaxel); benzoylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) de diacétoxy4,10P benzoyloxy-2a époxy-5f,20 dihydroxy-1fl,7p oxo-9 taxène-11 yl-13a (paclitaxel); - t-butoxycarbonylamino-3' (fluoro-2 phényl)-3' hydroxy-2' propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5g,20 trihydroxy-1f,7f,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' (chloro-4 phényl)-3' hydroxy-2' propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5f,20 trihydroxy-1f,7f,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; t-butoxycarbonylamino-3' (méthoxy-4 phényl)-3' hydroxy-2' propionate(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5f,20 trihydroxy-1f,7f,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' (fluoro-4 phényl)-3' hydroxy-2' propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5f,20 trihydroxy-1l,7f,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; adamantyloxycarbonylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy-1p,7p,10P oxo-9 taxène11 yl-13a; - tert-pentyloxycarbonylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5g,20 trihydroxy-1f,7f,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; - (méthyl-1 cyclohexyl)oxycarbonylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5g,20 trihydroxy- 1f,7g,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; - (méthyl-1 cyclopropyl)oxycarbonylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5f,20 trihydroxy- 1],7f,10g oxo-9 taxène-11 yl-13a - (méthyl-1 cyclopentyl)oxycarbonylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5f,20 trihydroxy- 1f,73,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; - (diméthyl-1,1 propyne-2)yloxycarbonylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5f,20 trihydroxy- 1p,7g,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; t-butoxycarbonylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 tétrahydroxy-1f,7f,9f,10P taxène- 11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5f,20 dihydroxy-1f,7p oxo-9 taxène-11 yl13a; - t-butoxycarbonylamino-3' (thiényl-2)-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy-1p,7p,10P oxo-9 taxène- 11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' (furyl-2)-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy-1p,7p,10P oxo-9 taxène- 11 yl-13a; t-butoxycarbonylamino-3' (thiényl-3)-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy-1l,7p,10P oxo-9 taxène11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 dihydroxy-1l,10P oxo-9 taxène-11 yl- 13a; - t-butoxycarbonylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 dihydroxy-1p,71 dioxo-9,10 taxène- 11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' phényl-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 hydroxy-1l oxo-9 taxène-11 yl- 13a;
Claims (8)
1 - Composition pharmaceutique comprenant un agent thérapeutique de la classe des taxoides, sous forme de solution de micelles mixtes, congelée ou lyophilisée, comprenant une dispersion homogène sursaturée en principe actif dans un mélange d'un ou plusieurs phospholipides et d'un ou plusieurs sels biliaires.
2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique de la classe des taxoïdes est choisi parmi les produits de formule générale: R6 R4 R R 4R R7-CO\ H 25" 3'l
NO Ar 0
O H
:,o." OCOCH3 oOC6H5 dans laquelle: - les symboles R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien un des radicaux R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente un radical hydroxy, acyloxy ou acylcarbonyloxy, - l'un des symboles R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente un radical hydroxy, ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical carbonyle, - les symboles R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien un des symboles R5 ou R6 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, acyloxy, acylcarbonyloxy ou alcoxyméthylcarbonyloxy, ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical carbonyle, - le symbole R7 représente un radical alcoxy, alcényloxy ou cycloalcoyloxy ou un radical phényle, et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle, ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux alcényles contiennent 2 à 8 atomes de carbone.
3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique de la classe des taxoïdes est choisi parmi les produits définis dans la revendication 2 pour lesquels R2 représentant un atome d'hydrogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, R3 et R4 forment ensemble un radical carbonyle, R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, acétyloxy ou méthoxyacétyloxy ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical carbonyle, R7 représente un radical t-butoxy ou un radical phényle.
4 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique de la classe des taxoïdes est choisi parmi le docetaxel ou le paclitaxel.
- Un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on forme une solution solide fortement séchée comprenant le principe actif de la classe des taxoïdes, un ou plusieurs phospholipides et un ou plusieurs sels biliaires, puis dissout la solution solide dans un milieu compatible pour la congélation ou la lyophilisation et congèle ou lyophilise la solution ainsi obtenue.
6 - Un procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que la solution solide contient moins de 5 % en poids de solvant organique résiduel par rapport à la matière sèche.
7 - Une solution solide comprenant un mélange homogène d'un principe actif appartenant à la classe des taxoïdes, un ou plusieurs phospholi- pides et un ou plusieurs sels biliaires.
8 - Une solution solide selon la revendication 7, pour laquelle le principe actif appartenant à la classe des taxoïdes est choisi parmi les agents thérapeutiques définis dans l'une des revendications 2 à 4.
9 - Utilisation d'une solution congelée ou lyophilisée selon la revendication 1 pour la préparation de solutions injectables stabilisées, prêtes à l'emploi.
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