ES2295937T3 - Analogos de 9,10-alfa,alfa-oh-taxano y procedimientos para su produccion. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (Ver fórmula)
Description
Análogos de
9,10-\alpha,\alpha-OH-taxano
y procedimiento para su producción.
La presente invención se refiere en general a
compuestos químicos para su utilización en el tratamiento de
pacientes con cáncer. Más particularmente, la presente invención se
refiere a nuevos y útiles análogos de taxano y a los procedimientos
para producirlos. Específicamente, se han descrito los análogos de
9,10-\alpha,\alpha-OH-taxano,
los procedimientos de producción y los productos intermedios útiles
en la formación de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son conocidos varios compuestos de taxano que
presentan actividad antitumoral. Como resultado de esta actividad,
los taxanos han recibido una atención creciente en la comunidad
científica y médica y con considerados son una familia
excepcionalmente prometedora de agentes quimioterapéuticos contra el
cáncer. Por ejemplo, varios taxanos tales como el paclitaxel y el
docetaxel han presentado una actividad prometedora contra diversas
variedades diferentes de tumores e investigaciones posteriores
indican que dichos taxanos resultan prometedores respecto a un
amplio intervalo de potente actividad antileucémica e inhibidora de
tumores.
Un método para desarrollar nuevos fármacos
contra el cáncer es la identificación de análogos superiores y
derivados de los compuestos biológicamente activos. Las
modificaciones de varias partes de una molécula compleja pueden
conducir a nuevos y mejores fármacos que presentan propiedades
mejoradas tal como el aumento de actividad biológica, la eficacia
contra las células cancerosas que han desarrollado resistencia a
muchos fármacos (MDR), pocos o menos efectos secundarios graves,
mejores características de solubilidad, mejor perfil terapéutico
y
similares.
similares.
La patente US nº 5.352.806 y la solicitud de
patente internacional nº PCT/US93/03532 dan a conocer compuestos
que presentan la fórmula:
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en la que -OR^{1} comprende la
cadena lateral C-13 de taxol y R^{3} comprende
hidrógeno, así como un procedimiento para la preparación de la
misma.
Klein L. L. et al., Journal of
Medicinal Chemistry, nº 38, 1995, páginas
1482-1492 da a conocer análogos de
9-\alpha-hidroxi,
9-\beta-acetoxi-taxano
preparados por desacetilación selectiva de C-13 de
13-acetil-9(R)-dihidrobaccatina
III.
III.
J. Demattei et al., Journal of Organic
Chemistry, vol. 66, nº 10, 2001, páginas
3330-3337 da a conocer un posible agente
anticanceroso, ABT-271 que posee grupos
9\alpha,10\beta hidroxilo.
En vista de la prometedora actividad antitumoral
de la familia del taxano, resulta deseable investigar nuevos y
mejorados análogos y derivados de taxano para su utilización en el
tratamiento del cáncer. Un área particularmente importante es el
desarrollo de fármacos que presentan propiedades inversas de MDR
mejoradas. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar nuevos
compuestos de taxano con actividad biológica mejorada para su
utilización en el tratamiento del cáncer. Asimismo existe la
necesidad de proporcionar procedimientos para formar dichos
compuestos. Por último, existe la necesidad de proporcionar
procedimientos de tratamiento de pacientes con dichos compuestos
para su utilización en regímenes de tratamiento del cáncer. La
presente invención se refiere a la satisfacción de estas
necesidades.
\newpage
Según la presente invención, se proporcionan a
continuación nuevos y útiles compuestos químicos para su utilización
en el tratamiento del cáncer que presentan la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
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Según la presente invención los compuestos de la
fórmula anterior pueden utilizarse como medicamento para el
tratamiento del cáncer.
Se han descrito también en la presente memoria,
compuestos de las fórmulas siguientes:
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y
\vskip1.000000\baselineskip
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Cuando se hace referencia a los compuestos a lo
largo de la presente exposición, los posibles grupos R_{x} y los
grupos P_{x} contemplados por la presente memoria se presentan en
la Tabla 1 siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
Específicamente, R_{1} puede ser Ph o
terc-butoxilo o tiglilo, R_{2} puede ser Ph o
isobutilo, R_{6} puede ser O-metiltiometilo u
otros éteres hetero-sustituidos, P_{1} puede ser
un grupo protector sililo tal como TBDMS o TES y P_{2} puede ser
un grupo protector sililo tal como TES. Los compuestos descritos
pueden ser monoacetilados en C-10, tal como cuando
R_{5} y R_{6} son hidroxilo y R_{4} es R_{7}COO, en la que
R_{7}COO presenta una fórmula seleccionada de entre las
estructuras siguientes:
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Los compuestos descritos pueden estar
alternativamente mono-, bis- o tris-acilados en las
posiciones 7, 9 y/o 10. Por ejemplo, R_{6} puede ser R_{7}COO
cuando R_{4} y R_{5} son hidroxilo; R_{4} y R_{6} pueden
ser ambos R_{7}COO cuando R_{5} es hidroxilo; o cada uno de
R_{4}, R_{5} y R_{6} pueden ser R_{7}COO; en la que
R_{7}COO es:
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Además, los compuestos químicos descritos pueden
presentar la fórmula:
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en la que R_{1} a R_{4} son
como se definieron en la Tabla 1 anterior y R_{6} y R_{9} son
cada uno H, alquilo, olefínico o aromático. Los compuestos
descritos pueden estar monoacilados en C10, tal como cuando R_{4}
es R_{7}COO, en la que R_{7}COO
es:
R_{8} puede ser específicamente H o metilo y
R_{9} puede ser específicamente:
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Los compuestos descritos pueden tener un grupo
acrolina acetal que conecta las posiciones 7, 9. Por ejemplo, se
proporcionan los compuestos químicos de fórmula:
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o
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en las que R_{4} es hidroxilo o
CH_{3}COO.
Otro ejemplo de los compuestos unidos a
7,9-acetal contemplados presentan las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo en la presente memoria se describen
productos intermedios para su utilización en la formación de
compuestos útiles para el tratamiento del cáncer, que
comprenden:
\vskip1.000000\baselineskip
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o
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en las que R_{2}, R_{4},
R_{8} y R_{9} son tal como se definieron en la Tabla 1
anteriormente, P_{3} es un grupo protector NH tal como
carbobenciloxi (CBZ) y R_{11} y R_{12} son como se definieron en
la Tabla 1 anteriormente para R_{8} y R_{9},
respectivamente.
Se han descrito asimismo procedimientos para su
utilización en la producción de análogos de taxano y derivados de
los mismos para su utilización en el tratamiento del cáncer. Un
procedimiento según lo anterior comprende proporcionar un compuesto
de partida de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y convertir el producto de partida
en un primer análogo de taxano de
fórmula
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno de
entre H, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo aromático,
un grupo O-alquilo, un grupo
O-olefínico o un grupo
O-aromático;
R_{7} es un grupo alquilo, un grupo olefínico
o un grupo aromático; y
P_{1} y P_{2} son cada uno grupos
protectores hidroxilo.
El compuesto de partida puede oxidarse para
formar un primer compuesto intermedio de fórmula
El procedimiento puede incluir además la etapa
de acilación del primer análogo de taxano en la posición
C-10 para formar un segundo análogo de taxano de
fórmula
que puede después ser protegido,
formando así un tercer análogo de taxano de
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{7}, P_{1} y P_{2} son como se definen en la Tabla 1
anteriormente. La etapa de acilación puede realizarse utilizando un
ácido carboxílico R_{7}COOH, un haluro del ácido carboxílico
R_{7}COX, tal como un cloruro ácido o un anhídrido carboxílico
R_{7}COOCOR_{7}. Cuando P_{1} y P_{2} son grupos
protectores sililo tal como TES o TBDMS, la etapa de desprotección
del segundo análogo de taxano puede realizarse en una única etapa
utilizando fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF). Alternativamente, la
etapa de desprotección del segundo análogo de taxano puede incluir
una primera etapa de desprotección del segundo compuesto en la
posición C-7 para formar de este modo un cuarto
análogo de taxano de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
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y a continuación desproteger la
posición 2'O del cuarto análogo de taxano para formar un quinto
análogo de taxano de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
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La primera etapa puede realizarse utilizando
HF-ACN, y la segunda etapa puede realizarse
utilizando HF-piridina.
Alternativamente, en lugar de acilar el primer
análogo de taxano, puede desprotegerse en la posición
7-O para formar un sexto análogo de taxano de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después el sexto análogo de taxano puede
acilarse en la posición C-7, en la posición
C-9 o en la posición C-10 para
formar un séptimo análogo de taxano de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El séptimo análogo de taxano puede desprotegerse
en la posición 2'O para formar un octavo análogo de taxano de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa de acilación del sexto análogo del
taxano puede realizarse utilizando un ácido carboxílico R_{7}COOH,
un haluro del ácido carboxílico R_{7}COX, tal como un cloruro
ácido o un anhídrido carboxílico R_{7}COOCOR_{7}. La
desprotección del séptimo análogo de taxano en la posición
C-2' puede realizarse utilizando fluoruro de
tetrabutilamonio (TBAF).
Otro procedimiento comprende proporcionar un
compuesto de partida de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno de
entre H, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo aromático,
un grupo O-alquilo, un grupo
O-olefínico o un grupo
O-aromático;
R_{7} es un grupo alquilo, un grupo olefínico
o un grupo aromático; y
P_{1} y P_{2} son cada uno grupos
protectores hidroxilo.
El compuesto de partida puede convertirse en un
primer análogo de taxano de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno de
entre H, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo aromático,
un grupo O-alquilo, un grupo
O-olefínico y un grupo
O-aromático;
R_{3} es hidroxilo u OP_{1};
R_{7} = un grupo alquilo, un grupo olefínico o
un grupo aromático;
P_{1} es un grupo protector hidroxilo.
El primer análogo de taxano puede tener una
fórmula seleccionada de entre las estructuras siguientes:
El primer análogo de taxano puede protegerse a
continuación como un análogo unido al 7,9-acetal
para formar un segundo análogo de taxano de fórmula
que puede presentar específicamente
una de las fórmulas
siguientes
La cadena lateral del segundo análogo de taxano
puede escindirse a continuación en la posición C-13
para convertir el segundo análogo de taxano en un primer compuesto
intermedio de fórmula
Posteriormente, el primer compuesto intermedio
puede esterificarse con un segundo compuesto intermedio de
fórmula
para formar así un tercer análogo
de taxano de
fórmula
en la
que
R_{2} se selecciona de entre H, un grupo
alquilo, un grupo olefínico, un grupo aromático, un grupo
O-alquilo, un grupo O-olefínico y
un grupo O-aromático;
R_{4} es hidroxilo o R_{7}COO;
R_{7} es un grupo alquilo, un grupo olefínico
o un grupo aromático;
R_{8}, R_{9}, R_{11} y R_{12} se
seleccionan cada uno de entre H un grupo alquilo, un grupo olefínico
o un grupo aromático; y
P_{3} es un grupo protector NH.
Específicamente, los radicales R_{9} y
R_{12} pueden ser específicamente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, P_{3} puede ser específicamente
carbobenciloxi (CBZ).
Otro procedimiento comprende convertir un primer
compuesto de fórmula:
en un segundo compuesto de
fórmula:
protegiendo el segundo compuesto
como un N,O-acetal para formar un tercer compuesto
de
fórmula:
y saponificar el tercer compuesto a
un cuarto compuesto de
fórmula:
en la que R_{2}, R_{11},
R_{12} y P_{3} son como se definieron en la Tabla 1
anteriormente y R_{10} es un grupo alquilo tal como un grupo
metilo o
etilo.
En la presente memoria se describe un
procedimiento de tratamiento del cáncer en un paciente, que
comprende administrar al paciente una formulación farmacéutica que
incluye una concentración seleccionada de un taxano y un vehículo
farmacéuticamente aceptable para la misma, en la que el taxano
presenta una fórmula:
o
y los isómeros S en
C-2' de las mismas en la que R_{1} a R_{9} son
tal como se definieron en la Tabla 1
anteriormente.
Estos y otros objetivos expuestos anteriormente
se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la descripción
detallada siguiente haciendo referencia a los dibujos adjuntos, en
los que:
La Figura 1 es un diagrama de un Esquema 1
generalizado para formar análogos de
9,10-\alpha,\alpha-taxano;
la Figura 2 es un diagrama de un Esquema 2
generalizado para formar análogos de
9,10-\alpha,\alpha-taxano;
la Figura 3 es un diagrama de un Esquema 3
generalizado para formar análogos de
9,10-\alpha,\alpha-taxano;
la Figura 4 es un diagrama de los grupos
R_{7}COO a título de ejemplo para su utilización en el Esquema
3;
la Figura 5 es un diagrama de un Esquema 4
generalizado para formar análogos de
9,10-\alpha,\alpha-taxano
mono-, bis- y tris-acilados;
la Figura 6 es un diagrama de los grupos
R_{7}COO a título de ejemplo para su utilización en el Esquema
4;
la Figura 7 es un diagrama de un Esquema 5
generalizado para formar análogos de
9,10-\alpha,\alpha-taxano;
la Figura 8 es un diagrama de un Esquema 6
generalizado para formar análogos de
9,10-\alpha,\alpha-7,9-acetal-taxano;
la Figura 9 es un diagrama de los compuestos a
título de ejemplo formados según el Esquema 6;
la Figura 10 es un diagrama del Esquema 7
generalizado para separar la cadena lateral de los análogos de
9,10-\alpha,\alpha-taxano;
la Figura 11 es un diagrama de un Esquema 8
generalizado para formar un ácido carboxílico para su utilización
en el ataque de una cadena lateral alternativa de taxano para los
análogos de
9,10-\alpha,\alpha-taxano;
la Figura 12 es un diagrama de un Esquema 9
generalizado para esterificar la cadena lateral de la Figura 11 a
un análogo de
13-hidroxi-9,10-\alpha,\alpha-taxano;
la Figura 13 es un diagrama de una protección
con 2'-hidroxilo de paclitaxel a título de
ejemplo;
la Figura 14 es un diagrama de una desacilación
en 10 a título de ejemplo del compuesto formado en la Figura
13;
la Figura 15 es un diagrama de una protección
con 7-hidroxilo a título de ejemplo del compuesto
formado en la Figura 14;
la Figura 16 es un diagrama de una oxidación en
10-hidroxilo a título de ejemplo del compuesto
formado en la Figura 15;
la Figura 17 es un diagrama de una reducción en
9,10-diceto a título de ejemplo del compuesto
formado en la Figura 16;
la Figura 18 es un diagrama de una acilación en
10 a título de ejemplo del compuesto formado en la Figura 17;
la Figura 19 es un diagrama de desprotecciones
en 7 a título de ejemplo de los compuestos formados en las Figuras
17 y 18;
la Figura 20 es un diagrama de desprotecciones
en 2' a título de ejemplo de los compuestos formados en las Figuras
19;
la Figura 21 es un diagrama de desprotecciones
en 2',7 a título de ejemplo de los compuestos formados en las
Figuras 17 y 18;
la Figura 22 es un diagrama de mono-, bis- y
tris-acilaciones a título de ejemplo de un compuesto
formado en la Figura 19, en el que R_{7}COO puede seleccionarse
de entre las fórmulas de la Figura 6;
la Figura 23 es un diagrama de una protección en
2' a título de ejemplo de un compuesto formado en las Figuras 20 y
21;
la Figura 24 es un diagrama de una
7-O-metiltiometilación a título de
ejemplo del compuesto formado en la Figura 23;
la Figura 25 es un diagrama de una protección en
2 a título de ejemplo del compuesto formado en las Figuras
24;
24;
la Figura 26 es un diagrama de una reacción de
la acetalización en 7,9 a título de ejemplo de un compuesto formado
en la Figura 19;
la Figura 27 es un diagrama de una protección en
2' a título de ejemplo del compuesto formado en la Figura 26;
la Figura 28 es un diagrama de una reacción de
la acetalización en 7,9 a título de ejemplo de un compuesto formado
en las Figuras 20 y 21;
la Figura 29 es un diagrama de una reacción a
título de ejemplo para la separación de la cadena lateral del
compuesto formado en la Figura 28;
la Figura 30 es un diagrama de una reacción a
título de ejemplo para producir un compuesto éster isobutílico
N-protegido para su utilización en la formación de
una cadena lateral de taxano alternativa;
la Figura 31 es un diagrama de una reacción a
título de ejemplo para proteger el compuesto formado en la Figura
30 como anisaldehído acetal;
la Figura 32 es un diagrama de una reacción a
título de ejemplo para saponificar el compuesto formado en la
Figura 31 a un ácido carboxílico;
la Figura 33 es un diagrama de una reacción a
título de ejemplo para el acoplamiento del compuesto con cadena
lateral formado en la Figura 32 en el análogo
13-hidroxi-taxano formado en la
Figura 29;
la Figura 34 es un diagrama de una desprotección
a título de ejemplo y acilación del compuesto formado en la Figura
33; y
la Figura 35 es un diagrama de una acetalización
en 7,9 a título de ejemplo del compuesto formado en la Figura
34.
Paclitaxel y docetaxel presentan una fórmula
como la siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Es de destacar la parte superior de la molécula
ilustrada anteriormente, que puede apreciarse que presenta una
estructura 9-ceto y estereoquímica
10-\beta hidroxi o 10-\beta
acetilo. En la presente memoria se describen nuevos análogos de
taxano con estereoquímica alfa en las posiciones OH,
C-9 y C-10 de la molécula.
Generalmente, se ha descubierto que estos compuestos presentan una
inhibición excelente del crecimiento celular frente a las estirpes
celulares de cáncer sensibles a MDR. Por ejemplo, los derivados de
9,10-\alpha,\alpha-hidroxi-taxano
expuestos en la Tabla 2 presentan inhibición favorable del
crecimiento celular en varias de las estirpes celulares
probadas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 2, anterior, identifica los compuestos
TPI 287, TPI 285 y TPI 251, que se descubrió que presentan una
excelente inhibición del crecimiento celular frente a las estirpes
celulares de cáncer sensibles a MDR. Los compuestos TPI 287, TPI
285 y TPI 251 se exponen con mayor detalle a continuación y
presentan las estructuras respectivas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
Como resulta evidente a partir de la exposición
siguiente, TPI 287 es una mezcla de los compuestos identificados
como Fórmula 31 y Fórmula 33, que se exponen a continuación con
respecto a la Figura 35. El isómero 2'R de TPI 285 se ilustra, por
ejemplo, con respecto a la Fórmula A generalizada en la Figura 1 en
la que R_{1} es un grupo terc-butoxilo, R_{2}
es un grupo isobutilo y R_{7} es acetilo. Aunque no se muestra en
la Figura 1, el isómero 2'S de TPI 285, como se mostró
anteriormente, también se contempla. TPI 251 se ilustra, por
ejemplo, con respecto a la Fórmula Z generalizada en la Figura 9 en
la que R_{8} es H y R_{9} es etileno. Además de los compuestos
TPI 287, TPI 285 y TPI 251, varios otros derivados de
9,10-\alpha,\alpha
hidroxi-taxano han presentado también inhibición
significativa contra varias estirpes celulares de cáncer.
Dichos compuestos pueden formarse de numerosas
maneras según la presente invención. Por ejemplo, como se muestra
en la Figura 1 (Esquema 1) y Figura 2 (Esquema 2), un
9,10-\alpha,\alpha
hidroxi-taxano F puede formarse directamente a
partir de un taxano normal A o A' a través de varias
transformaciones, incluyendo la oxidación de un
10-hidroxi-taxano D hasta un
9,10-diceto-taxano E y reducción al
9,10-\alpha,\alpha
hidroxi-taxano F. En los compuestos mostrados en
los Esquemas 1 y 2, R_{1} y R_{2} pueden ser cada uno H, alquilo
tal como un grupo isobutilo o un grupo terc-butilo,
un grupo olefínico tal como un tigloílo, un grupo aromático tal
como un fenilo, un grupo O-alquilo,
O-olefínico u
O-aromático; R_{7} puede ser alquilo tal como un
grupo metilo, olefínico o aromático; y P_{1} y P_{2} pueden ser
cada uno un grupo protector hidroxilo, tal como un grupo protector
sililo, incluyendo TBDMS o TES.
Dicho procedimiento se ejemplifica en las
Figuras 13 a 17. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 13, el
paclitaxel de la Fórmula 1 (en la que R_{1}=R_{2}=Ph;
R_{7}=CH_{3} en la fórmula A generalizada del Esquema 1) se
protege en primer lugar en el 2'-hidroxilo con un
grupo protector hidroxilo tal como
terc-butildimetilsililo (TBDMS). Un matraz de fondo
redondo de 500 ml (RBF, matraz de fondo redondo) provisto de una
barra de agitador magnético se cargó con 50,0 g (58,55 mmoles) de
paclitaxel, Fórmula 1, 13,96 g (204,8 mmoles, 3,5
eq.) de imidazol, y 26,47 g (175,7 mmoles, 3,0 eq.) de
TBDMS-Cl. El matraz se colocó bajo un medio de
nitrógeno y se cargaron al matraz 350 ml (7 ml/g de paclitaxel)
N,N-dimetil-formamida (DMF) anhidra.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante veinte horas, a
continuación se puso en suspensión diluyendo la solución de
reacción en 600 ml de acetato de isopropilo (IPAc) y lavando con
agua hasta que el lavado acuoso alcanzó un pH 7, a continuación con
salmuera. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y a continuación se evaporó hasta una espuma sólida blanca
para dar 66,9 g (93,0 de porcentaje de área) del producto
2'-O-TBDMS paclitaxel impurificado
de Fórmula 2 (en la que R_{1}=R_{2}=Ph; R_{7}=CH_{3};
P_{1}=TBDMS en la fórmula B generalizada del Esquema 1). Esta
reacción es casi cuantitativa. Existen ligeras cantidades de
2',7-bis-TBDMS, pero esta no es una
cantidad significativa.
A continuación, como se muestra en la Figura 14,
el grupo 10-acetilo se separa por hidrazinolisis. A
un RBF de 1 l provisto de una barra de agitación magnética se le
cargaron 59,5 g de 2'-O-TBDMS
paclitaxel de Fórmula 2 y 600 ml (10 ml/g) IPAc. La solución se
agitó para disolver el 2'-O-TBDMS
paclitaxel, a continuación se cargaron al matraz 60 ml (1 ml/g) de
hidrato de hidrazina y se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante una hora. La reacción se desarrolló diluyendo la solución
de reacción en 1,2 l de IPAc y lavando en primer lugar con agua, a
continuación solución de cloruro amónico, a continuación otra vez
con agua hasta que el lavado acuoso estaba a pH 7 y por último con
salmuera. La fracción orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y evaporó hasta 55,8 g de sólido. Se redisolvió el sólido en
IPAc 3:1 (1% de agua):heptano hasta una concentración de 0,25 g/ml
de sólidos disueltos totales (TDS) y se purificó en una columna de
sílice YMC; se controló el eluyente de la columna por absorbancia
de UV. Se agruparon las fracciones basándose en los análisis de
HPLC y se evaporó para proporcionar 39,3 g (98,6 de porcentaje de
área) de
2'-O-TBDMS-10-desacetil
paclitaxel sólido de Fórmula 3 (en la que R_{1}=R_{2}=Ph;
P_{1}=TBDMS en la fórmula C generalizada del Esquema 1). Si la
reacción se prolonga demasiado (más de 2 horas), el producto
comienza a epimerizarse en la posición C-7. Salvo
que disminuya el rendimiento por la formación del
7-epi degradante, esta impureza requiere añadir una
etapa cromatográfica para eliminar la impureza.
Como se ilustra en la Figura 15, el
7-hidroxilo está entonces protegido con un grupo
protector tal como trietilsililo (TES). A un RBF de 500 ml provisto
de una barra de agitación magnética se le cargaron 39,3 (42,46
mmoles) de
2'-O-TBDMS-10-desacetil
paclitaxel de Fórmula 3 y 15,6 g (127,4 mmoles, 3 eq.) de DMAP. El
matraz se colocó en nitrógeno y 390 ml (10 ml/g) de diclorometano
(DCM) anhidro se cargaron al matraz para disolver los sólidos
seguido de 14 ml (84,92 mmoles, 2 eq.) de TES-CI. Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante tres horas. Se
desarrolló la reacción evaporando la solución de reacción hasta
aproximadamente la mitad de su volumen de partida y diluyéndolo en
300 ml de EtOAc y lavando con agua y soluciones de HCl diluidas
hasta que el pH de la solución acuosa fue aproximadamente 7, a
continuación con salmuera. La fracción orgánica se secó sobre
sulfato magnésico y se evaporó para proporcionar 42,0 g (97,7 de
porcentaje de área) del sólido blanco de Fórmula 4 (en la que
R_{1}=R_{2}=Ph; P_{1}=TBDMS; P_{2}=TES en la fórmula D
generalizada del Esquema 1). Esta reacción es casi cuantitativa,
con una ligera cantidad de
7,10-bis-TES y compuestos de sililo
en exceso en los sólidos desarrollados, como en la etapa de
protección de 2'-TBDMS anterior.
A continuación, la oxidación del
10-hidroxilo proporciona un compuesto
9,10-diceto, ejemplificado en la Figura 16. A un
RBF de 1 l provisto de una barra de agitación magnética se le
cargaron 41,0 g (39,43 mmoles) de
2'-O-TBDMS-7-O-TES-10-desacetil
paclitaxel de Fórmula 4, 2,1 g (5,92 mmoles, 0,15 eq.) de TPAP,
13,9 g (118,3 mmoles, 3 eq.) de NMO. El matraz se colocó bajo
nitrógeno y se cargaron al matraz 720 ml (\sim20 ml/g) de DCM
anhidro para disolver los sólidos. Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 22 horas. La reacción se desarrolló
concentrando la solución de reacción a la mitad de su volumen y a
continuación secando los contenidos de la reacción en 175 g de gel
de sílice (EM Sciences 40-63 \mu). El taxano que
contiene sílice se colocó en 30 g de gel de sílice limpio (EM
Sciences 40-63 \mu) y el producto eluido de la
sílice con 4 l de MTBE. Se evaporó el MTBE para proporcionar 37,3 g
(93,2 de porcentaje de área) de
2'-O-TBDMS-7-O-TES-9,10-diceto
paclitaxel de Fórmula 5 (en la que R_{1}=R_{2}=Ph;
P_{1}=TBDMS; P_{2}=TES en la fórmula E generalizada del Esquema
1).
Por último, la reducción del
9,10-diceto-taxano proporciona el
9,10-\alpha,\alpha-hidroxi-taxano,
como se muestra por ejemplo en la Figura 17. A un RBF de 2 l
provisto de una barra de agitador magnético se le cargaron 37,3 g
(35,9 mmoles) de 9,10-diceto paclitaxel protegido de
Fórmula 5 y 900 ml (\sim30 ml/g de taxano) de EtOH/MeOH 3:1. Se
agitó la solución para disolver los sólidos, a continuación se
colocó el matraz en un baño de agua con hielo y se agitó la
solución durante 30 minutos. Se cargaron 8,1 g (215,7 mmoles, 6 eq.)
de borohidruro sódico (NaBH_{4}) al matraz y se agitó la reacción
en el baño de agua con hielo durante cinco horas. La reacción se
desarrolló diluyendo la solución de reacción en 1 l de IPAc y
lavando con 4 \times 750 ml de agua, a continuación con 200 ml de
salmuera. Se secó la fracción orgánica sobre sulfato de magnesio.
Los lavados acuosos se volvieron a extraer con 500 ml de IPAc. La
solución de reextracto orgánico se lavó con 100 ml de salmuera, a
continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se combinó con la
primera fracción orgánica. Se concentró la solución de IPAc hasta
que comenzaron a precipitar los sólidos, a continuación se añadió
heptano a la solución para cristalizar el producto
9,10-\alpha,\alpha-OH,
9-desoxo, 10-desacetil paclitaxel
protegido de Fórmula 6 (en la que R_{1}=R_{2}=Ph; P_{1}=TBDMS;
P_{2}=TES en la fórmula F generalizada del Esquema 1). La
solución de cristalización se colocó en un congelador durante la
noche. Se realizaron tres cristalizaciones en el material, la
primera dio 4,1 g (95,3 de porcentaje de área) del producto
9,10-\alpha,\alpha-OH,
9-desoxo, 10-desacetil paclitaxel
protegido, la segunda dio 18,3 g (porcentaje de área 90,9) del
producto y la tercera dio 2,9 (porcentaje de área 81,7) del
producto. El trabajo original en esta reacción empleó cromatografía
de vaporización instantánea para purificar el producto. Sin embargo,
las cristalizaciones que se realizaron proporcionaron una pureza
similar, por HPLC, para el material cromatografiado procedente del
trabajo inicial.
Como se ilustra en la Figura 2 (Esquema 2), las
mismas etapas que anteriormente pueden estar ausentes después de la
etapa de hidrazinolisis cuando el material de partida es un
10-desacetil-taxano, tal como el de
la Fórmula A' generalizada en la Figura 2.
A continuación, como se muestra en la Figura 3
(Esquema 3), el taxano resultante de fórmula generalizada F puede
desprotegerse en la posición 7 para proporcionar el taxano de
fórmula H generalizada y a continuación se desprotege en la
posición 2' para proporcionar un taxano de fórmula I generalizada.
La desprotección en las posiciones 2' y 7 puede ser un
procedimiento de dos etapas o puede realizarse en una sola
etapa.
Alternativamente, como se muestra en el Esquema
3, el taxano de fórmula F generalizada puede acilarse en primer
lugar en la posición 10 antes de la desprotección en las posiciones
7 y 2'. Según esta vía, la acilación en 10 del taxano de fórmula
generalizada F produce el taxano de fórmula generalizada G, que
puede a continuación desprotegerse en la posición 7 para
proporcionar un taxano de la fórmula H' generalizada y desprotegerse
en la posición 2' para dar un taxano de fórmula I' generalizada. De
nuevo, la desprotección en las posiciones 7 y 2' puede ser un
procedimiento en dos etapas o puede realizarse en una sola
etapa.
La acilación en 10 del taxano de fórmula F
generalizada puede realizarse de numerosas maneras, como se
ejemplifica en la Figura 18. En particular, la invención contempla
la utilización de un ácido carboxílico de fórmula generalizada
R_{7}COOH, un haluro de ácido carboxílico tal como un cloruro de
ácido de fórmula general R_{7}COCl o un anhídrido de carboxilo de
fórmula generalizada R_{7}COOCOR_{7}. En los compuestos
mostrados en el Esquema 3, R_{1}, R_{2}, R_{7}, P_{1} y
P_{2} son como se definieron anteriormente para los Esquemas 1 y
2, aunque debería considerarse que el grupo R_{7}COO acoplado en
C-10 en el Esquema 3 puede ser diferente del grupo
R_{7}COO que se eliminó en el Esquema 1.
Cuando el reactivo utilizado es un ácido
carboxílico, un procedimiento a título de ejemplo (como se muestra
en la Figura 18) es el siguiente. A un RBF de 25 ml provisto de una
barra de agitador magnético se le cargaron 300 mg (0,288 mmoles) de
2'-O-TBDMS-7-O-TES-9,10-\alpha,\alpha-OH,
9-desoxo, 10 desacetil paclitaxel de Fórmula 6 (en
la que R_{1}=R_{2}=Ph; P_{1}=TBDMS; P_{2}=TES en la fórmula
F generalizada del Esquema 3), (0,720 mmoles, 2,5 eq.) de ácido
carboxílico (CH_{3}COOH), 178 mg (0,864 mmoles, 3,0 eq.) de DCC y
13 mg (0,086 mmoles, 0,3 eq.) de
4-pirrolidinopiridina (4-Pp). El
contenido del matraz se colocó en un medio de nitrógeno y se
añadieron al matraz 10 ml de DCM anhidro. Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante más de 15 horas (todas las reacciones
se controlaron por TLC o HPLC para consumo del material de partida);
las reacciones generalmente se desarrollaron durante la noche. Las
reacciones se desarrollaron diluyendo la solución de reacción en 20
ml de EtOAc y agitando durante quince minutos para precipitar
diciclohexil urea (DCU). La DCU se separó de la solución por
filtración al vacío y el filtrado se lavó con agua hasta que el pH
de los lavados con agua fue de aproximadamente 7. La solución
orgánica se lavó a continuación con salmuera y se secó sobre
sulfato sódico antes de evaporar a sequedad.
Cuando el reactivo utilizado es un haluro de
ácido carboxílico, un procedimiento a título de ejemplo (mostrado
en la Figura 18) es de la forma siguiente. A un RBF de 25 ml
provisto de barra de agitador magnético y bajo un medio de
nitrógeno se le cargaron 300 mg (0,288 mmoles) de
2'-O-TBDMS-7-O-TES-9,10-\alpha,\alpha-OH,
9-desoxo 10 desacetil paclitaxel de Fórmula 6,
(0,720 mmoles, 2,5 eq.) de cloruro del ácido (CH_{3}COCl), 140
\mul (1,008 mmoles, 3,5 eq.) de TEA, 13 mg (0,086 mmoles, 0,3 eq.)
de 4-Pp y 10 ml de DCM anhidra. Las reacciones se
agitaron a temperatura ambiente durante más de 15 horas; las
reacciones generalmente se desarrollaron durante la noche y se
controlaron por TLC y/o HPLC en la mañana por consumo de material de
partida. Las reacciones se desarrollaron por dilución de la
solución de reacción en 20 ml de EtOAc y lavando con agua hasta que
el pH de los lavados de agua era aproximadamente 7. La solución
orgánica se lavó a continuación con salmuera y se secó sobre
sulfato de sodio antes de evaporar a sequedad.
Cuando el reactivo utilizado es un anhídrido de
carboxilo, un procedimiento a título de ejemplo (como se muestra en
la Figura 18), es el siguiente. A un RBF de 25 ml, provisto de una
barra de agitador magnético y bajo un medio de nitrógeno se
cargaron 300 mg (0,288 mmoles) de
2'-O-TBDMS-7-O-TES-9,10-\alpha,\alpha-OH,
9-desoxo 10 desacetil paclitaxel de Fórmula 6,
(2,880 mmoles, 10 eq.) de anhídrido del ácido
(CH_{3}COOCOCH_{3}), 106 mg (0,864 mmoles, 3 eq.) de DMAP y 5
ml de DCM anhidra. Las reacciones se agitaron a temperatura ambiente
durante más de 15 horas. Las reacciones se desarrollaron añadiendo
5 ml de solución saturada de bicarbonato sódico al matraz de
reacción y agitando durante 5 minutos. La solución se transfirió a
continuación a un embudo de decantación separador y las sustancias
orgánicas se extrajeron con 20 ml de EtOAc. El extracto orgánico se
lavó a continuación con solución de bicarbonato sódico saturado y
agua hasta que el pH de los lavados con agua fue de aproximadamente
7. La fracción orgánica se lavó a continuación con salmuera y se
secó sobre sulfato sódico antes de evaporar a sequedad.
El producto resultante es el
2'-O-TBDMS-7-O-TES-9-\alpha-OH,9-desoxo,
10-epi paclitaxel de Fórmula 7 (en la que
R_{1}=R_{2}=Ph; P_{1}=TBDMS; P_{2}=TES; R_{7}=CH_{3} en
la fórmula G generalizada del Esquema 3). La Figura 4 presenta
numerosos grupos alternativos que pueden utilizarse para el grupo
R_{7}COO en la posición 10-\alpha de la fórmula
G generalizada. Como apreciará un experto en la materia, estas
acilaciones pueden realizarse por ejemplo sustituyendo el ácido
carboxílico R_{7}COOH apropiado, el haluro del ácido carboxílico
R_{7}COX o el anhídrido carboxílico R_{7}COOCOR_{7} en los
procedimientos anteriores.
Como se indicó anteriormente y como se ilustró
con mayor detalle en el Esquema 3, los taxanos de fórmula
generalizada F o G pueden desprotegerse en las posiciones 2' y 7 en
un procedimiento de dos etapas o de una sola etapa. Las Figuras 19
a 21 presentan desprotecciones a título de ejemplo de las posiciones
2' y 7.
Por ejemplo, como se muestra en la Figura 19, el
grupo 7-O-TES puede eliminarse de la
Fórmula 6 para proporcionar la Fórmula 8 (en la que
R_{1}=R_{2}=Ph; P_{1}=TBDMS en la fórmula H generalizada del
Esquema 3) o en la Fórmula 7 para dar la Fórmula 9 (en la que
R_{1}=R_{2}=Ph; P_{1}=TBDMS; R_{7}=CH_{3} en la fórmula
H' generalizada del Esquema 3), respectivamente, utilizando
acetonitrilo (ACN) y HF acuoso. A una botella de teflón de 500 ml
provista de una barra de agitador magnético se le cargaron 2,50 g
(2,40 mmoles) de
2'-O-TBDMS-7-O-TES-9,10-\alpha,\alpha-OH,
9-desoxo, 10 desacetil paclitaxel de Fórmula 6 y
100 ml de ACN. La botella se colocó en un baño de agua con hielo y
se agitó la solución durante 30 minutos. A continuación, se
añadieron lentamente 0,8 ml de HF acuoso al 48% a la solución de
reacción y la reacción se agitó en el baño de agua con hielo durante
20 minutos. Se controló la reacción por TLC por desaparición del
material de partida. La reacción se desarrolló diluyendo la
solución de reacción por adición de 200 ml de EtOAc y enfriando el
ácido por adición de 25 ml de solución saturada de bicarbonato
sódico a la botella y agitando durante 10 minutos. La solución se
transfirió a continuación a un embudo separador y la fracción
orgánica se lavó con agua hasta que el pH del lavado con agua era de
aproximadamente 7, a continuación se lavó con salmuera. La fracción
orgánica se secó sobre sulfato sódico y a continuación se evaporó
hasta un sólido de Fórmula 8. Este procedimiento se seguía también
si existía un grupo acilo en el
10-\alpha-hidroxilo (es decir
Fórmula 7 a Fórmula 9 en la Figura 19 o fórmula G generalizada a
Fórmula H' generalizada en el Esquema 3).
A continuación, como se muestra en la Figura 20,
el grupo protector 2'-O- puede eliminarse de la
Fórmula 8 para proporcionar la Fórmula 10 (en la que
R_{1}=R_{2}=pH en la fórmula I generalizada del Esquema 3) o en
la Fórmula 9 para proporcionar la Fórmula 11 (en la que
R_{1}=R_{2}=Ph; R_{7}=CH_{3} en la fórmula I' generalizada
del Esquema 3), respectivamente. A una botella de teflón de 50 ml
provista de una barra de agitador magnético se cargaron, 500 mg de
2'-O-TBDMS-9,10-\alpha,\alpha-OH,
9-desoxo, 10-desacetil paclitaxel
de Fórmula 8 (o
2'-O-TBDMS-9-\alpha-OH,
9-desoxo, 10-epi paclitaxel de Fórmula 9) y 5
ml de THF anhidro. A continuación, se cargó 1 ml de solución de
HF-piridina lentamente a la solución de reacción. Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora; se
controló la evolución de la reacción por TLC y/o HPLC para la
desaparición del material de partida. La reacción se desarrolló
añadiendo 10 ml de EtOAc a la botella para diluir la solución de
reacción, a continuación se añadió lentamente solución saturada de
bicarbonato sódico a la botella para neutralizar el HF. La solución
se transfirió a continuación a un embudo separador de decantación y
la fracción orgánica se lavó con solución al 10% en peso de
bicarbonato sódico, a continuación agua hasta que el pH del lavado
con agua era de aproximadamente 7. A continuación la fracción
orgánica se lavó con salmuera y a continuación se secó sobre
sulfato sódico antes de evaporar hasta un sólido de Fórmula 10 (o
Fórmula 11).
Debería considerarse que un experto en la
materia apreciará que el orden de las etapas de desprotección
anteriores puede invertirse, de modo que el grupo protector
2'-hidroxilo se elimina en primer lugar y el grupo
protector 7-hidroxilo se elimina en segundo
lugar.
Además, como se indicó anteriormente, las
posiciones 2' y 7 de uno de los taxanos de fórmula F o G
generalizada pueden desprotegerse en un procedimiento de una etapa
utilizando fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF). Como se muestra por
ejemplo en la Figura 21, puede desprotegerse directamente la Fórmula
6 a la Fórmula 10, y la Fórmula 7 puede desprotegerse directamente
a la Fórmula 11. Un RBF de 10 ml provisto de una barra de agitador
magnético se cargó con 100 mg de
2'-O-TBDMS-7-O-TES-9,10-\alpha,\alpha-OH,
9-desoxo, 10 desacetil paclitaxel de Fórmula 6 (o
2'-O-TBDMS-O-TES-9-\alpha-OH-10-epi
paclitaxel de Fórmula 7) y 5 ml de EtOAc o de THF para disolver el
taxano. A continuación se cargaron 100 \mul de TBAF 1 M en THF al
matraz y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1
hora; se controló la reacción por TLC y/o HPLC para la desaparición
del material de partida. La reacción se desarrolló lavando la
solución de reacción con agua y a continuación salmuera. La
fracción orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta un
sólido de Fórmula 10 (o Fórmula 11). Este procedimiento elimina
tanto el grupo protector 2'-O-TBDMS
como el grupo protector 7-O-TES.
Entonces, como se ilustra en la Figura 5
(Esquema 4), las posiciones 7, 9 y/o 10 pueden acilarse con varios
grupos R_{7}COO, tales como los representados en la Figura 6. En
los compuestos mostrados en el Esquema 4, R_{1}, R_{2}, R_{7}
y P_{1} son tal como se definieron anteriormente para los Esquemas
1 y 2, aunque debería valorarse que los grupos R_{7}COO en el
Esquema 4 pueden ser diferentes de los del grupo R_{7}COO que se
eliminó en el Esquema 1. Por ejemplo, como se muestra en la Figura
22,
2'-O-TBDMS-9,10-\alpha,\alpha-OH,
9 desoxo, 10 desacetil paclitaxel de Fórmula 8 (en la que
R_{1}=R_{2}=Ph; P_{1}=TBDMS en la fórmula H generalizada del
Esquema 4) puede monoacilarse en el 7-hidroxilo como
Fórmula 12 (correspondiente a la Fórmula J generalizada del Esquema
4), bis-acilado en el
7,10-hidroxilos como Fórmula 13 (correspondiente a
la fórmula J' generalizada del Esquema 4), y/o
tris-acilado en el 7,9,10-hidroxilos
como Fórmula 14 (correspondiente a la fórmula J'' generalizada del
Esquema 4). Un experto en la materia apreciará que el ácido
carboxílico R_{7}COOH apropiado correspondiente al grupo
R_{7}COO puede sustituirse en el procedimiento siguiente, tal
como los grupos de la Figura 6 u otros grupos como se desee. A un
RBF de 5 ml, provisto de una barra de agitador magnético y purga de
nitrógeno, se cargaron le 100 mg (0,108 mmoles) de
2'-O-TBDMS-9,10-\alpha,\alpha-OH,
9 desoxo, 10 desacetil paclitaxel de Fórmula 8, (0,324 mmoles, 3
eq.) de ácido carboxílico, 66,8 mg (0,324 mmoles, 3 eq.) de DCC,
6,6 mg (0,054 mmoles, 0,5 eq.) de DMAP y 1,5 ml de DCM anhidro. Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se
controló la evolución de la reacción por TLC y/o HPLC. Si no se
detectaba adición de acilo, se realizaba una carga adicional de
reactivos para tratar y comenzar la reacción. La reacción produce
una mezcla de productos monoacilados, bisacilados y algunos
trisacilados. La reacción se desarrolló filtrando la solución de
reacción a través de un acrodisco de nilón de 0,2 \mum. Al
filtrado más 1 ml de lavado de DCM de los sólidos se le añadieron
100 mg de la resina de intercambio iónico IRC-50.
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
filtró de nuevo la mezcla a través de un segundo acrodisco de nilón
de 0,2 \mum. Como se muestra con mayor detalle en la Figura 22, la
solución de filtrado resultante condujo directamente a la reacción
para eliminar la TBDMS a partir del 2'-hidroxilo
utilizando el procedimiento TBAF, descrito anteriormente para
obtener la fórmula 10 y la fórmula 11 a partir de la fórmula 6 y la
fórmula 7 respectivamente; se añadieron 150 \mul del reactivo
directamente al filtrado y se agitó a temperatura ambiente durante
cuatro horas. El desarrollo fue idéntico al descrito anteriormente
para el procedimiento de desprotección. Se purificaron compuestos
en una columna de HPLC a escala de semipreparación en fase inversa
para proporcionar la Fórmula 15 (correspondiente a la fórmula K
generalizada del Esquema 4), Fórmula 16 (correspondiente a la
fórmula K' generalizada del Esquema 4) y la Fórmula 17
(correspondiente a la fórmula K'' generalizada del Esquema 4).
Como se ilustra en la Figura 7 (Esquema 5) el
2'-hidroxilo puede estar protegido y un grupo
funcional unido en la posición C-7, como se muestra
por ejemplo en las Figuras 23 a 25. En los compuestos mostrados en
el Esquema 5, R_{1}, R_{2}, R_{7} y P_{1} son tal como se
definieron anteriormente para el Esquema 3 y R_{6} es un grupo
funcional éter, tal como un grupo O-metiltiometilo u
otros grupos funcionales éter hetero-sustituidos.
Los intentos iniciales de sintetizar un compuesto de
7-O-metiltiometilo a partir de
2'-O-TBDMS-9-\alpha-OH-10-epi
paclitaxel proporcionaron dificultad al ser el grupo metiltiometilo
demasiado lábil para resistir la etapa de desprotección de
2'-hidroxilo utilizando el método
HF-piridina o el método TBAF, descrito
anteriormente. Por consiguiente, es deseable utilizar un grupo
protector 2'-hidroxilo que pueda eliminarse en
condiciones menos duras, tal como un grupo protector TES. En la
Figura 23, el
9-\alpha-OH-10-epi
paclitaxel de Fórmula 11, que puede formarse según una de las vías
descritas anteriormente con respecto al Esquema 3, se protege en
primer lugar como éter 2'-O-TES de
Fórmula 18 (en la que R_{1}=R_{2}=Ph; P_{1}=TES;
R_{7}=CH_{3} en la fórmula L generalizada del Esquema 5). Un
RBF de 25 ml, provisto de una barra de agitador magnético y una
purga de nitrógeno, se cargó con 1,2 g (1,415 mmoles)
de
9-\alpha-OH-10-epi
paclitaxel de Fórmula 11, 6 ml de DCM anhidro y 6 ml de piridina
anhidra. El matraz se colocó en un baño de agua con hielo y se
agitó la solución durante 15 minutos. Después de enfriar la
solución, se cargaron 0,95 ml (5,659 mmoles, 4,0 eq.)
TES-CI al matraz. Se agitó la reacción en el baño de
agua con hielo durante 3 horas. La reacción se desarrolló diluyendo
la solución de reacción en 30 ml de EtOAc y lavando con agua y a
continuación salmuera. La fracción orgánica se secó sobre sulfato
sódico antes de la evaporación hasta un sólido. El producto
2'-O-TES-9-\alpha-OH-10-epi
paclitaxel de Fórmula 18 se purificó por cromatografía de
vaporización instantánea utilizando un gradiente EtOAc/
heptano.
heptano.
Como se muestra por ejemplo en la Figura 24, un
grupo metiltiometilo puede unirse a la posición 7-O
para proporcionar la Fórmula 19 (en la que R_{1}=R_{2}=Ph;
P_{1}=TES; R_{7}=CH_{3}; R_{6}=OCH_{2}SCH_{3} en la
fórmula M generalizada del Esquema 5). Debido a que el
C-9 hidroxilo es muy susceptible a la oxidación,
resulta preferido que no haya reactivos oxidantes presentes en la
reacción al añadir el éter metiltiometílico al taxano modificado.
Se proporcionó a un RBF de 100 ml una barra de agitador magnético,
una purga de nitrógeno y un condensador y se envolvió con papel de
aluminio. Se cargaron al matraz 850 mg (0,877 mmoles) de
2'-O-TES-9-\alpha-OH-10-epi
paclitaxel de Fórmula 18, 894 mg (5,261 mmoles, 6 eq.) de nitrato
de plata, 156 mg (1,052 mmoles, 1,2 eq.) de 4-Pp,
50 ml de tolueno anhidro y 0,8 ml (5,701 mmoles, 6,5 eq.) de TEA. Se
agitó la solución para disolver los sólidos y a continuación se
cargaron al matraz 441 \mul (5,261 mmoles, 6,0 eq.) de sulfuro de
clorometilmetilo. Se calentó la reacción a 70ºC. Se agitó la
reacción a 70ºC durante 24 horas. Se desarrolló la reacción
filtrando la solución de reacción a través de Celite. El matraz de
reacción y los sólidos se lavaron con 80 ml de EtOAc. El filtrado
combinado se transfirió a un embudo de separación y se lavó con
agua, a continuación cloruro amónico diluido después bicarbonato
sódico diluido a continuación con agua hasta que el pH del lavado
con agua fue de aproximadamente 7. Después se lavó la fracción
orgánica con salmuera, a continuación se secó sobre sulfato de
sodio antes se concentró hasta aproximadamente 5 ml. Esta solución
se purificó por cromatografía de vaporización instantánea
utilizando un gradiente EtOAc/heptano. Los grupos de la fracción se
evaporaron para proporcionar 0,13 g de
2'-O-TES-7-O-metiltiometil-9-\alpha-OH-10-epi
paclitaxel de Fórmula
19.
19.
El 2'-hidroxilo se desprotege a
continuación, como se muestra por ejemplo en la Figura 25 para
proporcionar la Fórmula 20 (en la que R_{1}=R_{2}=Ph;
R_{7}=CH_{3}; R_{6}=OCH_{2}SCH_{3} en la fórmula N
generalizada del Esquema 5). A un RBF de 10 ml, provisto de una
barra de agitador magnético, se cargaron 0,12 g (0,117 mmoles) de
2'-O-TES-7-O-metiltiometil-9-\alpha-OH-10-epi
paclitaxel de Fórmula 19 y 8 ml de ACN. Se colocó el matraz en un
baño de agua con hielo y se agitó la solución durante 30 minutos.
233 \mul (0,233 mmoles, 2 eq.) de HCl 1 N se cargaron al matraz y
la reacción se agitó en el baño de agua con hielo durante 45
minutos. El éter metiltiometílico es apenas ácido lábil y el grupo
metiltiometilo puede eliminarse si la reacción para eliminar el
grupo TES que utiliza HCl 1 N en ACN se prolonga en exceso. La
reacción se desarrolló vertiendo la solución de reacción en un
embudo de separación que contiene 20 ml de EtOAc y 30 ml de
solución saturada de bicarbonato sódico. Después de la agitación, se
eliminó la fracción acuosa y se lavó la fracción orgánica con agua
hasta que el pH del agua del lavado fue aproximadamente 7, a
continuación con salmuera. La fracción orgánica se secó sobre
sulfato sódico y a continuación se evaporó hasta un aceite
amarillento. Se purificó el producto por HPLC de escala
semipreparativa en fase inversa para dar 50 mg de
7-O-metiltiometil-9-\alpha-OH-10-epi
paclitaxel de Fórmula 20 como un sólido blanco.
Como se ilustra en la Figura 8 (Esquema 6) se
describen análogos unidos al 7,9-acetal de
9,10-\alpha,\alpha OH taxanos. En particular,
las posiciones 7 y 9 pueden estar unidas mediante una estructura
-OC(R_{8})(R_{9})O- generalizada y la posición 2'
puede estar desprotegida. En los compuestos mostrados en el Esquema
6, R_{1}, R_{2}, R_{7} y P_{1} son como se definieron
anteriormente para el Esquema 3 y R_{8} y R_{9} pueden ser cada
uno H, alquilo, olefínico o aromático. La Figura 9 ilustra varios
análogos unidos al 7,9-acetal de fórmula Z formados
según el procedimiento descrito a continuación. Los datos iniciales
del estudio de citotoxicidad en el compuesto en el que
R_{8}=R_{9}=H en la Figura 9 sugirieron que existía buena
actividad para el acetal. Debe valorarse que la presente invención
contempla más variaciones en los sustituyentes de dichos análogos
unidos al 7,9-acetal. Por ejemplo, los grupos
R_{8} y R_{9} presentados en la Figura 9, u otros, pueden estar
sustituidos por R_{8} y R_{9} en las fórmulas generalizadas O y
P del Esquema 6, y los grupos R_{1}, R_{2}, R_{7} y P_{1}
del mismo pueden ser más variados como se describe en la presente
memoria.
Por ejemplo, como se muestra en la Figura 26, un
compuesto de Fórmula 9 (que puede formarse como se describió
anteriormente con respecto a la Figura 19) puede estar protegido
como un análogo unido al 7,9-acetal de Fórmula 21
(en la que R_{1}=R_{2}=Ph; P_{1}=TBDMS; R_{7}=CH_{3};
R_{8}=R_{9}=H en la fórmula O generalizada del Esquema 6). A un
RBF de 10 ml provisto de una barra de agitador magnético y purga de
nitrógeno, se le añadieron 100 mg (0,103 mmoles) de
2'-O-TBDMS-9-\alpha-OH-10-epi
paclitaxel de Fórmula 9, 2,5 mg (0,013 mmoles, 0,13 eq.) de ácido
p-toluensulfónico y 5 ml de DCM anhidro. Se agitó la solución
para disolver los sólidos, a continuación se añadió
CH_{2}(OCH_{3})_{2} (0,515 mmoles, 5 eq.) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se
controló la evolución de la reacción por TLC y/o HPLC. La reacción
se desarrolló diluyendo la solución de reacción en 10 ml y lavando
la solución resultante con agua y a continuación salmuera. La
fracción orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta un
sólido de Fórmula 21. El producto protegido se purificó en una HPLC
a escala semipreparativa en fase inversa realizando el procedimiento
de desprotección TBAF, como se muestra en la Figura 27, para
eliminar el grupo TBDMS para formar la Fórmula 22 (en la que
R_{1}=R_{2}=Ph; R_{7}=CH_{3}; R_{8}=R_{9}=H en la
fórmula O generalizada del Esquema 6). Como resulta evidente a
partir del Esquema 6, debería valorarse que los compuestos de
fórmula R_{8}R_{9}C(OCH_{3})_{2} generalizada
pueden sustituirse en la reacción anterior para proporcionar los
análogos unidos a 7,9-acetal que tienen grupos
R_{8} y R_{9}, tal como los ilustrados en la Figura 9 u
otras.
La exposición anterior y las figuras
correspondientes ilustran varios procedimientos de producción de
9,10-\alpha,\alpha-OH-taxanos
así como los compuestos intermedios útiles en la formación de esos
taxanos. Con respecto a esos
9,10-\alpha,\alpha-OH-taxanos
producidos por esos procedimientos, la cadena lateral puede
separarse de los mismos con el fin de unirse a una cadena lateral
alternativa con diferentes sustituyentes que los mostrados y
descritos. Por lo tanto, la Figura 10 proporciona un Esquema 7
generalizado para separar la cadena lateral de los análogos del
9,10-\alpha,\alpha-OH-taxano.
La cadena lateral puede ser sustituida, por ejemplo, por un
compuesto de Fórmula 12 según el Esquema 9 generalizado, mostrado
en la Figura 12.
Más específicamente, como se muestra en el
Esquema 7 y se ejemplifica en las Figuras 28 y 29, un
9,10-\alpha,\alpha-taxano puede
ser protegido como análogo unido al
7,9-acetal, tal como se describió anteriormente y
la cadena lateral puede separarse después para proporcionar un
13-hidroxil-taxano. En los
compuestos mostrados en el Esquema 7, R_{3} es hidroxilo u
OP_{1}; R_{1}, R_{2}, R_{7} y P_{1} son como se definieron
anteriormente para el Esquema 3; y R_{8} y R_{9} son como se
definieron anteriormente para el Esquema 6.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula 11 se
preparó en primer lugar según los procedimientos descritos
anteriormente con respecto a las Figuras 18 y 21, de la forma
siguiente. A un RBF de 200 ml se cargaron 5,0 g (4,800 mmoles) de
2'-O-TBDMS-7-O-TES-9,10-\alpha,\alpha-OH,
9 desoxo 10 desacetil paclitaxel (Fórmula 6), 1,75 g (14,400
mmoles, 3,0 eq.) de DMAP y 60 ml de DCM anhidro para disolver los
sólidos. Se selló el matraz y se colocó bajo nitrógeno, a
continuación el matraz se colocó en un baño de agua con hielo.
Después se cargaron lentamente, 4,5 ml (48,000 moles, 10,0 eq.) de
anhídrido acético al matraz. Se agitó la reacción a 0º llevándola a
temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la reacción
después de 18 horas añadiendo 100 ml de solución saturada de
bicarbonato sódico. Se extrajo el producto con EtOAc y se lavó con
solución de bicarbonato sódico y con agua. Se secó la fracción
orgánica para proporcionar aproximadamente 5,5 g (5,075 mmoles) de
producto en bruto de Fórmula 7. Este producto en bruto se cargó en
un RBF de 250 ml con 110 ml de THF, bajo nitrógeno. A continuación
se cargaron 14,2 ml de TBAF 1,0 M en THF. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas, a continuación se
desarrolló extrayendo con EtOAc y lavando con agua. La fracción
orgánica se evaporó para dar aproximadamente 5,9 g del sólido en
bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía de
vaporización instantánea para dar 1,5 g del compuesto purificado de
Fórmula 11.
Como se muestra por ejemplo en la Figura 28, el
compuesto de Fórmula 11 puede protegerse como
7,9-acetal tal como con anisaldehído dimetil acetal
para formar un compuesto de Fórmula 23 (en la que
R_{1}=R_{2}=Ph; R_{3}=OH; R_{7}=CH_{3}; R_{8}= H;
R_{9}=PhOMe en la fórmula Q generalizada del Esquema 7). A un RBF
de 50 ml se cargaron 1,15 g (1,345 mmoles) de
9-\alpha-OH-10-epi
paclitaxel de Fórmula 11 y 25 ml de DCM anhidro, bajo nitrógeno. Se
cargaron en el matraz 343 \mul (2,017 mmoles, 1,5 eq.) de
anisaldehído dimetil acetal, seguido de 51 mg (0,269 mmoles, 0,2
eq.) de PTSA. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
45 minutos, a continuación se desarrolló extrayendo el producto con
EtOAc y lavando con solución saturada de bicarbonato sódico seguida
de agua. Se evaporó la fracción orgánica para dar aproximadamente
1,5 g del producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por
cromatografía de vaporización instantánea para dar 0,72 g del
producto puro de Fórmula 23.
A continuación, se separó la cadena lateral para
formar el compuesto de Fórmula 24 (en la que R_{7}=CH_{3};
R_{8}= H; R_{9}=PhOMe en la fórmula R generalizada del Esquema
7), como se ejemplifica en la Figura 29. A un RBF de 25 ml se
cargaron 720 mg (0,740 mmoles) de
7,9-anisaldehído
acetal-10-epi paclitaxel de Fórmula 23 y 15
ml de THF anhidro, bajo nitrógeno. Se colocó el matraz en un baño de
agua con hielo con cloruro amónico a -13ºC. Se cargó al matraz de
reacción borohidruro de litio sólido (29,0 mg, 1,331 mmoles, 1,8
eq.) y se agitó la reacción a -13ºC durante dos horas antes de
elevar la temperatura a 0ºC. La reacción se desarrolló después de
cinco horas quince minutos diluyendo con EtOAc y lavando con agua y
solución de cloruro amónico. La fracción orgánica se evaporó para
dar 650 mg de producto en bruto pero la HPLC indicó que había sólo
aproximadamente 20% de producto y la mayor parte del material de
partida sin reaccionar; por lo tanto, se reinició la reacción
repitiendo el procedimiento anterior y realizando la reacción
durante unas seis horas adicionales. Se evaporó la fracción
orgánica para dar aproximadamente 660 mg de producto en bruto. Se
purificó el compuesto en una columna de sílice YMC para dar el
compuesto de Fórmula 24.
La sustitución de la cadena lateral puede
formarse a continuación como se ilustra en la Figura 11 (Esquema 8)
y se presenta en las Figuras 30 a 32, por ejemplo. En los compuestos
mostrados en el Esquema 8, R_{2} es como se definió anteriormente
para los Esquemas 1 y 2; P_{3} es un grupo protector hidroxilo tal
como un grupo carbobenciloxi (CBZ); R_{10} es un grupo alquilo
tal como un grupo metilo o etilo; y R_{11} y R_{12} se definen
como para R_{8} y R_{9}, respectivamente, para el Esquema 6
anterior. Debería valorarse que el grupo R_{2} unido a
C-3 en el Esquema 8 puede ser diferente del grupo
R_{2} que estaba en la cadena lateral que se eliminó en el
Esquema 7. Además, aunque los diagramas a título de ejemplo
presentan una cadena lateral de isobutilo, debería valorarse que
otros grupos puedan ser sustituidos por diversos sustituyentes en
las fórmulas del Esquema 8.
Como se muestra en la Figura 30, un ácido
carboxílico de Fórmula 25 (en la que
R_{2}=CH_{2}CH(CH_{3})_{2} en la fórmula S
generalizada del Esquema 8) se convierte en un éster de Fórmula 26
(en la que R_{2}=CH_{2}CH(CH_{3})_{2};
P_{3}=CBZ; R_{10}=metilo en la fórmula T generalizada del
Esquema 8). A un RBF de 1 l se cargaron 8,65 g (53,69 mmoles) de
ácido
2-R,S-hidroxi-3-S-amino-5-metil
hexanoico de Fórmula 25 y 130 ml de MeOH para poner en suspensión
el ácido. El matraz se colocó a continuación en un baño de agua con
hielo y 17,6 ml (241,62 mmoles, 4,5 eq.) de cloruro de tionilo
(SOCl_{2}) se cargaron lentamente al matraz. Se agitó la reacción
a 0ºC durante cuatro horas y media y a continuación se cargaron al
matraz 160 ml de EtOAc y 100 ml de agua y se ajustó el pH de la
solución de reacción a aproximadamente 8 utilizando NaOH 3 M. A
continuación se cargaron al matraz 16,9 ml (118,1 mmoles, 2,2 eq.)
de CBZ-Cl y a continuación se volvió a ajustar el pH
a aproximadamente 8. Se agitó la reacción unas tres horas más antes
de desarrollarla diluyendo la reacción con EtOAc, eliminando la
fracción acuosa y lavando la solución orgánica con agua antes de
evaporarla para dar aproximadamente 22 g del aceite en bruto. El
producto se purificó por cromatografía en fase normal para dar 8,4 g
del producto de Fórmula 26.
Como se muestra en la Figura 31, el compuesto de
Fórmula 26 puede protegerse como N,O-anisaldehído
acetal de Fórmula 27 (en la que
R_{2}=CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; P_{3}=CBZ;
R_{10}=metilo; R_{11}=H; R_{12}=PhOMe en la fórmula U
generalizada del Esquema 8). Un RBF de 10 ml provisto de un
condensador a reflujo se cargó con 250 ml (0,809 mmoles) de éster
2-R,S-hidroxi-3-S-N-(Cbz)-5-metilhexanoil
metílico y 6 ml de tolueno para disolver el sólido. A continuación
se cargaron 15 mg (0,081 mmoles, 0,1 eq.) de PTSA seguido de 165
\mul (0,970 mmoles, 1,2 eq.) de anisaldehído dimeti acetal. Se
calentó a reflujo la reacción durante dos horas y media, a
continuación se enfrió lavando la solución de reacción con 4 ml de
solución saturada de bicarbonato sódico. La fracción orgánica se
evaporó hasta un aceite, a continuación se purificó por
cromatografía de vaporización instantánea para dar 218 mg del
producto de Fórmula 27.
Aunque se prefiere que el
N,O-acetal que protege la cadena lateral sea el
mismo que el 7,9-acetal que protege el eje central
de taxano (es decir, R_{8}=R_{11} y R_{9}=R_{12}) de modo
que ambos puedan eliminarse después en una sola etapa química,
debería valorarse que puedan utilizarse diferentes grupos
protectores acetal y pueden ser necesarias etapas de desprotección
por separado.
Como se muestra en la Figura 32, el compuesto
éster de Fórmula 27 se saponifica a continuación en su ácido
carboxílico correspondiente de Fórmula 28 (en la que
R_{2}=CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; P_{3}=CBZ;
R_{11}=H; R_{12}=PhOMe en la fórmula V generalizada del Esquema
8). Un RBF de 5 ml se cargó con 280 mg (0,656 mmoles) del éster
metílico de
3-N,2-O-anisaldehído
acetal-3-N-Cbz-5-metil
hexanoílo de Fórmula 27 y 2,8 ml de EtOH para disolver el sólido. A
continuación se cargó una solución de 51,3 mg de LiOH monohidratado
en 420 \mul de agua. Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante cuatro horas y quince minutos, a continuación se desarrolló
enfriando con HCl diluido hasta pH 1 y extrayendo el producto en 20
ml de tolueno. La fase orgánica se lavó a continuación con agua y
se evaporó para dar 216 mg del producto ácido de Fórmula 28.
Como se muestra en el Esquema 9, la sustitución
de la cadena lateral se acopla a continuación al eje central de
taxano. En los compuestos mostrados en el Esquema 9, R_{2},
R_{11}, R_{12} y P_{3} son como se definieron anteriormente
para el Esquema 8; R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se definieron
anteriormente para el Esquema 7; R_{1} es como se definió
anteriormente para los Esquemas 1 y 2; y R_{13} y R_{14} son
como se definieron anteriormente para R_{8} y R_{9},
respectivamente, del Esquema 6. Debería apreciarse que el grupo
R_{1} en el Esquema 9 pueda ser diferente del grupo R_{1} que
estaba en la cadena lateral que se eliminó en el Esquema 7.
La Figura 33, por ejemplo, proporciona la
reacción de acoplamiento de Fórmula 24 (de la Figura 29) de Fórmula
28 (de la Figura 32) para proporcionar el compuesto de Fórmula 29
(en la que R_{2}=CH_{2}CH(CH_{3})_{2};
P_{3}=CBZ; R_{11}=H; R_{12}=PhOMe; R_{7}=CH_{3};
R_{8}=H; R_{9}=PhOMe en la fórmula W generalizada del Esquema
9). Un RBF de 5 ml se cargó con 180 mg (0,255 mmoles) de
7,9-anisaldehído acetal, 9-desoxo
10-epi Baccatina III (Fórmula 24) y 105 mg (0,510 mmoles,
2,0 eq.) de DCC. Se añadió a continuación tolueno (2 ml) para
disolver los sólidos. A continuación se disolvieron 158 mg (0,383
mmoles, 1,5 eq.) del ácido de la cadena lateral de
isobutilo (Fórmula 28) en 1,0 ml de DCM, a continuación esta
solución se cargó en el matraz de reacción seguido de 6 mg
(0,038 mmoles, 0,15 eq.) de 4-pp. Se agitó la
reacción a temperatura ambiente durante 23 horas, a continuación se
enfrió añadiendo 11,5 \mul de ácido acético y 4 \mul de agua y
agitando durante una hora. Se añadió MTBE al matraz de reacción para
precipitar DCU y se filtró la solución de reacción para eliminar el
precipitado. El filtrado se puso en suspensión con carbón activado,
a continuación se pasó a través de un relleno de sílice para
eliminar las sales de 4-Pp. Se evaporó el eluyente
hasta un sólido para dar 270,7 mg del producto en bruto acoplado de
Fórmula 29.
Como se ejemplifica en la Figura 34, los grupos
protectores 7,9-acetal y N,O-acetal
pueden eliminarse a continuación y se añade un grupo
N-acilo para formar los compuestos de Fórmulas 30 y
32 (en la que R_{1}=t-butoxilo;
R_{2}=CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; R_{7}=CH_{3}
en la fórmula X generalizada del Esquema 9) que pueden separarse
uno de otro por cromatografía líquida o mantenerse unidos para la
etapa siguiente. Aunque se utiliza el mismo grupo anisaldehído
tanto en el 7,9-acetal como en el
N,O-acetal en el compuesto a título de ejemplo de
Fórmula 29, de modo que ambos grupos pueden eliminarse en una sola
etapa, debería valorarse que otros grupos protectores acetal se
contemplen de modo que pueden requerirse etapas de desprotección
múltiples. Un RBF de 10 ml se cargó con 270 mg (0,245 mmoles) de
éster acoplado a 7,9-anisaldehído
acetal-10-epi-3'-isobutil-3',2'-N,O-anisaldehído
acetal de Fórmula 29, 220 mg (0,8 g/g de éster acoplado) de paladio
sobre carbono de tipo Degussa y 4,1 ml de THF. En un vial por
separado, se diluyeron 99 \mul de HCl conc. en 198 \mul de agua
y 1,0 ml de TFH. Esta solución se añadió al matraz de reacción y el
matraz se selló y se colocó bajo hidrógeno. Se agitó la reacción de
hidrogenación durante 31 horas, a continuación se enfrió eliminando
el hidrógeno y filtrando el catalizador de la solución de reacción,
a continuación añadiendo tamices moleculares a la solución de
reacción para eliminar el agua antes de añadir 84,5 \mul
(0,368 mmoles, 1,5 eq.) de anhídrido de t-butoxi
carbonilo (t-BOC), a continuación 684 \mul de TEA.
Se agitó la reacción 21 horas más, a continuación se desarrolló
filtrando los tamices de la solución de reacción, diluyendo el
filtrado con EtOAc y lavando con agua. La fracción orgánica se
evaporó hasta aproximadamente 370 mg de aceite. El aceite se
purificó en primer lugar por cromatografía de vaporización
instantánea, a continuación TLC de preparación (pTLC), a
continuación mediante una columna de fase inversa semipreparativa
para dar 3,9 mg de producto en bruto de Fórmulas 30 y 32.
Por último, como se muestra en la Figura 35, si
se desea puede formarse un 7,9-acetal alternativo
para proporcionar el compuesto de Fórmula 31 ó 33 (en las que
R_{1}=t-butilo;
R_{2}=CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; R_{7}=CH_{3};
R_{13}=H; R_{14}=CH=CH_{2} en la fórmula Y generalizada del
Esquema 9). Aunque se forma un acroleín acetal en la Figura 35,
debería valorarse que otros grupos puedan ser sustituidos por
R_{13} y R_{14} del Esquema 9, tal como los definidos por los
grupos R_{8} y R_{9} a título de ejemplo en la Figura 9, u
otros. En una inserción del vial de HPLC, se cargaron 3,4 mg (4,13
\mumoles) de 9-\alpha-hidroxi,
10-\alpha-acetil-2'-R,S-hidroxi-3'-S-isobutil-3'-N-t-butoxi
carbonil-taxano de Fórmulas 30 y 32 seguido de 70
\mul de DCM. A continuación, se cargaron 12,8 \mul de un
acroleín dimetil acetal diluido 1 a 20 en DCM (0,64 \mul de
acetal, 5,37 \mumoles, 1,3 eq.) a la inserción seguido de 8,4
\mul (0,413 \mumoles, 0,1 eq.) de una solución de PTSA 0,05 M en
DCM. La reacción se agitó ligeramente, a continuación se saturó a
temperatura ambiente. La reacción tomó más adiciones de la solución
de acetal para llevarla a su terminación, a continuación se
desarrolló después de un par de días filtrando la solución a través
de aproximadamente 80 mg de alúmina activada básica. Se lavó la
alúmina con DCM, a continuación EtOAc y se evaporaron las
fracciones a sequedad. Se purificó el compuesto en bruto en una
columna analítica de fase normal para dar 605 \mug del compuesto
(el producto era una mezcla isomérica) 7,9-acroleín
acetal-10-\alpha-acetil-2'-R,S-hidroxi-3'-S-isobutil-3'-N-t-butoxi
carbonil-taxano de Fórmulas 31 y 33, que se
separaron por cromatografía líquida.
Pueden formarse también directamente análogos
unidos a 7,9 acetal de 9,10-\alpha\alpha
OH-taxanos a partir de
10-desacetilbaccatina III (10-DAB),
que presenta la fórmula:
La utilización de 10-DAB tiene
ventajas ya que es mucho más abundante en la naturaleza, y por ello
menos costosa que uno de los dos compuestos de partida A o A' que
se presentaron y se expusieron anteriormente con respecto a las
Figuras 1 y 2.
En este procedimiento alternativo,
10-DAB, Fórmula 34, se protege en primer lugar en
ambas posiciones C-7 y C-10 para
formar C7,C10 di-CBZ
10-desacetilbaccatina III, Fórmula 35, según la
reacción siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La C7,C10 di-CBZ
10-desacetilbaccatina III de Fórmula 34 (50 g, 91,8
mmoles) se disolvió en THF (2 l, 40 ml/g) calentando a 40ºC en un
baño de agua caliente. La solución se enfrió a -41ºC en un enfriador
Neslab y se añadió cloroformato de bencilo (46 ml, 3,2 eq., 293,8
mmoles) a la solución enfriada agitada seguido de enfriamiento
adicional hasta -44ºC. A esta solución se le añadió gradualmente
solución de hexil litio 2,3 M (130 ml, 3,3 eq., 303 mmoles) durante
45 min. mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción
a \leq-39ºC. Se continuó agitando en el Neslab
durante 45 minutos en cuyo periodo HPLC indicó que la reacción había
alcanzado su finalización. A las 2 h. de tiempo de reacción total,
se enfrió la reacción mediante la adición de HCl 1 N (400 ml) e
IPAc (1 l) y eliminación en el enfriador Neslab. Se dejó agitar la
reacción mientras se calentaba a 10ºC. Se separaron las capas y la
capa de IPAc se lavó sucesivamente con H_{2}O (500 ml),
NaHCO_{3} saturado (200 ml) H_{2}O (4\times500 ml) y a
continuación se filtró a través de un relleno de gel de sílice. Se
concentró el filtrado hasta que se empezaron a formar los sólidos.
Se añadió IPAc (850 ml) y se calentó la mezcla a 60ºC para disolver
algunos de los sólidos. A la solución caliente, se añadieron
heptanos (800 ml) y se enfrió la solución en el frigorífico y se
filtró. Se lavaron los sólidos recogidos por filtración con
heptanos y se secaron al vacío a 45ºC para dar 35.
A continuación, la Fórmula 35 se acopló con una
cadena lateral de Fórmula 36 para formar la Fórmula 37 según la
reacción siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
Entonces, la cadena lateral de la Fórmula 36 (38
g, 99,6 mmoles) se disolvió en tolueno hasta una concentración
conocida (0,09524 g/ml). Esta solución se añadió a la Fórmula 35
(54,0 g, 66,4 mmoles). La solución se calentó en un baño de agua
caliente y se añadieron a la mezcla de reacción caliente DMAP (8,13
g, 66,4 mmoles) y DCC (25,28 g, 119,6 mmoles) en tolueno (540 ml).
Mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente 51ºC, la
reacción se agitó continuamente y se tomaron muestras periódicamente
para la HPLC. Después de 3 horas, se añadió más DCC (13,0 g) en
tolueno (140 ml).
A la mañana siguiente (25,25 h), se añadió MTBE
(450 ml) y la mezcla de reacción se filtró a través de un relleno
de gel de sílice, se lavó con MTBE seguido de EtOAc y se concentró
para dar 61,8 g de aceite. Se lavó la sílice otra vez con EtOAc y
el segundo grupo se concentró a 50 ml y se dejó sedimentar. Al día
siguiente el segundo grupo había empezado a cristalizar. Se filtró
y se lavó el filtrado con heptano/IPAc 1:1 y se secó al vacío a
40ºC para proporcionar un sólido de Fórmula 37.
A continuación, se desprotegió la Fórmula 37 en
ambas posiciones C7 y C10 para dar la Fórmula 38 según la reacción
siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de THF (300 ml) y HCl (22
ml) a una solución de Fórmula 37 (61,8, 52,5 mmoles) en THF (15
ml/g, 920 ml). La solución resultante se roció con nitrógeno. Se
añadió un catalizador (Pd al 10%/C con 50% de agua, 99,1 g) y el
matraz se roció con nitrógeno tres veces y a continuación con
hidrógeno tres veces. Se agitó la mezcla de reacción intensamente
en un matraz con hidrógeno durante 21 horas. En este periodo se
tomaron muestras de la reacción y HPLC indicó que restaba todavía
38% por área de material de partida. Se añadió agua (10 ml) y se
continuó agitando. Veinte horas después, la HPLC indicaba que
restaba todavía la misma cantidad de material de partida. Se filtró
la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó con THF. Se
concentró a continuación para eliminar el exceso de THF; se añadió
catalizador reciente (101 g) y se volvió a colocar la mezcla de
reacción bajo hidrógeno como anteriormente. Tras otras 24 horas, un
compuesto intermedio permanecía todavía presente y se añadió aún
más catalizador (20 g). Tras otra hora, la HPLC indicaba que la
reacción se había completado. Se filtró la mezcla de reacción a
través de Celite y se lavó con IPAc. El filtrado combinado se lavó
con solución de NH_{4}Cl (500 ml), agua (500 ml), NaHCO_{3} al
5% (500 ml), H_{2}O (300 ml) y salmuera (300 ml). Se secó la capa
orgánica, se filtró y se concentró para proporcionar una espuma de
Fórmula 38.
\newpage
La Fórmula 38 se convirtió a continuación en la
Fórmula 39 según la reacción siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la Fórmula 38 (41,37 g, 52,5 mmoles)
en DCM (500 ml) a temperatura ambiente. La solución estaba turbia,
debido posiblemente a la presencia de DCU en el producto procedente
de la reacción anterior. En caso de que la impureza fuera agua, se
añadía Na_{2}SO_{4} a la solución, y se filtró la solución a
través de papel de filtro en un matraz de 2 l. Se recogieron los
sólidos y se lavaron con DCM (250 ml) en el matraz y el matraz se
cubrió con un diafragma y balón de N_{2}. Se añadieron a la
solución TEA (35 ml) seguido de DMAP (1,284 g) y
TES-Cl (\sim30 ml, 3,5 eq.) y se agitaron. Se
añadieron más TES-Cl (15 ml) y TEA (20 ml) y
después de 6 horas la HPLC indicaba que la reacción había
terminado.
Se enfrió a continuación la reacción mediante la
adición de EtOH (25 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica
se lavó con NH_{4}Cl (\sim500 ml) y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se rellenó una columna de
expansión con gel de sílice y se humedeció con heptano/IPAc 8:2 (1,5
l). Se disolvieron los sólidos en heptano/IPAc 8:2 (250 ml) y se
filtraron para eliminar los sólidos que no se habían disuelto. Esta
solución se concentró hasta \sim100 ml y se aplicó a la columna.
Se eluyó la columna con heptano/IPAc 8:2 y se recogieron las
fracciones. Se agruparon las fracciones con el producto y se
concentraron para proporcionar una espuma de Fórmula
39.
39.
La Fórmula 39 se oxidó a continuación para
formar la Fórmula 40 según la reacción siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Entonces, se añadió Na_{2}SO_{4} sólido a
una solución de Fórmula 39 (24,45 g, 24,0 mmoles) y
N-óxido de 4-metilmorfolina (10,1 g, 84 mmoles) en
DCM (340 ml) para asegurar que la reacción estaba seca. Se agitó la
mezcla durante 1 hora y a continuación se filtró a través de un
filtro de papel acanalado de 24 cm en un matraz de fondo redondo
3-N de 2 l. Se lavaron los sólidos de
Na_{2}SO_{4} con DCM (100 ml) en el matraz. Se añadieron a la
solución tamices moleculares (6,1 g, 15% en peso/g) y se inició la
agitación. Se añadió TPAP (1,38 g) y se dejó agitar la reacción
bajo inertización con N_{2}. Se tomaron muestras periódicamente
para la HPLC. Se añadió más TPAP (0,62 g) después de 2 horas y de
nuevo (0,8 g) después de 15 horas. Se aplicó la mezcla de reacción
a un relleno de gel de sílice (86 g), se humedeció con heptano/IPAc
8:2 y se eluyó con IPAc. Se recogieron las fracciones, se agruparon
y se concentraron hasta un aceite. Se añadieron N-óxido de
4-metilmorfolina (5,0 g) y DCM (100 ml) y se agitó.
Se añadió a la mezcla Na_{2}SO_{4} (13 g) y se filtró a través
de papel de filtro. Se lavaron los sólidos de Na_{2}SO_{4} con
DCM (45 ml) y se añadieron tamices moleculares (5 g) y TPAP (1,03
g). Tras 45 minutos, se añadió más TPAP (1,05 g). Se preparó un
relleno de gel de sílice y se humedeció con heptano/IPAc 80:20. Se
aplicó la mezcla de reacción al relleno y se eluyó con IPAc. Se
recogieron las fracciones y las fracciones que contenían producto se
agruparon y se concentraron para proporcionar un producto aceitoso
de Fórmula 40.
A continuación, se redujo la Fórmula 40 según la
siguiente reacción para formar la Fórmula 41.
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Se añadió NaBH_{4} (365 mg, 6 eq.) a una
solución agitada de Fórmula 40 (1,6 g) en EtOH (19 ml) y MeOH (6,5
ml) enfriado en un baño de agua con hielo. Después de 1 hora, se
eliminó la mezcla de reacción del baño de agua con hielo y a las 2
horas, se tomaron muestras de la reacción para HPLC, que indicaban
que la reacción había finalizado. Se enfrió la mezcla de reacción
en un baño de agua con hielo y se añadió una solución de
NH_{4}OAc en MeOH (15 ml) seguido de la adición de IPAc (50 ml) y
H_{2}O (20 ml). Se mezcló y se separó. Se lavó la capa orgánica
con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), una segunda vez con agua (15
ml) y salmuera (10 ml) y a continuación dos veces con agua
(2\times15 ml). Se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se colocó en un
congelador durante la noche. A la mañana siguiente se tomó una
muestra para HPLC y se secó la reacción y se concentró la capa
orgánica en el rotovap. Se colocó en la estufa de vacío para
proporcionar un producto espumoso de Fórmula 41.
La Fórmula 41 se aciló a continuación para
formar la Fórmula 42 según la reacción siguiente:
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Se añadieron TEA (5,8 ml, 41,5 mmol), Ac_{2}O
(2,62 ml, 27,7 mmoles) y DMAP (724 mg, 5,5 mmoles) a
una solución de Fórmula 41 (14,1 g, 13,84 mmoles) en DCM (50 ml). La
reacción se agitó y se tomaron muestras para HPLC periódicamente.
Después de 18,5 horas, se añadieron más TEA (1,5 ml) y Ac_{2}O (1
ml). A las 19 horas, la HPLC indicaba que la reacción había
finalizado. La mezcla de reacción se diluyó con IPAc (300
ml) y se vertió en NaHCO_{3} al 5% (100 ml). Se agitó a
continuación, se separó y se lavó la capa orgánica con agua (100
ml), NH_{4}Cl saturado (2\times100 ml), agua (3\times50 ml) y
salmuera (50 ml) y a continuación se filtró a través de
Na_{2}SO_{4}. La mezcla se concentró para proporcionar un
producto espumoso de Fórmula 42.
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A continuación, la Fórmula 42 se convirtió en un
compuesto de Fórmula 43 según la reacción siguiente:
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Una cantidad de Fórmula 42 (3,0 g, 2,829 mmoles)
se pesó en un matraz de 100 ml. A continuación se añadieron al
matraz DCM (24 ml) seguido de MeOH (6 ml) a temperatura ambiente. La
agitación de la mezcla comenzó bajo N_{2} y se añadió CSA (0,0394
g, 0,17 mmoles). Después de 4 horas la LCMS indicó que se había
formado el producto. Se añadió NaHCO_{3} al 5% (15 ml) a la
mezcla de reacción; se agitó intensamente y a continuación se
añadió a un embudo de separación. El matraz de reacción se enjuagó
en un embudo de separación con Na_{2}SO_{4} al 5% (25 ml) y,
después, la mezcla de reacción se agitó y se separaron las capas. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró. Se añadió MTBE (3 x 25 ml) y la mezcla de reacción
se concentró a sequedad después de cada adición para proporcionar
finalmente 3,7068 g de espuma. Se disolvió la espuma en MTBE (10
ml) y se agitó. Se añadió lentamente heptano (50 ml) a la solución
de reacción y comenzaron a formarse sólidos inmediatamente. Se
filtraron al vacío los sólidos y se enjuagaron con heptano
(720 ml). Se recogieron los sólidos y se secaron en una estufa de
vacío a 40ºC para proporcionar la Fórmula 43.
La Fórmula 43 se convirtió a continuación en la
Fórmula 44 en la reacción siguiente:
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Se agitó a temperatura ambiente una solución de
Fórmula 43 (2,1 g, 2,52 mmoles) en DCM (10,5 ml). A continuación,
se añadieron a la solución
3,3-dimetoxi-1-propeno
(2,03 g, 17,7 mmoles) seguido de CSA (0,035 g, 0,15 mmoles).
Después se agitó la solución durante 3,5 horas, la LCMS indicó que
la reacción había terminado. Se diluyó la reacción con DCM (25 ml)
y se añadió a un embudo separador con 55 ml de solución de
NaHCO_{3} al 5%. Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó
con DCM (25 ml). Se combinaron las dos capas orgánicas, se lavaron
con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron.
Se rellenó una columna de cromatografía de expansión con gel de
sílice y se humedeció con MTBE/heptano 50:50 (1.000 ml). La mezcla
de reacción se disolvió en MTBE (10 ml), se cargó en la columna y
se eluyó con MTBE/heptano 50:50. Se recogieron las fracciones, se
agruparon, se concentraron y se secaron en una estufa de vacío a
50ºC para proporcionar el producto de Fórmula
44.
44.
\newpage
Como se ilustró anteriormente en la segunda
etapa de la reacción del procedimiento alternativo de formación de
análogos unidos a 7,9 acetal de
9,10-\alpha\alpha OH-taxanos, la
C7,C10 di-CBZ 10-desacetilbaccatina
III de Fórmula 35 se acopló a una cadena lateral de Fórmula 36 para
formar la Fórmula 37. La cadena lateral alternativa de Fórmula 45
presenta la estructura siguiente:
La Fórmula 45 puede formarse a partir de la
estructura de Fórmula 36 (anterior) según la reacción siguiente:
Entonces, BOM-acilo, Fórmula 36,
(3,8 g, \sim10,0 mmoles) se disolvió en DCM (30 ml), se agitó y se
enfrió en un baño de agua con hielo a 0ºC bajo N_{2}. Se
añadieron a esta solución DCM (2 ml) y trifluoruro de dietil azufre
(1,575 g, 20,0 mmoles) y la reacción se agitó durante 4 horas. La
temperatura aumentó a aproximadamente 10ºC. La LCMS indicó que la
reacción había terminado. Se añadieron H_{2}O (50 ml) y DCM (50
ml) y la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de
separación. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con
H_{2}O (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y del se concentró proporcionando el producto de
Fórmula 45.
A continuación la Fórmula 35 se acopló a una
cadena lateral de Fórmula 45 proporcionando el producto de Fórmula
46 según la reacción siguiente:
Entonces, la Fórmula 35 (0,2 g, 0,246 mmoles) y
DMAP (0,5 g, 4,1 mmoles) se pesaron en un matraz con forma de pera
secado a la llama y purgado con N_{2.} Se colocó en la parte
superior del matraz un condensador de reflujo secado a la estufa,
se purgó con nitrógeno y se puso en un baño de aceite calentado a
75ºC. Se añadió al matraz el fluoruro de BOM acilo, Fórmula 45 (0,5
g, 1,31 mmoles), en tolueno (1 ml) y la temperatura aumentó hasta
85ºC. Se prolongó la agitación bajo N_{2} durante 5,5 horas para
proporcionar el producto de Fórmula 46.
Claims (5)
1. Compuesto de fórmula
2. Compuesto según la reivindicación 1, para su
utilización como medicamento destinado al tratamiento del
cáncer.
3. Utilización del compuesto según la
reivindicación 1, en la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento del cáncer.
4. Compuesto según la reivindicación 1, para su
utilización como medicamento destinado al tratamiento del cáncer
resistente a múltiples fármacos.
5. Utilización según la reivindicación 3, en la
que el cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos.
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