CN1176916C - 具有抗肿瘤和抗血管生成活性的半合成紫杉烷 - Google Patents
具有抗肿瘤和抗血管生成活性的半合成紫杉烷Info
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Abstract
通过氧化、立体定向还原和酯化浆果赤霉素III而得到的新的衍生物，及其作为抗肿瘤、抗血管生成和抗关节病药物的用途。与其它紫杉烷相比，本发明的化合物有同样的细胞毒性，但系统毒性低，并可经静脉或口服给药。
Description
本发明涉及断浆果赤霉素III衍生物。
紫杉烷骨架二萜，特别是紫杉醇和多西紫杉醇(Docetaxel)，目前用于治疗不同起因的肿瘤的药物中。
但是，与其它抗肿瘤药相似，目前可得到的的紫杉烷衍生物具有明显的副作用，且还很快地引起抗药性。
本发明涉及公开于US5756776的司可浆果赤霉素III的衍生物，其特征在于通过口服途经的生物利用度、降低的毒性和极高的抗血管生成活性。
本发明的化合物具有如下通式(I)：
其中
-R和R1可以相同或不同，为氢原子、C1-C18酰基、可带有取代基的芳酰基或-CONR6R7基团，其中R6和R7可以相同和不同，为C1-C4烷基、苄基或苯基基团；
-R2是氢原子或其与R3形成碳酸酯或硫代碳酸酯残基；
-R3是氢原子或-OR5基团，其中R5是氢原子，或其与R2形成碳酸酯或硫代碳酸酯残基；
-R4是苯甲酰基，其在间位上可带有取代基，或杂芳酰基；
-R′是氢原子或C1-C4烷基；
-R″是C1-C4烷基、C2-C6链烯基、芳基或杂芳基；
-R是C1-C4烷基、C1-C18酰基、芳基或叔丁氧基，
其条件是R和R1不同时是氢原子。
C1-C18酰基基团优选甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正己酰基。
可带有取代基的芳酰基优选苯甲酰基(可带有一个或三个选自如下的取代基：卤原子或C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基)。
间位取代的苯甲酰基基团优选3-卤代-苯甲酰基或3-甲氧基苯甲酰基。
杂芳酰基优选在该环上含有一个或两个氧原子、氮原子或硫原子并带有羰基取代基的5-或6-员杂芳基，例如，2-或3-噻吩甲酰基、烟酰基、2-或3-呋喃甲酰基。
芳基优选苯基，且杂芳基优选2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基。
在一组优选的式(I)化合物中：
-R和R1相同，为如上所定义的C1-C18酰基、可带有取代基的苯甲酰基或CONR6R7基团，更优选R和R1是乙酰基或3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基；
-R2是氢原子；
-R3是氢原子；
-R4是苯甲酰基；
-R′是氢原子或甲基；
-R″是C1-C4烷基或C2-C6链烯基，更优选异丁基或异丁烯基；
-R是叔丁氧基。
另外一组优选化合物是其中基团定义如下的化合物：
R是氢原子而R1是定义如上的酰基、芳酰基或CONR6R7基团，R2和R3为氢原子，R4是苯甲酰基，R′是氢原子或甲基，R″是C1-C4烷基或C2-C6链烯基而R是叔丁氧基。
与已知化合物相比，在C-7和C-9位羟基的酯化引起对抗药性细胞系的细胞毒性的增加，并得到了改善的口服吸收性。本发明的化合物比用作参考药物紫杉醇相比结合微管蛋白的能力低，同时保持了对敏感癌细胞系可比的细胞毒性。这些化合物与现有技术化合物的主要不同在于抗血管生成活性。表中显示了一些具有相同的异丝氨酸链的C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双乙酰基-浆果赤霉素III和C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双乙酰基-1，14-碳酸酯-浆果赤霉素III衍生物的体内活性。
借助于Matrigel实验来评价抗血管生成活性，其中血管生成是给C57BL6N小鼠皮下注射吸附在Matrigel颗粒(12.5mg/ml，0.5mL)上的FGF-2(150mg/颗粒)引起的。
以给出的浓度，通过每天口服途经或通过隔天腹膜内途经使用被测化合物。7天后，按照Drabkin的方法通过检测这些颗粒中的血红蛋白含量评价血管生成反应。
表：实施例II化合物的抗血管生成活性
| 化合物 | 血红蛋白g/dl | ％ |
| 对照 | 0.01±0.001 | - |
| FGF-2 | 0.03±0.001 | +300 |
| 实施例II | ||
| 90mg/kg i.p. | 0.015±0.001 | -50 |
| 150mg/kg p.o. | 0.009±0.001 | -70 |
| 实施例VII | ||
| 50mg/kg i.p. | 0.014 | -40 |
| 100mg/kg p.o. | 0.009 | -70 |
本发明的化合物由US5,756,776描述的C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-羟基浆果赤霉素III与羧酸反应性衍生物(酰氯或酸酐)按照已知的酰化反应方法制备。
用至少两个当量的反应性衍生物可以制备C7和C9的二酯。可以用常规方法引入氨基甲酸酯基团，例如，通过光气与式R6R7NH的胺反应。
然后，按照已知方法，所得化合物与异丝氨酸衍生物(一般是噁唑烷衍生物)反应，通过在温和条件下用酸处理得到化合物(I)。
本发明的化合物特征是低系统毒性：在有效抑制肿瘤生长的剂量，它们既不引起体重减轻也不引起明显的神经毒性；在用植入人肿瘤细胞的裸鼠中，用作参照药物的紫杉醇的剂量发挥同样的抗肿瘤活性，但其也引起动作震颤和最多可达20％的体重降低。
本发明的化合物由于它们的高水溶性，可以容易地配制成注射剂。
化合物(I)还可以配制为常规口服组合物的形式(胶囊或片剂)。
由于它们的毒性低，化合物(I)可以以最高可达600mg/平方米的剂量静脉内给药和以最高可达1000mg/平方米的剂量口服。在治疗类风湿性关节炎时，剂量可以降低至50mg/平方米。
下列实施例进一步举例说明本发明，而不是要限制其范围。
实施例I-制备C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基-浆果赤霉素III。
向300mg的10-脱氢-10-去乙酰基浆果赤霉素III的5ml甲醇溶液中加入1当量的CeCl3·3H2O并将此反应混合物搅拌10分钟。完全溶解后，以小批量加入80mg的NaBH4。
10分钟后，将此溶液用等体积的NH4Cl水溶液处理并用CH2Cl2萃取。除去氯化物溶剂，将残余物溶在1ml的吡啶这中，1小时内冷却至0℃，然后加入150mg的乙酸酐。将此溶液在0℃下放置2小时，然后用10ml水稀释，并用CH2Cl2进行反萃取。真空下蒸馏除去氯化物溶剂，并将残余物在硅胶上进行层析，用正己烷/乙酸乙酯的混合物洗脱得到260mg的C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双乙酰基-浆果赤霉素III(m/z 630)。
实施例II-制备13-[(2R，3S)-3-异丁基-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基]-C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基-浆果赤霉素III。
将630mg的C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基浆果赤霉素III溶解于5ml的甲苯并加入335mg的二环己基碳二亚胺(DCC)、500mg的(4S，5R)-N-Boc-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-异丁基-5-噁唑烷-甲酸和20mg的4-二甲基氨基吡啶。此溶液在60℃下加热24小时，然后用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液处理。将此有机相干燥并通过硅胶过滤除去脲。将此溶剂在真空下蒸发至干并将残余物溶在甲醇/盐酸中，将温度在0℃下保持1小时。将此溶液中和至pH 5，然后用水稀释并用CH2Cl2反萃取所需化合物。蒸发掉溶剂得到700mg的13-[(2R，3S)-3-异丁基-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基]-C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基-浆果赤霉素III。
实施例III-制备13-[(2R，3S)-3-苯基-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基]-C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基-浆果赤霉素III。
将630mg的C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基-浆果赤霉素III溶解于5ml的甲苯并加入335mg的DCC、525mg的(4S，5R)-N-Boc-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-异丁基-5-噁唑烷-甲酸和20mg的4-二甲基氨基吡啶。将此溶液在60℃下加热24小时，然后用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液处理。将此有机相干燥并通过硅胶过滤以除去脲。将此溶剂在真空下蒸发至干并将此残余物溶在甲醇/盐酸中，将温度在0℃下保持1小时。将此溶液中和至pH 5，然后用水稀释并用CH2Cl2反萃取所需化合物。蒸发掉溶剂得到700mg的13-[(2R，3S)-3-异丁基-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基丙酰基]-C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基-浆果赤霉素III，将其用乙酸乙酯结晶得到得到645mg的纯化合物。
实施例IV-制备C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双三甲氧基苯甲酰基-浆果赤霉素III。
向546mg的C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-浆果赤霉素III的3ml吡啶溶液中，以小批量加入575mg的三甲氧基苯甲酰基氯。3小时后，将此溶液倒入到30ml的水中并用CH2Cl2萃取；此有机相用酸洗涤直到吡啶完全除去。蒸发掉溶剂得到905mg的C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双三甲氧基苯甲酰基-浆果赤霉素III.(m/z 936)。
实施例V-制备13-[(2R，3S)-3-苯基-2-羟基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基]-C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双三甲氧基苯甲酰基-浆果赤霉素III。
将930mg的13-[(2R，3S)]-C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-三甲氧基苯甲酰基-浆果赤霉素III溶解于15ml的甲苯中并加入335mg的DCC、525mg的(4S，5R)-N-boc-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-异丁基-5-噁唑烷甲酸和20mg的4-二甲基氨基吡啶。此溶液在60℃下加热24小时，然后用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液处理。将此有机相干燥并通过硅胶过滤以除去脲。将此溶剂在真空下蒸发至干并将此残余物溶在甲醇/盐酸中，并在温度0℃下保持1小时。将此溶液中和至pH 5，然后用水稀释并用CH2Cl2反萃取所需化合物。蒸发掉溶剂得到940mg的13-(2R，3S)-3-异丁基-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基]-C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-三甲氧基苯甲酰基-浆果赤霉素III，将其用乙酸乙酯结晶得到878mg的纯化合物。
实施例VI-制备C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯
将1g的10-去乙酰基-14β-羟基浆果赤霉素III(按照US 5,698,712所公开的方法制备)溶解于甲醇中并用6g的Cu(OAc)2处理，并将此反应混合物搅拌120小时。滤出盐，除去溶剂并将此残余物在硅胶柱上进行层析，用己烷/乙酸乙酯的6∶4的混合物洗脱，得到0.9g的10-脱氢-10-去乙酰基-14β-羟基-浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯(M+568)。将300mg的此化合物溶解于甲醇并用1当量的CeCl3·3H2O处理，并将此反应混合物搅拌10分钟。完全溶解后，以小批量加入80mg的NaBH4。10分钟后，将此溶液用等体积的NH4Cl水溶液处理并用CH2Cl2萃取。除去氯化物溶剂，残余物溶在1ml的吡啶中，在1小时内冷却至0℃，然后搅拌下加入150mg的乙酸酐。将此溶液在0℃下放置2小时，然后用10ml水稀释并用CH2Cl2进行反萃取。真空下蒸馏掉氯化物溶剂并将此残余物在硅胶上进行层析，用正己烷/乙酸乙酯的混合物进行洗脱，得到250mg的C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基-浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯(m/z 658)。
实施例VII-制备13-[(2R，3S)-3-异丁基-2-羟基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基]-C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基-浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯
将600mg的C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基-浆果赤霉素III1，14-碳酸酯按照实施例II所述进行处理，得到680mg的标题化合物。
Claims (8)
1.式(I)的化合物
其中
-R和R1可以相同或不同，为氢原子、C1-C18酰基、可带有一个或三个选自卤原子或C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基取代基的苯甲酰基或-CONR6R7基团，其中R6和R7可以相同或不同，为C1-C4烷基、苄基或苯基基团；
-R2是氢原子或其与R3形成碳酸酯或硫代碳酸酯残基；
-R3是氢原子或-OR5基团，其中R5是氢原子，或其与R2形成碳酸酯或硫代碳酸酯残基；
-R4是在间位可带有取代基的苯甲酰基基团，或在环上有一个或两个氧原子、氮原子或硫原子并带有羰基取代基的5-或6-元杂芳酰基；
-R′是氢原子或C1-C4烷基；
-R″是C1-C4烷基、C2-C6链烯基、苯基或2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基；
-R是C1-C4烷基、C1-C18酰基、苯基或叔丁氧基，
条件是R和R1不同时为氢原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R和R1相同，是C1-C18酰基，如权利要求1所定义的可带有取代基的苯甲酰基或基团CONR6R7；
-R2是氢原子；
-R3是氢原子；
-R4是苯甲酰基；
-R′是氢原子或甲基；
-R″是C1-C4烷基或C2-C6链烯基；
-R是叔丁氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中更优选R和R1相同地是乙酰基或3，4，5-三甲氧基苯甲酰基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R″更优选是异丁基或异丁烯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R是氢而R1是如权利要求1所定义的酰基、芳酰基或CONR6R7基团，R2和R3为氢，R4是苯甲酰基，R′是氢或甲基，R″是C1-C4烷基或C2-C6链烯基且R是叔丁氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物，选自：
13-[(2R，3S)-3-异丁基-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基]-C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基-浆果赤霉素III，
13-[(2R，3S)-3-苯基-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基]-C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基-浆果赤霉素III，
13-[(2R，3S)-3-苯基-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基]-C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-三甲氧基苯甲酰基-浆果赤霉素III，
13-[(2R，3S)-3-异丁基-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基]-C-断-10-脱氢-10-去乙酰基-7，9-双-乙酰基-浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯。
7.药物组合物，其中含有与适宜载体混合的权利要求1至6中任一项的化合物作为活性组分。
8.权利要求1至6中任一项所述化合物在制备抗肿瘤、抗血管生成和抗关节病的药物中的用途。
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