JP2011137045A - 9,10−α,α−OH−タキサンアナログおよびその生成のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は概して、癌患者を処置するために使用する化合物に関する。より詳しくは、本発明は、新規でありかつ有用なタキサンアナログならびにそれらを生成するための方法に関する。具体的に、本発明は、9,10−α,α−OH−タキサンアナログ、その生成方法、およびその形成に有用な中間体に関する。
種々のタキサン化合物は、抗腫瘍活性を示すことが公知である。この活性の結果として、タキサン類は、科学界におよび医学界で、より一層の注目を浴びており、そして非常に有望な癌の化学療法剤のファミリーであると考えられる。例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルのような種々のタキサン類は、いくつかの異なる種類の腫瘍に対して有望な活性を示しており、そしてさらなる研究は、このようなタキサン類に、広い範囲の強力な抗白血病活性および腫瘍阻害活性が見込まれることを示す。
本発明により、癌治療のために使用する新規でありかつ有用な化合物が、提供され、この化合物は、式:
R1およびR2はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、またはO−芳香族基から選択され、
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;そして
P1およびP2はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である。
この出発化合物は、酸化されて、式:
R1およびR2はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、またはO−芳香族基から選択され;
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;そして
P1およびP2はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である。
この出発化合物は、式:
R1およびR2のそれぞれは、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、およびO−芳香族基から選択され;
R3は、ヒドロキシルまたはOP1であり;
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;
P1は、ヒドロキシル保護基である。
上記第1のタキサンアナログは、以下の構造:
R2は、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、およびO−芳香族基から選択され;
R4は、ヒドロキシルまたはR7COOのいずれかであり;
R7は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;
R8、R9、R11、およびR12はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基から選択され;そして
P3は、NH保護基である。
特に、このR9部分およびR12部分は、具体的に、以下:
(項目1)
式:
を有する化合物であって、ここで:
R 1 およびR 2 はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、またはO−芳香族基から選択され;
R 3 は、ヒドロキシルまたはOP 1 であり;
R 4 およびR 5 はそれぞれ、ヒドロキシまたはR 7 COOであり;
R 6 は、ヒドロキシ、OP 2 、R 7 COO、またはエーテル官能基であり;
R 7 は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;
P 1 およびP 2 はそれぞれ、ヒドロキシル保護基であり;
そしてここで、以下:
R 3 は、OP 1 であり;
R 4 は、ヒドロキシルであり;
R 5 は、ヒドロキシルであり;そして
R 6 は、OP 2 である;
場合に、R 1 およびR 2 は、両方ともPhではない、
化合物。
(項目2)
R 1 は、イソブチル基またはtert−ブトキシル基である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 は、チグリル基である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 1 は、フェニル基である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 2 は、イソブチル基である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 2 は、フェニル基である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 6 は、O−メチルチオメチルまたは他のヘテロ置換エーテルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
P 1 およびP 2 は、TBDMSおよびTESから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
前記化合物は、以下:
の式から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物は、以下の式:
を有し、ここでR 1 は、t−BOCであり;R 2 は、イソプロピル基であり;R 7 は、CH 3 であり;そしてP 1 は、ヒドロキシル保護基である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
式:
を有する化合物であって、ここで:
R 1 およびR 2 はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、またはO−芳香族基から選択され;
R 3 は、ヒドロキシルまたはOP 1 であり;
R 4 は、ヒドロキシルまたはR 7 COOであり;
R 7 は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;
R 8 およびR 9 はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基から選択され;そして
P 1 は、ヒドロキシル保護基である、
化合物。
(項目12)
R 4 は、R 7 COOであり、そしてここで、R 7 COOは、以下の構造:
から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R 3 は、ヒドロキシル基であり、R 8 は、HまたはCH 3 のいずれかであり、そしてR 9 は、以下:
から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物は、以下:
の式から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目15)
前記化合物は、以下:
(項目16)
タキサンアナログおよびその誘導体を生成するために使用する方法であって:
(A)式:
の出発化合物を提供する工程であって、ここで:
R 1 およびR 2 はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、またはO−芳香族基から選択され;
R 7 は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;そして
P 1 およびP 2 はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である、
工程;
(B)該出発化合物を、式:
の第1のタキサンアナログに変換する工程;
を包含する、方法。
(項目17)
前記出発化合物を酸化して、式:
の第1の中間体化合物を形成する工程を包含する、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記第1のタキサンアナログをC−10位にてアシル化して、式:
の第2のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記第2のタキサンアナログの、2’−O位および7−O位を脱保護化して、式:
の第3のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記第2のタキサンアナログの7−O位を脱保護化して、式:
の第4のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記第1のタキサンアナログの、2’−O位および7−O位を脱保護化して、式:
の第5のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目16に記載の方法。
(項目22)
前記第1のタキサンアナログの7−O位を脱保護化して、式:
の第6のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目16に記載の方法。
(項目23)
前記第6のタキサンアナログを、C−7位、C−9位、またはC10位にてアシル化して、式:
の第7のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記第7のタキサンアナログの2’−O位を脱保護化して、式:
(項目25)
タキサンアナログおよびその誘導体を生成するために使用する方法であって、該方法は:(A)式:
の出発化合物を提供する工程であって、ここで:
R 1 およびR 2 はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、またはO−芳香族基から選択され;
R 7 は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;そして
P 1 およびP 2 はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である、
工程;
(B)該出発化合物を、式:
の第1のタキサンアナログに変換する工程であって、ここで:
R 1 およびR 2 はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、およびO−芳香族基から選択され;
R 3 は、ヒドロキシルまたはOP 1 であり;
R 7 は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;
P 1 は、ヒドロキシル保護基である、
工程;
を包含する、方法。
(項目26)
前記第1のタキサンアナログは、以下:
から選択される式を有する、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記第1のタキサンアナログを、7,9−アセタール結合型アナログとして保護して、式:
の第2のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目25に記載の方法。
(項目28)
前記第2のタキサンアナログは、以下:
から選択される式の該アナログである、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記第2のタキサンアナログのC−13位における側鎖を切断して、前記第2のタキサンアナログを、式:
の第1の中間体化合物に変換する工程を包含する、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記第1の中間体化合物と、式:
の第2の中間体化合物とをエステル化して、それによって、式:
の第3のタキサンアナログを形成する工程を包含し、ここで:
R 2 は、H、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、O−アルキル基、O−オレフィン基、およびO−芳香族基から選択され;
R 4 は、ヒドロキシルまたはR 7 COOのいずれかであり;
R 7 は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり;
R 8 、R 9 、R 11 、およびR 12 はそれぞれ、H、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基から選択され;そして
P 3 は、NH保護基である、
項目29に記載の方法。
(項目31)
R 9 およびR 12 はそれぞれ、以下:
から選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
P 3 は、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)である、項目30に記載の方法。
パクリタキセルおよびドセタキセルは、以下:
このような化合物は、本発明の多くの手段によって形成され得る。例えば、図1(スキーム1)および図2(スキーム2)に示されるように、9,10−α,αヒドロキシタキサンFは、標準的なタキサンAまたは標準的なタキサンA’から種々の変換を介して直接形成され得、この変換は、10−ヒドロキシタキサンDから9,10−ジケトタキサンEへの酸化および上記9,10−α,α−ヒドロキシタキサンFへの還元を包含する。スキーム1およびスキーム2に示される化合物において、R1およびR2はそれぞれ、H、イソブチル基またはtert−ブチル基のようなアルキル、チグロイル(tigloyl)基のようなオレフィン、フェニル基のような芳香族、O−アルキル、O−オレフィン、またはO−芳香族であり得、R7は、メチル基のようなアルキル、オレフィンまたは芳香族であり得、そしてP1およびP2はそれぞれ、シリル保護基のようなヒドロキシル保護基(TBDMSまたはTESが挙げられる)であり得る。
次に、図3(スキーム3)に示されるように一般式Fの生じたタキサンは、7−位にて脱保護化されて、一般式Hのタキサンを生成し得、次いで2’−位にて脱保護化されて、一般式Iのタキサンを生成し得る。この2’−位および7−位における脱保護化は、2工程プロセスであっても、単一工程で行われてもよい。
これから、図5(スキーム4)において示されるように7−位、9−位および/または10−位は、種々の基R7COO(例えば、図6に示されるもの)によってアシル化され得る。図4に示される化合物において、R1、R2、R7、およびP1は、スキーム1およびスキーム2について上記で定義される通りであるが、スキーム4中のR7COO基は、スキーム1において除去されるR7COOとは異なり得ることが、理解されるべきである。例えば、図22に示されるように、式8の2’−O−TBDMS−9,10−α,α−OHで,9デスオキソ,10脱アセチルパクリタキセル(ここでスキーム4の一般式HにおいてR1=R2=Ph;P1=TBDMS)は、7−ヒドロキシルに関して式12(スキーム4の一般式Jに対応する)のようにモノ−アシル化され得、7,10−ヒドロキシルに関して式13(スキーム4の一般式J’に対応する)のようにビス−アシル化され得、および/または7,9,10−ヒドロキシルに関して式14(スキーム4の一般式J’’に対応する)のようにトリス−アシル化され得る。上記所望されるR7COO基に対応する適切なカルボン酸R7COOH(例えば、図6に由来するそれらの基または所望されるような他の基)は、以下の手順おいて置換され得る。磁性攪拌子および窒素パージを備える5mLのRBFに、100mg(0.108mmol)の、式8の2’−O−TBDMS−9,10−α,α−OH,9デスオキソ,10脱アシルパクリタキセル、(0.324mmol、3当量の)カルボン酸、66.8mg(0.324mmol、3当量の)DCC、6.6mg(0.054mmol、0.5当量の)DMAP、および1.5mLの無水DCMを入れた。この反応を室温にて2.5時間攪拌した。この反応の進行を、TLCおよび/またはHPLCによってモニタリングした。アシル付加が、検出されない場合に、試薬のさらなる添加を行って反応を試み、そして反応を開始した。この反応は、モノアシル化生成物、ビスアシル化生成物、およびいくつかのトリスアシル化生成の混合物を生成する。この反応を、反応溶液を0.2μmのナイロンアクロディスクを通して濾過することによって終了した。その固形物のこの濾液と1mLのDCMとの洗浄液に、100mgのIRC−50イオン交換樹脂添加した。この混合物を、室温にて30分間攪拌した。この混合物を再び、第2の0.2μmのナイロンアクロディスクを通して濾過した。図22においてさらに示されるように、生じた濾過溶液を、直接反応に進ませ、TBAF法(この方法は、式6および式7から、それぞれ、式10および式11を得ることで上記された)を使用して2’−ヒドロキシルからTBDMSを除去した、150μLの上記試薬を、上記濾液に直接添加し、そして室温にて4時間攪拌した。反応終了は、脱保護化方法について上記されたものと同じである。化合物を、逆相セミ分取スケールHPLCカラムで精製して式15(スキーム4の一般式Kに対応する)、式16(スキーム4の一般式K’に対応する)および式17(スキーム4の式K’’に対応する)を得た。
図7(スキーム5)に示されるように、2’−ヒドロキシルは、保護され得、そして官能基は、C−7位に結合する(例えば、図23〜図25に示されるように)。スキーム5に示される化合物において、R1、R2、R7、およびP1は、スキーム3について上記で定義される通りであり、そしてR6は、エーテル官能基(例えば、O−メチルチオメチル基または他のヘテロ置換エーテル官能基)である。2’−O−TBDMS−9−α−OH−10−エピパクリタキセルから7−O−メチルチオメチル化合物を合成する最初の試みは、メチルチオメチル基が、非常に不安定すぎて、上に記載されるHF−ピリジン法またはTBAF法のいずれかを使用する2’−ヒドロキシ脱保護化工程に耐えられないという点で困難を与えた。従って、TES保護基のような、あまり過酷ではない条件下で除去され得る2’−ヒドロキシル保護基を使用することが、望ましい。図23において、式11の9−α−OH−10−エピパクリタキセルは、スキーム3に関して上記される経路の1つで形成され得、これは、式18の2’−O−TESエーテル(ここでスキーム5の一般式LにおいてR1=R2=Ph;P1=TES;R7=CH3)として、最初に保護される。磁性攪拌子および窒素パージを備える25mLのRBFに、1.2g(1.415mmol)の、式11の9−α−OH−10−エピパクリタキセル、6mLの無水DCM、および6mLの無水ピリジンを入れた。このフラスコを、氷/水浴中に置き、そしてこの溶液を、15分間攪拌した。この溶液を冷却した後、0.95mL(5.659mmol、4.0当量)のTES−Clを、このフラスコに入れた。この反応を、氷/水浴中で3時間攪拌した。この反応を、その反応溶液を30mLのEtOAc中に希釈し、そして水、次いでブラインによって洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸ナトリウムで乾燥して、その後、固体になるまでエバポレートした。式18の2’−O−TES−9−α−OH−10−エピパクリタキセル生成物を、EtOAc/ヘプタン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
図8(スキーム6)に示されるように、本発明はまた、9,10−α,α OHタキサン類の7,9アセタール結合型アナログを提供する。特に、この7−位および9−位は、一般的な−OC(R8)(R9)O−構造を介して結合され得、そして2’−位は、脱保護化され得る。スキーム6に示される化合物において、R1、R2、R7およびP1は、スキーム3について上に定義される通りであり、そしてR8およびR9はそれぞれ、H、アルキル、オレフィンまたは芳香族であり得る。図9は、以下に記載される方法によって形成される、式Zの種々の7,9−アセタール結合型アナログを示す。図9においてR8=R9=Hである化合物についての細胞毒性の研究から得た最初のデータは、このアセタールについて、良好な活性が存在することを示唆した。本発明が、このような7,9−アセタール結合型アナログの置換基についての、さらなるバリエーションを企図することが、理解されるべきである。例えば、図9に示されるR8基およびR9基、またはその他は、スキーム6の一般式Oおよび一般式PにおけるR8およびR9について置換され得、そしてそのR1、R2、R7およびP1基はさらに、本明細書中に記載されるようにさらに改変され得る。
上記の議論および対応する図は、9,10−α,α−OHタキサン類ならびにそれらのタキサン類の形成に有用な中間体化合物を生成する種々の方法を示す。それらの方法によって生成された9,10−α,α−OHタキサン類に関して、その側鎖は、これらの示された側鎖かつ記載された側鎖とは異なる側鎖を有する別の側鎖を結合するために、そこから切断される。従って、図10は、本発明の9,10−α,α−OHタキサンアナログの側鎖の切断についての一般的スキーム7を与える。この側鎖は、例えば、図12に示される一般的スキーム9による式12の化合物に置き換えられ得る。
9,10−ααOHタキサン類の7,9アセタール結合型アナログはまた、式:
10脱アセチルバッカチンIII(式35)を形成する。式34のC7,C10ジ−CBZ 10脱アセチルバッカチンIII(50g、91.8mmol)を温かい水浴中で40℃に加温することによって、THF(2L、40ml/g)に溶解した。この溶液を、Neslab冷却機中で−41℃に冷却し、そしてベンジルクロロホルメート(46mL、3.2当量、293.8mmol)を添加して冷却した溶液を攪拌し、その後、さらに−44℃まで冷却した。この溶液に、2.3Mのヘキシルリチウム溶液(130mL、3.3当量、303mmol)を、この反応混合物の温度を≦−39℃に維持しつつ、45分かけて徐々に添加した。Neslab中で時間にして45分間攪拌を続けた場合のHPLCは、反応が完全に進んだことを示した。合計2時間の反応時間にて、この反応を、1NのHCl(400mL)およびIPAc(1L)の添加ならびにNeslab冷却機からの取り出しによってクエンチした。この反応を、10℃まで加温しながら攪拌させた。この層を分離し、その後、そのIPAc層を、H2O(500mL)、飽和NaHCO3(200mL)およびH2O(4×500mL)で連続的に洗浄し、次いでシリカゲルパッドを通して濾過した。この濾液を、固体が形成し始めるまで濃縮した。IPAc(850mL)を添加し、そしてこの混合物を、60℃に加熱して固体のいくらかを溶解した。この温かい溶液に、ヘプタン(800mL)を添加し、そしてこの溶液を、冷蔵庫で冷却し、そして濾過した。濾過によって集めた固体を、ヘプタンによって洗浄し、そして45℃にて真空下で乾燥して式35を得た。
上記で示されるように、9,10−αα OHタキサン類の7,9アセタール結合型アナログを形成する代替的プロセスの、第2の反応工程において式35のC7,C10ジ−CBZ 10脱アセチルバッカチンIIIを、式36の側鎖とカップリングして式37を形成した。さらに、本発明は、式35の代替側鎖に対するカップリングを企図する。企図される式45の代替側鎖は、以下の構造:
ここで、BOM−酸(式36)(3.8g、約10.0mmol)を、DCM(30mL)に溶解し、攪拌し、そしてN2下において0℃にて、氷−水浴中で冷却した。DCM(2mL)およびジエチル硫黄の三フッ化物(1.575g、20.0mmol)を、この溶液に両方とも添加し、そしてこの反応を、4時間攪拌した。その温度を、約10℃まで上昇させた。LCMSは、この反応が完全に進んだことを示した。H2O(50mL)およびDCM(50mL)を添加し、そしてこの反応混合物を、分液漏斗に移した。この層を分離し、そしてこの有機層を、H2O(50mL)およびブライン(50mL)によって洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して式45の生成物を得た。
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