ES2223778T3 - Taxanos semisinteticos con actividad antitumoral y antiangiogenica. - Google Patents
Taxanos semisinteticos con actividad antitumoral y antiangiogenica.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) en la que - R y R1, que pueden ser iguales o diferentes, son el hidrógeno, un grupo acilo C1-C18, un grupo benzoilo, substituido opcionalmente con uno o tres sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno o grupos alquilo, C1-C4 alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano, nitro, o un grupo -CONR6R7 en el que R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son grupos alquilo C1- C4, bencilo o fenilo; - R2 es hidrógeno o forma con R3 un resto de carbonato o de tiocarbonato; - R3 es hidrógeno o un grupo -OR5 en el que R5 es hidrógeno, o forma con R2 un resto de carbonato o de tiocarbonato; - R4 es un grupo benzoilo substituido opcionalmente en la posición meta, o un grupo hetaroilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre en el anillo y substituido con un grupo carbonilo; - R'' es hidrógeno o alquilo C1-C4; - R" es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, fenilo, 2- o 3- furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo; - R"'' es un grupo alquilo C1-C4, acilo C1-C18, fenilo o terc-butoxi, a condición de que R y R1 no pueden ser ambos hidrógeno
Description
Taxanos semisintéticos con actividad antitumoral
y antiangiogénica.
La presente invención se relaciona con los
derivados de la seco-bacatina III.
Los diterpenos con esqueleto de taxano, en
particular Paclitaxel y Docetaxel, se utilizan actualmente en
medicina para el tratamiento de tumores de diverso origen.
Sin embargo, los derivados actualmente
disponibles del taxano tienen efectos secundarios notables y también
inducen resistencia con rapidez, análogamente a otros fármacos
antitumorales.
La presente invención se relaciona con los
derivados del seco-bacatina III, que se describen
en el documento US 5.756.776, caracterizados por la
biodisponibilidad a través de la ruta oral, toxicidad reducida y
actividad antiangiogénica extremadamente alta.
Los compuestos de la presente invención tienen la
fórmula general siguiente (I):
en la
que
- -
- R y R_{1}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, un grupo acilo C_{1}-C_{18}, un grupo aroilo opcionalmente substituido o un grupo -CONR_{6}R_{7}, en el que R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, son grupos alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o fenilo;
- -
- R_{2} es hidrógeno o forma con R_{3} un resto de carbonato o de tiocarbonato;
- -
- R_{3} es hidrógeno un grupo -OR_{5} en el que R_{5} es hidrógeno, o forma con - R_{2} un reto de carbonato o de tiocarbonato;
- -
- R_{4} es un grupo benzoilo substituido opcionalmente en posición meta o un grupo hetaroilo;
- -
- R' es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- R'' es alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo o hetarilo;
- -
- R''' es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{18}, fenilo o terc-butoxi,
a condición de que R y R_{1} no puedan ser
ambos hidrógeno.
Un grupo acilo C_{1}-C_{18}
es preferentemente un grupo formilo, acetilo,
n-propanoilo, n-hexanoilo.
Un grupo aroilo opcionalmente substituido es
preferentemente benzoilo, opcionalmente substituido con uno o tres
substituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno o de grupos
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, ciano, nitro.
Un grupo de benzoilo
meta-substituido es preferentemente un grupo
3-halo- bencilo o
3-metoxi-benzoilo.
Un grupo hetaroilo es preferentemente un
heteroarilo de 5- o 6- miembros con uno o dos átomos de oxígeno, de
nitrógeno o de azufre en el anillo y substituido con un grupo
carbonilo, por ejemplo 2- o 3-tenoilo, nicotinoilo,
2- o 3-furoilo.
El hetarilo es preferentemente 2- o 3- furilo,
2- o 3- tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I)
es aquel en el cual:
R y R_{1}, que son iguales, son un grupo acilo
C_{1}-C_{18}, un grupo de benzoilo
opcionalmente substituido según lo definido anteriormente o un
grupo CONR_{6}R_{7}, más preferentemente R y R_{1} son acetilo
o 3,4,5-trimetoxi-benzoilo;
- R_{2} es hidrógeno;
- R_{3} es hidrógeno;
- R_{4} es benzoilo;
- R' es hidrógeno o metilo;
- R'' es alquilo C_{1}-C_{4}
o alquenilo C_{2}-C_{6}, más preferentemente
isobutilo o isobutenilo;
- R''' es un grupo
terc-butoxi.
Otro grupo de compuestos preferidos es uno en el
cual R es hidrógeno y R_{1} es un acilo, aroilo o un grupo
CONR_{6}R_{7} según lo definido anteriormente, R_{2} y
R_{3} son hidrógeno, R_{4} es benzoilo, R_{1} es hidrógeno o
metilo, R'' es alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{6} y R''' es
terc-butoxi.
La esterificación de los hidroxilos en
C-7 y C-9 induce, comparado con los
compuestos conocidos, un aumento en la actividad citotóxica en las
líneas de células resistentes, así como una absorción mejorada a
través de la ruta oral. Los compuestos de la invención son menos
potentes en la unión con tubulina que el Paclitaxel, tomado como
fármaco de referencia, mientras que mantienen una citotoxicidad
comparable en el líneas de células sensibles al cáncer. Estos
compuestos se diferencian principalmente de los de la técnica
anterior en la actividad antiangiogénica. La tabla demuestra la
actividad in vivo de algunos derivados de la
C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bisacetil-bacatina
III y de la
C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bisacetil-1,14-carbonato-bacatina
III que tienen la misma cadena de isoserina.
La actividad antiangiogénica fue evaluada por
medio del test Matrigel, en el cual la angiogenesis es inducida por
FGF-2 (150 mg/pastilla) fijado por adsorción en una
pastilla de Matrigel (12,5 mg/ml, 0,5 mL) inyectada subcutáneamente
en ratones C57BL6N.
El compuesto probado fue administrado a través de
la ruta oral diariamente o a través de la ruta intraperitoneal en
días alternos, en la concentración mostrada. Después de 7 días, la
respuesta angiogénica fue evaluada midiendo el contenido de
hemoglobina en las pastillas, según el procedimiento de Drabkin.
Los compuestos de la invención se preparan
haciendo reaccionar
C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-hidroxi-bacatina
III descrita en el documento US 5.756.776 con un derivado reactivo
de ácido carboxílico (cloruro o anhídrido), según procedimientos
conocidos de acilación.
Los diésteres C7 y C9 pueden ser preparados
usando por lo menos dos equivalentes del derivado reactivo. Los
grupos carbamato se pueden introducir con procedimientos
convencionales, por ejemplo por reacción con fosgeno y una amina de
fórmula R_{6}R_{7}NH.
Los compuestos resultantes se hacen reaccionar a
continuación, según procedimientos conocidos, con un derivado de la
isoserina, generalmente un derivado de la oxazolidina, lo cual, por
tratamiento con ácido bajo condiciones suaves da los compuestos
(I).
Los compuestos de la invención están
caracterizados por su baja toxicidad sistémica: en las dosis
efectivas para inhibir el crecimiento del tumor no inducen ni
pérdida del peso ni neurotoxicidad evidente; en el ratón atímico
trasplantado con células de tumor humano, una dosis de Paclitaxel,
usada como fármaco de referencia, ejerciendo la misma actividad
antitumoral, también induce temblores y pérdida de peso de hasta el
20%.
Los compuestos de la presente invención, gracias
a su alta solubilidad en agua, se pueden formular fácilmente en
preparaciones inyectables.
Los compuestos (I) se pueden formular también en
forma de composiciones orales convencionales (cápsulas o
comprimidos).
Gracias a su baja toxicidad, los compuestos (I)
se pueden administrar de forma intravenosa en dosificaciones de
hasta 600 mg/m^{2} y oralmente en dosificaciones de hasta 1000
mg/m^{2}. Las dosificaciones se pueden disminuir a 50 mg/m^{2}
en el tratamiento de la artritis reumatoide.
Los ejemplos siguientes ilustran de manera más
avanzada la invención sin limitar su ámbito.
A una disolución de 300 mg de
10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-acetilbacatina
III en 5 ml de metanol se añade 1 equivalente de
CeCl_{3}.3H_{2}0 y la mezcla de reacción se agita durante 10
minutos. Después de la disolución completa, se añaden 80 mg de
NaBH_{4} en pequeñas cantidades. Después de 10 minutos la
disolución se trata con un volumen igual de una disolución acuosa de
NH_{4}CI y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se retira el disolvente
clorado, el residuo se recoge en 1 ml de piridina, se enfría a 0ºC
durante 1 h, después se añaden 150 mg de anhídrido acético. La
disolución se deja reposar 2 h a 0ºC, se diluye a continuación con
10 ml de agua y es retroextraida con CH_{2}Cl_{2}. El
disolvente clorado se retira por destilación al vacío y el residuo
se cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de
n-hexano/acetato de etilo para obtener 260 mg de
C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-acetilbacatina
III (m/z 630).
Se disuelven 630 mg de
C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-acetilbacatina
III en 5 ml de tolueno y se añaden 335 mg de
diciclohexilcarbodiimida (DCC), 500 mg de ácido (4S,
5R)-N-Boc-2-(2,
4-dimetoxifenil)-4-isobutil-5-oxazolidina-carboxílico
y 20 mg de 4-dimetilaminopiridina. La disolución se
calienta en 60ºC durante 24 h, a continuación se trata con acetato
de etilo y una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica
se seca y se filtra a través de gel de sílice para quitar la urea.
El disolvente se evapora al vacío hasta sequedad y el residuo se
recoge en metanol/ácido clorhídrico, manteniendo una temperatura de
0ºC durante 1 h. Entonces la disolución se neutraliza a pH 5, se
diluye con agua y el compuesto deseado es retroextraido con
CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se retira por evaporación para
obtener el 700 mg de 13-[(2R,
3S)-3-iso-butil-2-hidroxi-3-terc-butoxicarbonilamino-propanoil]-C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-acetil-bacatina
III.
Se disuelven 630 mg de
C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-acetil-bacatina
III en 5 ml de tolueno y se añaden 335 mg de DCC, 525 mg de ácido
(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-5-oxazolidina-carboxílico
y 20 mg de 4-dimetilaminopiridina. La disolución se
calienta a 60ºC durante 24 h, después se trata con el acetato de
etilo y una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se
seca y se filtra a través del gel de sílice para quitar la urea. El
disolvente se evapora al vacío hasta sequedad y el residuo se
recoge en metanol/ácido clorhídrico, manteniendo una temperatura de
0ºC durante 1 h. la disolución se neutraliza a pH 5, entonces se
diluye con agua y el compuesto deseado se retroextrae con
CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se retira por evaporación para
obtener el 700 mg de 13-[(2R,
3S)-3-iso-butil-2-hidroxi-3-terc-butoxicarbonilaminopropanoil)]-C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-acetil-bacatina
III, que se cristaliza de acetato de etilo para producir 645 mg de
compuesto puro.
A una disolución de 546 mg de
C-seco-10-dehidro-10-deacetil-bacatina
III en 3 ml de piridina se añaden 575 mg de cloruro de
trimetoxibenzoilo en cantidades pequeñas. Después de 3 h la
disolución se vierte en 30 ml de agua y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}; La fase orgánica se lava con ácidos hasta
eliminar completamente la piridina. El disolvente se retira por
evaporación para obtener 905 mg de
C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-trimetoxibenzoil-bacatina
III. (m/z 936).
Se disuelven 930 mg de 13-[(2R,
3S)]-C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-trimetoxibenzoil-bacatina
III en 15 ml de tolueno y se añaden 335 mg de DCC, 525 mg de ácido
(4S,
5R)-N-boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-oxazolidina
carboxílico y 20 mg de 4-dimetilaminopiridina. La
disolución se calienta a 60ºC durante 24 h, después se trata con
acetato de etilo y una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase
orgánica se seca y se filtra a través de gel de sílice para
eliminar la urea. El disolvente se evapora al vacío hasta sequedad y
el residuo se recoge en metanol/ácido clorhídrico, manteniéndolo
una temperatura de 0ºC durante 1 h. La disolución se neutraliza a
pH 5, después se diluye con agua y el compuesto deseado es
retroextraido con CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se retira por
evaporación para obtener 940 mg de 13-(2R,
3S)-3-isobutil-2-hidroxi-3-terc-butoxicarbonilamino-propanoil]-C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-trimetoxibenzoilo-bacatina
III, que se cristaliza de acetato de etilo para producir 878 mg del
compuesto puro.
Se disuelve 1 g de
10-deacetil-14\beta-hidroxibacatina
III, preparado según se describe en el documento US 5.698.712, en
metanol y se trata con 6 g de Cu(OAc)_{2} y la
mezcla de reacción se agita durante 120 horas. Se retira la sal por
filtración, el disolvente se elimina y el residuo se cromatografía
en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 6:4 de
hexano/acetato de etilo, para obtener 0,9 g de
10-dehidro-10-deacetil-14\beta-hidroxibacatina
III 1,14-carbonato (M+568). Se disuelven 300 mg de
este compuesto en metanol y se tratan con 1 equivalente de
CeCl_{3}.3H_{2}0 y la mezcla de reacción se agita durante 10
minutos. Después de la disolución completa se añaden 80 mg de
NaBH_{4} en pequeñas cantidades. Después de 10 minutos la
disolución se trata con un volumen igual de una disolución acuosa
de NH_{4}Cl y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se retira el
disolvente clorado, el residuo se recoge en 1 ml de piridina, se
enfría a 0ºC durante 1 h, después se añaden 150 mg de anhídrido
acético agitando constantemente. La disolución se deja reposar 2 h a
0ºC, a continuación se diluye con 10 ml de agua y retroextrae con
CH_{2}Cl_{2}. El disolvente clorado se retira por destilación
al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice eluyendo con
una mezcla de n-hexano/acetato de etilo para obtener
250 mg de
C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-acetil-bacatina
III 1,14-carbonato (m/z 658).
Se tratan 600 mg de
C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-acetil-bacatina
III 1,14 -carbonato según lo descrito en el Ejemplo II, para obtener
el 680 mg del compuesto de título.
Claims (6)
1. Compuestos de fórmula (I)
en la
que
- R y R_{1}, que pueden ser iguales o
diferentes, son el hidrógeno, un grupo acilo
C_{1}-C_{18}, un grupo benzoilo, substituido
opcionalmente con uno o tres sustituyentes seleccionados entre
átomos de halógeno o grupos alquilo,
C_{1}-C_{4} alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, o un grupo
-CONR_{6}R_{7} en el que R_{6} y R_{7}, que pueden ser
iguales o diferentes, son grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, bencilo o fenilo;
- R_{2} es hidrógeno o forma con R_{3} un
resto de carbonato o de tiocarbonato;
- R_{3} es hidrógeno o un grupo -OR_{5} en
el que R_{5} es hidrógeno, o forma con R_{2} un resto de
carbonato o de tiocarbonato;
- R_{4} es un grupo benzoilo substituido
opcionalmente en la posición meta, o un grupo hetaroilo de 5 ó 6
miembros con uno o dos átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre
en el anillo y substituido con un grupo carbonilo;
- R' es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
- R'' es alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, 2- o
3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o
4-piridilo;
- R''' es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, acilo
C_{1}-C_{18}, fenilo o
terc-butoxi,
a condición de que R y R_{1} no pueden ser
ambos hidrógeno
2. Compuestos según la reivindicación 1 en los
que:
- R y R_{1}, que son iguales, son un grupo
acilo C_{1}-C_{18}, un grupo benzoilo
opcionalmente substituido según lo definido en la reivindicación 1 o
un grupo CONR_{6}R_{7}, más preferentemente R y R_{1} son
acetilo o 3,4,5-trimetoxibenzoilo;
- R_{2} es hidrógeno;
- R_{3} es hidrógeno;
- R_{4} es benzoilo;
- R' es hidrógeno o metilo;
- R'' es alquilo C_{1}-C_{4}
o alquenilo C_{2}-C_{6}, más preferentemente
isobutílo o isobutenilo;
- R''' es un grupo
terc-butoxi.
3. Compuestos según la reivindicación 1 en los
que R es hidrógeno y R_{1} es un grupo acilo, aroilo o
CONR_{6}R_{7} según lo definido en la reivindicación 1, R_{2}
y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es benzoilo, R' es hidrógeno o
metilo, R'' es alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{6} y R''' es
terc-butoxi.
4. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado entre:
13-[(2R,
3S)-3-iso-butil-2-hidroxi-3-terc-butoxicarbonilamino-propanoil]-C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-acetil-bacatina
III,
13-[(2R,
3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-terc-butoxicarbonilamino-propanoil]-C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-acetil-bacatina
III,
13-[(2R,
3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-terc-butoxicarbonilamino-propanoil]-C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-trimetoxibenzoilo-bacatina
III,
13-[(2R,
3S)-3-isobutil-2-hidroxi-3-terc-butoxicarbonilamino-propanoil]-C-seco-10-dehidro-10-deacetil-7,9-bis-acetil-bacatina
III 1, 14-carbonato.
5. Composiciones farmacéuticas que contienen como
ingrediente activo un compuesto de las reivindicaciones
1 - 4 en mezcla con un vehículo adecuado.
1 - 4 en mezcla con un vehículo adecuado.
6. Uso de los compuestos de las reivindicaciones
1 - 4 para la preparación de medicamentos antitumorales.
antiangiogénicos y anti-artrosis
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