SK10562002A3 - Polosyntetické taxány, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Polosyntetické taxány, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK10562002A3 SK10562002A3 SK1056-2002A SK10562002A SK10562002A3 SK 10562002 A3 SK10562002 A3 SK 10562002A3 SK 10562002 A SK10562002 A SK 10562002A SK 10562002 A3 SK10562002 A3 SK 10562002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- tert
- dehydro
- deacetyl
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 3,4,5-trimethoxybenzoyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 24
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1OC GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblasť techniky t '
Predkladaný vynález sa vzťahuje na deriváty seko-baccatínu III.
Doterajší stav techniky
Diterpény s taxánovou kostrou, obzvlášť Paclitaxel a Docetaxel sa v súčasnosti používajú v medicíne na liečenie nádorov rôzneho pôvodu.
Avšak, v súčasnosti dostupné taxánové deriváty majú značné vedľajšie účinky a taktiež rýchlo vyvolajú odolnosť, obdobne ako aj iné protinádorové lieky.
Predkladaný vynález sa vzťahuje na deriváty seko-baccatínu III, ktoré sú opísané v dokumente US 5 756 776, a sú charakterizované biodostupnosťou orálnou cestou, zníženou toxicitou a extrémne vysokým protiangiogenetickým účinkom.
Podstata vynálezu
I
Podstatou vynálezu sú polosyntetické taxány všeobecného vzorca I
kde
R a R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú vodík, Ci-i8-acylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aroylová skupina alebo -CONR6R7 skupina, v ktorej R6 a R7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú CM-alkylová, benzylová alebo fenylová skupina;
R2 je vodík, alebo s R3 tvorí karbonátový alebo tiokarbonátový zvyšok;
-2R3 je vodík alebo -OR5 skupina, v ktorej R5 je vodík, alebo s R2 tvorí karbonátový alebo tiokarbonátový zvyšok;
R4 je benzoylová skupina, ktorá môže byť substituovaná v metá- polohe, alebo hetaroylová skupina;
R' je vodík alebo CM-alkyl;
R je Ci_4-alkyl, C2.6-alkenyl, aryl alebo hetaryl;
R' je CM-alkylová, Cvie-acylová, arylová alebo terc-butoxyskupina, s výhradou, že R a R1 nemôžu byť obidva vodík.
Ci.ie-acylová skupina je výhodne formylová, acetylová, n-propanoylová, n-hexanoylová skupina.
Aroylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná, je výhodne benzoylová skupina, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo tromi substituentami, vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénových atómov alebo CX-alkylovej, CX-alkoxylovej, CX-halogénalkylovej, C^-halogénalkoxylovej, kyanoskupiny, nitroskupiny.
Meŕa-substituovanou benzoylovou skupinou je výhodne 3-halogén-benzylová alebo 3-metoxy-benzoylová skupina.
Hetaroylovou skupinou je výhodne 5- alebo 6-členná heteroarylové skupina s jedným alebo dvomi atómami kyslíka, dusíka alebo síry v kruhu a substituovaná s karbonylovou skupinou, napríklad akou je 2- alebo 3-tienoyl, nikotinoyl, 2- alebo 3furoyl.
Arylom je výhodne fenyl a hetarylom je výhodne 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I je tá, v ktorej:
R a R1 sú rovnaké a sú Ci-i8-äcylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná benzoylová skupina určená vyššie, alebo CONR6R7 skupina, výhodnejšie R a R1 sú acetyl alebo 3,4,5-trimetoxy-benzoyl;
R2 je vodík;
R3 je vodík;
R4 je benzoyl;
R' je vodík alebo metyl;
R je Ci_4-alkyl alebo C2.6-alkenyl, výhodnejšie izobutyl alebo izobutenyl;
-3R' je terc-butoxyskupina.
Ďalšou skupinou výhodných zlúčenín je tá, v ktorej R je vodík a R1 je acylová, aroylová alebo CONR6R7 skupina, určená vyššie, R2 a R3 sú vodík, R4 je benzoyl, R' je vodík alebo metyl, R je C^-alkyl alebo C2-6-alkenyl a R' je terc-butoxy.
Esterifikácia hydroxylov na uhlíku v polohe 7 a 9 spôsobí v porovnaní so známymi zlúčeninami zvýšenie cytotoxického účinku na odolných bunkových líniách, a taktiež zlepšenú absorpciu orálnou cestou. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú menej silné vo väzbe s tubulínom ako Paclitaxel, braný ako referenčný liek, pri udržaní porovnateľnej cytotoxicity na citlivú rakovinovú líniu. Tieto zlúčeniny sa líšia od zlúčenín z doterajšieho stavu techniky predovšetkým v protiangiogenetickom účinku. Tabuľka prezentuje in vivo účinky niektorých derivátov C-seko-10-dehydro-10-deacetyi-7,9-bisacetyl-baccatínu III aC-seko-10dehydro-10-deacetyl-7,9-bisacetyl-1,14-karbonát-baccatínu III s rovnakým izoserínovým reťazcom.
Protiangiogenetický účinok sa určoval prostredníctvom Matrigelovho testu, v ktorom sa angiogenéza vyvolá prostredníctvom FGF-2 (150 mg/peleta) adsorbovaného na Matrigelovej pelete (12,5 mg/ml, 0,5 ml) injektovaného subkutánne do C57BL6N myší.
Testovaná zlúčenina sa podávala denne orálnou cestou, alebo každý druhý deň intraperitoneálnou cestou, pri uvedenej koncentrácii. Po siedmich dňoch sa angiogenetická odpoveď hodnotila meraním hemoglobínového obsahu v peletách, podľa spôsobu podľa Drabkina.
Tabuľka - In vivo protiangiogenetický účinok zlúčenín z príkladu 2
| Zlúčenina | Hemoglobín g/dl | % |
| Kontrola | 0,01 ±0,001 | - |
| FGF-2 | 0,03 ±0,001 | + 300 |
| Príklad 2 | ||
| 90 mg/kg i.p. | 0,015 ±0,001 | -50 |
| 150 mg/kg p.o. | 0,009 ± 0,001 | -70 |
| Príklad 7 50 mg/kg i.p. | 0,014 | -40 |
| 100 mg/kg p.o. | 0,009 | -70 |
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa pripravili reakciou C-seko-10dehydro-10-deacetyl-7,9-hydroxybaccatínu III, opísanej v dokumente US 5,756,776 s reaktívnym derivátom karboxylovej kyseliny (chlorid alebo anhydrid), podľa známych acylačných metód.
C7 a C9 diestery sa môžu pripraviť s použitím minimálne dvoch ekvivalentov reaktívneho derivátu. Zavedenie karbamátových skupín sa vykoná použitím bežných postupov, napríklad reakciou s fosgénom a amínom všeobecného vzorca R6R7NH.
Výsledné zlúčeniny sa potom nechajú podľa známych postupov zreagovať s derivátom izoserínu, obyčajne s oxazolidínovým derivátom, ktorý pôsobením kyseliny za miernych podmienok poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú charakterizované nízkou celkovou toxicitou: pri dávkach, účinných v inhibícii rastu nádoru nespôsobujú ani úbytok hmotnosti a ani badateľnú neurotoxicitu; v obnažených myšiach s transplantovanými ľudskými nádorovými bunkami, dávka Paclitaxelu, použitého ako referenčný liek, poskytuje taký istý protinádorový účinok, ale taktiež spôsobuje chvenie a úbytok hmotnosti až do 20 %.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť, vďaka svojej vysokej rozpustnosti, upravené do injektovateľných prípravkov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť taktiež upravené do formy prípravkov na orálne podanie (kapsuly alebo tablety).
Vďaka svojej nízkej toxicite môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I podávané intravenózne v dávkach do 600 mg/m2 a orálne v dávkach do 1000 mg/m2. Pri liečbe reumatickej artritídy sa dávky môžu znížiť na 50 mg/m2.
Nasledujúce príklady dalej objasňujú vynález bez toho, že by obmedzovali jeho rozsah.
-5Príkladv uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava C-seko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatínu lll
K roztoku 300 mg 10-dehydro-10-deacetylbaccatínu lll v 5 ml metanolu sa pridal 1 ekvivalent CeCb.3H2O a reakčná zmes sa miešala 10 minút. Po jeho úplnom rozpustení sa v malých množstvách pridalo 80 mg NaBH4. Po 10-tich minútach sa na roztok nechalo pôsobiť rovnakým objemom vodného roztoku NH4CI a extrahovalo sa s CH2CI2. Chlórované rozpúšťadlo sa odstránilo, zvyšok sa preniesol do 1 ml pyridínu, v priebehu 1 hodiny sa ochladil na 0 °C, potom sa zriedil 10 ml vody a extrahoval sa späť s CH2CI2.Chlórované rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli, eluovaný zmesou n-hexán/etylacetát, čím sa získalo 260 mg C-se/ro-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bisacetylbaccatínu lll (m/z 630).
Príklad 2
Príprava 13-[(2/?,3S)-3-izobutyl-2-hydroxy-3-ŕerc-butoxykarbonylamino-propanoyl]C-seko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatínu lll
630 mg C-se/fo-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bisacetylbaccatínu lll sa rozpustilo v 5 ml toluénu a k nemu sa pridalo 335 mg dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), 500 mg kyseliny (4S,5/?)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-5-oxalidínkarboxylovej a 20 mg 4-dimetylaminopyridínu. Roztok sa ohrieval pri teplote 60 °C 24 hodín a potom sa naňho nechalo pôsobiť etylacetátom a nasýteným roztokom NaHCCb. Organická fáza sa vysušila a prefiltrovala cez silikagél, aby sa odstránila močovina. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparilo do sucha a zvyšok sa preniesol do zmesi metanol/kyselina chlorovodíková, pričom sa teplota 0 °C udržiavala 1 hodinu. Roztok sa zneutralizoval na pH 5, potom sa zriedil vodou a požadovaná zlúčenina sa potom extrahovala späť s CH2CI2. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 700 mg 13-[(2/?,3S)-3-izobutyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylamino-propanoyl]-Cseko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetyl-baccatínu lll.
-6Príklad 3
Príprava 13-[(2R,3S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-ferc-butoxykarbonylamino-propanoyl]-Cseko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatínu 111
630 mg C-seko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatínu III sa rozpustilo v 5 ml toluénu a k nemu sa pridalo 335 mg (DCC), 525 mg kyseliny (4S15R)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-5-oxalidín-karboxylovej a 20 mg 4dimetylaminopyridínu. Roztok sa ohrieval pri teplote 60 °C 24 hodín a potom sa naňho nechalo pôsobiť etylacetátom a nasýteným roztokom NaHCO3. Organická fáza sa vysušila a prefiltrovala cez silikagél, aby sa odstránila močovina. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparilo do sucha a zvyšok sa preniesol do zmesi metanol/kyselina chlorovodíková, pričom sa teplota 0 °C udržiavala 1 hodinu. Roztok sa zneutralizoval na pH 5, potom sa rozriedil vodou a požadovaná zlúčenina sa potom extrahovala späť s CH2CI2. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 700 mg 13-[(2R,3S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylamino-propanoyl]-C-seko10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatínu III, ktorý sa kryštalizoval z etylacetátu, čo poskytlo 645 mg čistej zlúčeniny.
Príklad 4
Príprava C-seko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-trimetoxybenzoyl-baccatínu III
K roztoku 546 mg C-seko-10-dehydro-10-deacetylbaccatínu III v 3 ml pyridínu sa v malých množstvách pridalo 575 mg trimetoxybenzoylchloridu. Po 3 hodinách sa roztok vlial do 30 ml vody a extrahoval sa CH2CI2; organická fáza sa premývala kyselinami dovtedy, kým sa pyridín úplne neodstránil. Rozpúšťadlo sa odparilo, čim sa získalo 950 mg C-seko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-trimetoxybenzoyl-baccatínu III (m/z 936).
Príklad 5
Príprava 13-[(2R,3S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-ferc-butoxykarbonylamino-propanoyl]-Cse/ío-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-trimetoxybenzoyl-baccatlnu III
-7930 mg 13-[(2R,3S)]-C-seko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-trimetoxybenzoyl-baccatínu III sa rozpustilo v 15 ml toluénu a k nemu sa pridalo 335 mg (DCC), 525 mg kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-5-oxalidínkarboxylovej a 20 mg 4-dimetylaminopyridínu. Roztok sa ohrieval pri teplote 60 °C 24 hodín a potom sa naňho nechalo pôsobiť etylacetátom a nasýteným roztokom NaHCO3. Organická fáza sa vysušila a prefiltrovala cez silikagél, aby sa odstránila močovina. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparilo do sucha a zvyšok sa preniesol do zmesi metanol/kyselina chlorovodíková, pričom sa teplota 0 °C udržiavala 1 hodinu. Roztok sa zneutralizoval na pH 5, potom sa rozriedil vodou a požadovaná zlúčenina sa potom extrahovala späť s CH2CI2. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 940 mg 13-[(2R,3S)-3-izobutyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylamino-propanoyl]-Cseko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-trimetoxybenzoyl-baccatínu III, ktorý sa kryštalizoval z etylacetátu, čo poskytlo 878 mg čistej zlúčeniny.
Príklad 6
Príprava C-seko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatín 111-1,14-karbonátu g 10-deacetyl-143-hydroxybaccatínu III, pripraveného podľa postupu opísaného v US 5,698,712, sa rozpustilo v metanole a nechalo sa naň pôsobiť 5 g Cu(OAc)2 a reakčná zmes sa miešala 120 hodín. Soľ sa prefiltrovala, rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagélovom stĺpci, eluovalo sa zmesou hexán/etylacetát 6:4, čím sa získalo 0,9 g 1,14-karbonátu 10-dehydro10-deacetyl-14p-hydroxybaccatínu III (M+ 568). 300 mg tejto zlúčeniny sa rozpustilo v metanole a nechalo sa naň pôsobiť jedným ekvivalentom CeCI3.3H2O a reakčná zmes sa miešala 10 minút. Po jeho úplnom rozpustení sa v malých množstvách pridalo 80 mg NaBH4. Po 10-tich minútach sa na roztok nechalo pôsobiť rovnakým objemom vodného roztoku NH4CI a extrahovalo sa CH2CI2. Chlórované rozpúšťadlo sa odstránilo, zvyšok sa preniesol do 1 ml pyridínu, v priebehu 1 hodiny sa ochladil na 0 °C, potom sa za stáleho miešania pridalo 150 mg acetanhydridu. Roztok sa nechal stáť 2 hodiny pri teplote 0 °C, potom sa rozriedil s 10 ml Vody a extrahoval sa späť s CH2CI2.Chlórované rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli, eluovaný so zmesou n-hexán/etylacetát, čím sa
-8získalo 250 mg C-seko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatín 111-1,14karbonátu (m/z 658).
Príklad 7
Príprava 13-[(2/?,3S)-3-izobutyl-2-hydroxy-3-ŕerc-butoxykarbonyl-amino-propanoyl]C-seko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetyl-baccatínu 111-1,14-karbonátu
So 600 mg C-seko-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetyl-baccatínu 111-1,14karbonátu sa zaobchádzalo tak, ako je opísané v príklade 2, čím sa získalo 680 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Polosyntetické taxány všeobecného vzorca I kdeR a R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú vodík, Cvis-acylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aroylová skupina alebo -CONR6R7 skupina, v ktorej R6 a R7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú C-M-alkylová, benzylová alebo fenylová skupina;R2 je vodík, alebo s R3 tvorí karbonátový alebo tiokarbonátový zvyšok;R3 je vodík alebo -OR5 skupina, v ktorej R5 je vodík, alebo s R2 tvorí karbonátový alebo tiokarbonátový zvyšok;R4 je benzoylová skupina, ktorá môže byť substituovaná v metá- polohe, alebo hetaroylová skupina;R' je vodík alebo Ci_4-alkyl;R je CM-alkyl, C2-6-alkenyl, aryl alebo hetaryl;R' je Ci_4-alkylová, CMs-acylová, arylová alebo terc-butoxyskupina, s výhradou, že R a R1 nemôžu byť obidva vodík.
- 2. Polosyntetické taxány všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR a R1 sú rovnaké a sú Ci-i8-acylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná benzoylová skupina, určenou v nároku 1, alebo CONR6R7 skupina, výhodnejšie R a R1 sú acetyl alebo 3,4,5-trimetoxybenzoyl;R2 je vodík;R3 je vodík;R4 je benzoyl;R' je vodík alebo metyl;-10R je C^-alkyl alebo C2-6-alkenyl, výhodnejšie izobutyl alebo izobutenyl;R' je ŕerc-butoxyskupina.
- 3. Polosyntetické taxány všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR je vodík a R1 je acylová, aroylová alebo CONR6R7 skupina, určená v nároku 1, R2 a R3 sú vodík, R4 je benzoyl, R' je vodík alebo metyl, R je Ci^-alkyl alebo C2-6alkenyl a R' je ŕerc-butoxy.
- 4. Polosyntetické taxány všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vybrané zo skupiny zahrnujúcej:13-[(2R,3S)-3-izobutyl-2-hydroxy-3-ŕerc-butoxykarbonylamino-propanoyl]-C-seko10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatín III;13-[(2R,3S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylamino-propanoyl]-C-seko-10dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatín III;13-[(2R,3S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-ŕerc-butoxykarbonylamino-propanoyl]-C-se/fo-10dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-trimetoxybenzoyl-baccatín III; 13-[(2R,3S)-3-izobutyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylamino-propanoyl]-C-se/íO10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatínu 111-1,14-karbonát.
- 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku polosyntetický taxán podľa nároku 1 až 4 v zmesi s vhodným nosičom.
- 6. Použitie polosyntetických taxánov podľa nároku 1 až 4 na výrobu lieku s protinádorovým, protiangiogenetickým a protiartrózovým účinkom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI000056A IT1317731B1 (it) | 2000-01-18 | 2000-01-18 | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
| PCT/EP2001/000386 WO2001053282A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-15 | Semi-synthetic taxanes with antitumor and antiangiogenetic activities |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10562002A3 true SK10562002A3 (sk) | 2002-11-06 |
| SK285683B6 SK285683B6 (sk) | 2007-06-07 |
Family
ID=11443708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1056-2002A SK285683B6 (sk) | 2000-01-18 | 2001-01-15 | Polosyntetické taxány, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6589979B2 (sk) |
| EP (1) | EP1248776B1 (sk) |
| JP (1) | JP4986354B2 (sk) |
| KR (1) | KR100813704B1 (sk) |
| CN (1) | CN1176916C (sk) |
| AT (1) | ATE271044T1 (sk) |
| AU (1) | AU781650B2 (sk) |
| CA (1) | CA2397591C (sk) |
| CZ (1) | CZ301251B6 (sk) |
| DE (1) | DE60104281T2 (sk) |
| DK (1) | DK1248776T3 (sk) |
| ES (1) | ES2223778T3 (sk) |
| HK (1) | HK1049998B (sk) |
| HU (1) | HU229347B1 (sk) |
| IL (1) | IL150787A0 (sk) |
| IT (1) | IT1317731B1 (sk) |
| NO (1) | NO329403B1 (sk) |
| PL (1) | PL202591B1 (sk) |
| PT (1) | PT1248776E (sk) |
| RU (1) | RU2259363C2 (sk) |
| SI (1) | SI1248776T1 (sk) |
| SK (1) | SK285683B6 (sk) |
| TR (1) | TR200401811T4 (sk) |
| WO (1) | WO2001053282A1 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1688415A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-08-09 | Aventis Pharma S.A. | Cytotoxic agents comprising new C-2 modified taxanes |
| ITMI20050415A1 (it) * | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Indena Spa | Derivati tassanici semi-sintetici ad attivita' antitumorale |
| CN105849086B (zh) | 2012-11-24 | 2018-07-31 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 亲水性链接体及其在药物分子和细胞结合分子共轭反应上的应用 |
| US10464955B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
| AU2015242213A1 (en) | 2015-07-12 | 2018-03-08 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| US20210308277A1 (en) | 2016-11-14 | 2021-10-07 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the linkers, methods of making and uses such conjugates with the linkers |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| CA2109861C (en) * | 1992-12-04 | 1999-03-16 | Shu-Hui Chen | 6,7-modified paclitaxels |
| CA2195844C (en) * | 1994-07-26 | 2001-10-09 | Ezio Bombardelli | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity |
-
2000
- 2000-01-18 IT IT2000MI000056A patent/IT1317731B1/it active
-
2001
- 2001-01-15 PT PT01905668T patent/PT1248776E/pt unknown
- 2001-01-15 PL PL356272A patent/PL202591B1/pl unknown
- 2001-01-15 DK DK01905668T patent/DK1248776T3/da active
- 2001-01-15 CA CA002397591A patent/CA2397591C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-15 EP EP01905668A patent/EP1248776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-15 DE DE60104281T patent/DE60104281T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-15 RU RU2002119060/04A patent/RU2259363C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 AT AT01905668T patent/ATE271044T1/de active
- 2001-01-15 TR TR2004/01811T patent/TR200401811T4/xx unknown
- 2001-01-15 HU HU0204344A patent/HU229347B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 ES ES01905668T patent/ES2223778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-15 CN CNB018038344A patent/CN1176916C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-15 WO PCT/EP2001/000386 patent/WO2001053282A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-15 JP JP2001553757A patent/JP4986354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-15 IL IL15078701A patent/IL150787A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-15 CZ CZ20022478A patent/CZ301251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 KR KR1020027009182A patent/KR100813704B1/ko active IP Right Grant
- 2001-01-15 SK SK1056-2002A patent/SK285683B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 SI SI200130147T patent/SI1248776T1/xx unknown
- 2001-01-15 AU AU33694/01A patent/AU781650B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-07-03 US US10/187,995 patent/US6589979B2/en not_active Ceased
- 2002-07-17 NO NO20023428A patent/NO329403B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-19 HK HK03102021.6A patent/HK1049998B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-20 US US11/158,323 patent/USRE39723E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU730174B2 (en) | Novel taxane derivatives | |
| US5157049A (en) | Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol | |
| US4942184A (en) | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol | |
| RU2129551C1 (ru) | 4,10-ДИАЦЕТАТ-2-БЕНЗОАТ 5β, 20-ЭПОКСИ-1,2α, 4,7; , 10β, 13α- ГЕКСАГИДРОКСИТАКС-11-ЕН-9-ОНА СО СЛОЖНОЙ ЭФИРНОЙ ГРУППОЙ В ПОЛОЖЕНИИ 13, ОБРАЗОВАННОЙ (2R, 2S)-N-ГЕКСАНОИЛ-3-ФЕНИЛИЗОСЕРИНОМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| US5440056A (en) | 9-deoxotaxane compounds | |
| USRE39723E1 (en) | Semi-synthetic taxanes with antitumor and antiangiogenetic activities | |
| US6569893B2 (en) | Amino acid derivatives of triptolide compounds as immune modulators and anticancer agents | |
| US5750562A (en) | 10-deacetylbaccatine III and 10-deacetyl 14β-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2161615C2 (ru) | Производные 10-деацетил-14-бета-гидроксибаккатина iii, способ их получения и композиции, содержащие эти соединения | |
| JP2002523407A (ja) | パクリタキセルの水溶性類似体およびプロドラッグ | |
| US20040122081A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives | |
| EP2213667A1 (en) | Cephalomannine derivatives and their preparation, medicinal composition and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20200115 |