CZ301251B6 - Polosyntetické taxany s antitumorovými a antiangiogenními úcinky a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostredku - Google Patents

Polosyntetické taxany s antitumorovými a antiangiogenními úcinky a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostredku Download PDF

Info

Publication number
CZ301251B6
CZ301251B6 CZ20022478A CZ20022478A CZ301251B6 CZ 301251 B6 CZ301251 B6 CZ 301251B6 CZ 20022478 A CZ20022478 A CZ 20022478A CZ 20022478 A CZ20022478 A CZ 20022478A CZ 301251 B6 CZ301251 B6 CZ 301251B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
seco
baccatin
tert
dehydro
Prior art date
Application number
CZ20022478A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20022478A3 (cs
Inventor
Bombardelli@Ezio
Pontiroli@Alessandro
Original Assignee
Indena S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S. P. A. filed Critical Indena S. P. A.
Publication of CZ20022478A3 publication Critical patent/CZ20022478A3/cs
Publication of CZ301251B6 publication Critical patent/CZ301251B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty seco-baccatinu vzorce I, farmaceutické prostredky, které je obsahují, a jejich použití pri príprave antitumorových a antiangiogenních léciv.

Description

Polosyntetické taxany s antitu morovými a antiangiogenními účinky a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů seco-baccatinu III.
Diterpeny taxanové struktury, zvláště paclitaxel a docetaxel, jsou v současné době používané io v medicíně pro léčbu tumorů různého původu.
Avšak v této době dostupné taxanové deriváty mají výrazné vedlejší účinky a také rychle způsobují odolnost podobně jako ostatní antitumorová léčiva.
Dosavadní stav techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů seco-baccatinu III, který je uveden v US 5 756 776, vyznačující se biodostupností orální cestou, sníženou toxicitou a extrémně vysokým antiangiogenním účinkem.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají následující obecný vzorec 1:
kde
R a Rb které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, skupina C j-C i g acyl, skupina benzoyl, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými z atomů halogenu nebo skupin C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy, kyano, nitro;
R? je atom vodíku nebo tvoří s R? karbonátový zbytek;
R3 je atom vodíku nebo skupina -ORS, kde R5 je atom vodíku, nebo tvoří s R2 karbonátový zbytek;
-1 CZ 301251 B6
R4 je skupina benzoyl popřípadě substituovaná v poloze meta atomem halogenu nebo skupinou methoxy;
R' je atom vodíku nebo skupina C|-C4 alkyl;
R je skupina C]-C4 alkyl, C2^C6 alkenyl, fenyl;
R' je skupina C1-C4 alkyl, Cr-Cu acyl nebo terc-butoxy, s podmínkou, že skupiny R a Rt nemohou být obě atom vodíku.
Ve výhodném provedení je skupina Cj-C]g acyl skupina formyl, acetyl, n-propanoyl, n-hexanoyl.
Další výhodné provedení vynálezu představují deriváty seco-baccatinu kde:
R a Rh které jsou stejné, jsou skupina C|^Ci8 acyl, nebo skupina benzoyl popřípadě substituovaná jedním nebo třemi substituenty zvolenými z atomů halogenu nebo skupin C)-C4 alkyl, Ct-C4 alkoxy, C]-C4 haloalkyl, Ci^C4 haloalkoxy, kyano, nitro, výhodněji
R a Ri jsou acetyl nebo 3,4,5-trimethoxybenzoyl;
R2 je atom vodíku;
R3 je atom vodíku;
R4 je skupina benzoyl;
R' je atom vodíku nebo methyl;
R je skupina C|-C4 alkyl nebo C2-C0 alkenyl, výhodněji skupina isobutyl nebo isobutenyl;
R' je skupina terc-butoxy,
Další výhodné provedení vynálezu představuje skupina derivátů seco-baccatinu kde:
R je atom vodíku a R! je skupina acyl nebo skupina benzoyl popřípadě substituovaná jedním nebo třemi substituenty zvolenými z atomů halogenu nebo skupin Ct-C4 alkyl, C|-C4 alkoxy, C]-C4 haloalkyl, Ci-C4 haloalkoxy, kyano, nitro,
Rj je atom vodíku;
R3 je atom vodíku;
R4 je skupina benzoyl;
R' je atom vodíku nebo methyl;
R je skupina C1-C4 alkyl nebo C2-Có alkenyl a Rf je skupina terc-butoxy.
.7.
Esterifíkace hydroxylů na C-7 a C-9 způsobuje ve srovnání se známými sloučeninami zvýšení cytotoxického účinku na odolných buněčných liniích a zlepšení absorpce orální cestou. Sloučeniny podle vynálezu jsou společně s tubulinem méně účinné než paclitaxel jako srovnávací léčivo, přičemž mají srovnatelnou cytotoxicitu na senzitivní rakovinové linie. Tyto sloučeniny se odlišují od sloučeniny ze stavu techniky hlavně v antiangiogenním účinku. Tabulka ukazuje účinek invivo některých derivátů C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9_bisacetyl-baccatinu III a Cseco“ 10-dehydro-l 0-deacety 1-7,9-bisacetyl-1,14-karbonátu baccatinu III, které mají stejný izoserinový řetězec.
io Antiangiogenní účinek byl vyhodnocen podle matrigelového testu, kde se angíogeneze indukuje pomocí FGF-2 (150 mg/tabletu) absorbovaného na matrigelové tabletě (12,5mg/ml, 0,5 ml) injektované subkutánně do myši C57BL6N.
Testovaná sloučenina byla podávána orální cestou denně nebo intraperitoneální cestou ob den v uvedených koncentracích. Po 7. dnech byla angiogenní reakce vyhodnocena měřením obsahu hemoglobinu v tabletě podle Drabkinova postupu.
Tabulka - Antiangiogenní účinek sloučenin z příkladů II a VII in vivo
Sloučenina Hemoglobin g/dl %
Kontrola 0,01 + 0,001 -
FGF-2 0,03 ±0,001 + 300
Příklad íl 90 mg/ kg i.p. 0,015 ±0,001 - 50
150 mg/ kg p.o. 0,009 ±0,001 - 70
Přiklad VII 50 mg/kg i.p. 0,014 - 40
100 mg/kg p.o. 0,009 - 70
Sloučeniny podle vynálezu jsou připravené reakcí C-seco-l 0-dehydro-l 0-deacety 1-7,9-hydroxy baccatinu III popsaného v US 5 756 776 s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny (chlorid nebo anhydrid) podle známého způsobu acylace.
Diestery C7 a C9 mohou být připraveny použitím alespoň dvou ekvivalentů reaktivního derivátu. Karbamátové skupiny se mohou získat obvyklými způsoby, například reakcí s fosgenem a aminem vzorce R^NH.
Výsledné sloučeniny potom reagují podle známých postupů s izoserinovým derivátem, obvykle s oxazolidinovým derivátem, který působením kyseliny za mírných podmínek poskytuje sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují nízkou systemickou toxicitou: při účinných dávkách pro inhibici tumorového růstu způsobují buď úbytek hmotnosti nebo evidentní neurotoxicitu; u holé myši s transplantovanými tumorovými buňkami způsobuje dávka paclitaxelu, který se používá
-3CZ 301251 B6 jako srovnávací léčivo a který má stejný antitumorový účinek, také třes a úbytek hmotnosti až 20 %.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se díky své velmi dobré rozpustnosti ve vodě mohou snadno formulovat v injekčních preparátech.
Sloučeniny vzorce I se mohou formulovat ve formě obvyklých orálních prostředků (kapsle nebo tablety).
io Díky své nízké toxicitě se sloučeniny vzorce 1 mohou podávat intravenózně v dávkách až 600 mg/m2 a orálně v dávkách až 1000 mg/m2. Dávky se mohou snížit na 50 mg/m2 při léčbě revmatoidní artritidy.
Následující příklady objasňují vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I - výroba C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bisacetyl-baccatinu III
Roztok 300 mg 10-dehydro-l0-deacetylbaccatinu III v 5 ml methanolu se smíchá sl ekv. CeCl3.3H2O a reakční směs se míchá 10 minut. Po úplném rozpuštění se po malých částech přidá 80 mg NaBH4, Po 10, minutách se roztok upraví stejným objemem vodného roztoku NH4CI a extrahuje pomocí CH2C12. Odstraní se chlorované rozpouštědlo, zbytek se pohltí v 1 ml pyridinu, během 1 hodiny se ochladí na 0°C, potom se smíchá s 10 ml vody a extrahuje pomocí CH2C12. Oddestiluje se chlorované rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu při eluci směsí η-hexan/ethylacetát za vzniku 260 mg C-seco-10-dehydro-lO-deacetyl7,9-bisacetyl-baccatinu III (m/z 630).
Příklad II - výroba 13-[(2R,3S)-3-isobutyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylaminopropanoyl]-C-seco-l 0-dehydro-l 0-deacetyl-7,9-bisacetyl-baccatinu III
630 mg C-seco-10-dehydro”10-deacetyl-7,9-bisacetylbaccatinu III se rozpustilo v 5 ml toluenu a roztok se smíchal s 335 mg dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), 500 mg kyseliny (4S,5R>-NBoc-2-(2,4-dimethoxyíenyl)-4-isobutyl-5-oxazolidinkarboxyIové a 20 mg 4-dimethylaminopyridinu. Roztok se zahříval při teplotě 60 °C po dobu 24 hodin, potom se upravil ethylacetátem a nasyceným roztokem NaHCO3. Organická fáze se sušila a zfiltrovala na silikagelu, přičemž se odstranila urea. Rozpouštědlo se odpařilo na sušinu ve vakuu a zbytek se rozplavil ve směsi methanol/kyselina chlorovodíková, přičemž se teplota udržovala na 0 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se neutralizoval na hodnotu pH 5, potom se zředil vodou a požadovaná sloučenina se extrahovala pomocí CH2CI2. Rozpouštědlo se odpařilo za vzniku 7Ó0mg 13-[(2R,3S)-3-isobutyl-2hydroxy-3-terc-butoxykarbonylaminopropanoyl]^C-seco-10-dehydro-10-deacetyl_7,9_bis45 acetyl-baccatinu III.
Příklad III - výroba l3-[(2R,3S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylaminopropanoyl]C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bisacetyl-baccatinu III
630 mg C-seco~10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bisacetyl-baccatinu III se rozpustilo v 5 ml toluenu a roztok se smíchal s 335 mg DCC, 525 mg kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyk5--oxazolidinkarboxylové a 20 mg 4-dimethylaminopyridinu. Roztok se zahříval při 60 °C po dobu 24 hodin, potom se upravil ethylacetátem a nasyceným roztokem NaHCO3.
Organická fáze se sušila a zfiltrovala na silikagelu, přičemž se odstranila urea. Rozpouštědlo se
-4CZ 301251 B6 odpařilo na sušinu ve vakuu a zbytek se rozplavil ve směsi methanol/kyselina chlorovodíková, přičemž se udržovala teplota 0 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se neutralizoval na hodnotu pH 5, potom se zředil vodou a požadovaná sloučenina se extrahovala pomocí CH2C12. Rozpouštědlo se odpařilo za vzniku 700 mg 13-[(2R,3S)-3-isobutyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylamino5 propanoyl]-C-seco-IO-dehydro-l 0-deacety 1-7,9-bisacetyl-baccatinu III, který krystalizoval z ethylacetátu za vzniku 645 mg čisté sloučeniny jako výtěžku.
Příklad IV - výroba C-seco-10-dehydro-l 0-deacety 1-7,9-bistrimethoxybenzoyl-baccati nu III
Roztok 546 mg C-seco-l 0-dehydro-l 0-deacetyl-baccatinu III ve 3 ml pyridinu se smíchal po malých částech s 575 mg trimethoxybenzoylchloridu. Po 3 hodinách se roztok nalil do 30 ml vody a extrahoval pomocí CH2C12; organická fáze se promyla kyselinami dokud se pyridin úplně neodstranil. Rozpouštědlo se odpařilo za vzniku 905 mg C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,915 bistrimethoxybenzoyl-baccatinu III (m/z 936).
Příklad V - výroba 13-[(2R,3S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylaminopropanoyl]C-seco-10-dehydro-l 0-deacetyl-7,9-bisacetyl-baccatinu III
930 mg 13-[(2R, 3 S)-C-seco-10-dehydro-l 0-deacety 1-7,9-bistrimethoxybenzoyl-baccatinu III se rozpustilo v 15 ml toluenu a smíchalo s 335 mg DCC, 525 mg kyseliny (4S,5Rý-N-boc-2(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-5-oxazolidinkarboxylové a 20 mg 4-dimethylaminopyridinu. Roztok se zahříval při 60 °C po dobu 24 hodin, potom se upravil ethylacetátem a nasyceným roz25 tokem NaHCO3. Organická fáze se sušila a filtrovala na silikagelu, přičemž se odstranila urea. Rozpouštědlo se odstranilo na sušinu ve vakuu a zbytek se rozplavil ve směsi methanol/kyselina chlorovodíková, přičemž se udržovala teplota 0 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se neutralizoval na hodnotu pH 5, potom se zředil vodou a požadovaná sloučenina se extrahovala pomocí CH2CI2. Rozpouštědlo se odpařilo za vzniku 940 mg 13-[(2R,3S)-3-isobutyl-2-hydroxy-3-terc-butoxy30 karbonylaminopropanoylj-C-seco-10-dehydro-l 0-deacety 1-7,9-bisacetyl-baceatinu III, který krystalizoval z ethylacetátu za vzniku 878 mg čisté sloučeniny jako výtěžku.
Příklad VI - výroba 1,14-karbonátu C-seco-10-dehydro-l 0-deacety 1-7,9-bisacetyl-baccati35 nu III g 10-deacetyl-14p-hydroxybaccatinu III vyrobeného způsobem uvedeným v US 5 698 712 se rozpustil v methanolu a roztok se upravil 6 g CuCOAch a reakční směs se míchala 120 hodin. Sůl se zfiltrovala, rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se chromatografoval na silikagelové koloně při eluci směsí hexan/ethylacetát v poměru 6:4 za vzniku 0,9 g 1,14-karbonátu 10-dehydro-10deacetyl-14p-hydroxybaccatinu III (M+ 568). 300 mg sloučeniny se rozpustilo v methanolu a upravilo 1 ekv. CeCl3.3H2O a reakční směs se míchala 10 minut. Po úplném rozpuštění se po malých Částech přidalo 80 mg NaBH4. Po 10. minutách se roztok upravil stejným objemem vodného roztoku NH4CI a extrahoval pomocí CH2C12. Chlorované rozpouštědlo se odstranilo, zbytek se rozplavil v 1 ml pyridinu, během 1. hodiny ochladil na 0 °C, potom se za míchání smíchal se 150 mg anhydridu kyseliny sodné. Roztok se nechal stát 2 hodiny při teplotě 0 °C, potom se zředil 10 ml vody a extrahoval pomocí CH2C12. Chlorované rozpouštědlo se oddestilovalo ve vakuu a zbytek se chromatografoval na silikagelu při eluci směsí n-hexan/ethylacetát za vzniku 250 mg 1,14-karbonátu C-seco-10-dehydro-l 0-deacety 1-7,9-bisacetyl-baccatinu III (m/z 658).
-5CZ 301251 B6
Příklad VII - výroba 1,14-karbonátu 13-[(2R,3S)-3-isobiity]-2-hydroxy-3-íerc-butoxykarbonylaminopropanoyl]-C-seco-l 0-dehydro-10-deacetyl-7,9-bisacetylbaccatinu III
600 mg 1,14-karbonátu C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bisacetyl-baecatinu III se upravilo způsobem uvedeným v příkladu II za vzniku 680 mg titulní sloučeniny.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    15 1. Deriváty seco-baccatinu vzorce I
    R a Ri, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, skupina Ct—C1S acyl, skupina benzoyl, popřípadě substituovaná jedním nebo třemi substituenty zvolenými z atomů halogenu nebo skupin C|-C4 alkyl, C|-C4 alkoxy, C|-C4 haloalkyl, C|-C4 haloalkoxy, kyano, nitro;
    R2 je atom vodíku nebo tvoří s R; karbonátový zbytek;
    R3 je atom vodíku nebo skupina -OR5, kde R5 je atom vodíku, nebo tvoří s R2 karbonátový zbytek;
    &t je skupina benzoyl popřípadě substituovaná v poloze meta atomem halogenu nebo skupinou methoxy;
    R' je atom vodíku nebo skupina Ct-C4 alkyl;
    R je skupina Ci-C4 alkyl, C2-C6 alkenyl, fenyl;
    R' je skupina C[-C4 alkyl, Cj—Ci8 acyl nebo terc-butoxy,
    40 s podmínkou, že skupiny R a R| nemohou být obě atom vodíku.
    -6CZ 301251 B6
  2. 2. Deriváty seco-baccatinu podle nároku 1, kde:
    R a R], které jsou stejné, jsou skupina C|-Ci8 acyl, popřípadě substituovaná skupina benzoyl jak
    5 definováno v nároku l, výhodněji R a R| jsou acetyl nebo 3,4,5-trimethoxybenzoyl;
    R2 je atom vodíku;
    R3 je atom vodíku;
    R4 je skupina benzoyl;
    10 R' je atom vodíku nebo methyl;
    R je skupina C|-C4 alkyl nebo C2-Cé alkenyl, výhodněji skupina isobutyl nebo isobutenyl;
    R' je skupina terc-butoxy.
  3. 3. Deriváty seco-baccatinu podle nároku 1, kde
    R je atom vodíku a
    R] je skupina acyl nebo popřípadě substituovaná skupina benzoyl, jak definováno v nároku 1,
    R2 a R3 jsou atom vodíku,
    R4 je skupina benzoyl,
    20 R' je atom vodíku nebo methyl,
    R je skupina Cr C4 alkyl nebo C2-C6 alkenyl a R' je skupina terc-butoxy.
  4. 4. Derivát seco-baccatinu podle nároku 1 zvolený ze skupiny:
    13-[(2R,3S)-3-isobutyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylaminopropanoyl]-C-seco-10dehydro-10-deacetyl-7,9-bisacetyl-baccatin III,
    13-[(2R, 3 S)-3-fenyl-2-hy droxy-3-terc-butoxy karbony lam inopropanoyl]-C-seco-1030 dehydro-10-deacetyl-7.9-bisacetyl-baccatin III,
    13-[(2R,3 S)-3-feny l-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylaminopropanoyí]-C-seco-10dehydro-10-deacetyl-7,9-bistrimethoxybenzoyl-baccatin III,
    35 1,14-karbonát 13-[(2R,3 S)-3~isobuty l-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylam inopropanoy 1]-Cseco-10-dehydro-l 0-deacety 1-7,9-bisacetyl-baccati nu IIL
  5. 5. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují
    40 derivát seco-baccatinu podle nároků 1 až 4 ve směsi s vhodným nosičem.
  6. 6. Použití derivátů seco-baccatinu podle nároků 1 až 4 pro přípravu antitumorových a antiangiogenních léčiv.
CZ20022478A 2000-01-18 2001-01-15 Polosyntetické taxany s antitumorovými a antiangiogenními úcinky a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostredku CZ301251B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI000056A IT1317731B1 (it) 2000-01-18 2000-01-18 Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022478A3 CZ20022478A3 (cs) 2002-10-16
CZ301251B6 true CZ301251B6 (cs) 2009-12-23

Family

ID=11443708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022478A CZ301251B6 (cs) 2000-01-18 2001-01-15 Polosyntetické taxany s antitumorovými a antiangiogenními úcinky a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostredku

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6589979B2 (cs)
EP (1) EP1248776B1 (cs)
JP (1) JP4986354B2 (cs)
KR (1) KR100813704B1 (cs)
CN (1) CN1176916C (cs)
AT (1) ATE271044T1 (cs)
AU (1) AU781650B2 (cs)
CA (1) CA2397591C (cs)
CZ (1) CZ301251B6 (cs)
DE (1) DE60104281T2 (cs)
DK (1) DK1248776T3 (cs)
ES (1) ES2223778T3 (cs)
HK (1) HK1049998B (cs)
HU (1) HU229347B1 (cs)
IL (1) IL150787A0 (cs)
IT (1) IT1317731B1 (cs)
NO (1) NO329403B1 (cs)
PL (1) PL202591B1 (cs)
PT (1) PT1248776E (cs)
RU (1) RU2259363C2 (cs)
SI (1) SI1248776T1 (cs)
SK (1) SK285683B6 (cs)
TR (1) TR200401811T4 (cs)
WO (1) WO2001053282A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1688415A1 (en) * 2004-12-07 2006-08-09 Aventis Pharma S.A. Cytotoxic agents comprising new C-2 modified taxanes
ITMI20050415A1 (it) * 2005-03-15 2006-09-16 Indena Spa Derivati tassanici semi-sintetici ad attivita' antitumorale
WO2014080251A1 (en) 2012-11-24 2014-05-30 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
JP6417421B2 (ja) 2014-02-28 2018-11-07 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 荷電連結体及び共役体のためのその使用
CN108449940B (zh) 2015-07-12 2021-06-08 杭州多禧生物科技有限公司 与细胞结合分子的共轭偶联的桥连接体
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
KR102459468B1 (ko) 2016-11-14 2022-10-26 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
JP2024541058A (ja) 2021-11-03 2024-11-06 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． 抗体の特異的共役

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600517A1 (en) * 1992-12-04 1994-06-08 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-Modified paclitaxels
US5756776A (en) * 1994-07-26 1998-05-26 Indena S.P.A. Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
RU2059631C1 (ru) * 1991-11-29 1996-05-10 Дзе Юниверсити оф Канзас Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600517A1 (en) * 1992-12-04 1994-06-08 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-Modified paclitaxels
US5756776A (en) * 1994-07-26 1998-05-26 Indena S.P.A. Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity

Also Published As

Publication number Publication date
SK10562002A3 (sk) 2002-11-06
WO2001053282A1 (en) 2001-07-26
DE60104281T2 (de) 2005-08-18
DE60104281D1 (de) 2004-08-19
DK1248776T3 (da) 2004-11-22
KR20020068082A (ko) 2002-08-24
SI1248776T1 (en) 2004-10-31
JP2003520792A (ja) 2003-07-08
US20030028038A1 (en) 2003-02-06
PL356272A1 (en) 2004-06-28
TR200401811T4 (tr) 2004-09-21
PL202591B1 (pl) 2009-07-31
USRE39723E1 (en) 2007-07-10
PT1248776E (pt) 2004-10-29
CN1395571A (zh) 2003-02-05
HK1049998A1 (en) 2003-06-06
ITMI20000056A1 (it) 2001-07-18
CN1176916C (zh) 2004-11-24
HUP0204344A3 (en) 2004-01-28
CA2397591A1 (en) 2001-07-26
IL150787A0 (en) 2003-02-12
HU229347B1 (hu) 2013-11-28
JP4986354B2 (ja) 2012-07-25
HK1049998B (zh) 2005-04-01
EP1248776B1 (en) 2004-07-14
NO329403B1 (no) 2010-10-11
AU3369401A (en) 2001-07-31
KR100813704B1 (ko) 2008-03-13
EP1248776A1 (en) 2002-10-16
SK285683B6 (sk) 2007-06-07
ITMI20000056A0 (it) 2000-01-18
IT1317731B1 (it) 2003-07-15
ES2223778T3 (es) 2005-03-01
RU2259363C2 (ru) 2005-08-27
ATE271044T1 (de) 2004-07-15
HUP0204344A2 (en) 2003-05-28
NO20023428D0 (no) 2002-07-17
RU2002119060A (ru) 2004-01-10
US6589979B2 (en) 2003-07-08
AU781650B2 (en) 2005-06-02
CA2397591C (en) 2009-10-20
CZ20022478A3 (cs) 2002-10-16
NO20023428L (no) 2002-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4942184A (en) Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
AU730174B2 (en) Novel taxane derivatives
US5411984A (en) Water soluble analogs and prodrugs of taxol
KR100220490B1 (ko) 항암작용을 갖는 반합성 탁산유도체
JP2011046744A (ja) １０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤
AU706155B2 (en) 7-deoxy-6-substituted paclitaxels
CZ301251B6 (cs) Polosyntetické taxany s antitumorovými a antiangiogenními úcinky a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostredku
RU2161615C2 (ru) Производные 10-деацетил-14-бета-гидроксибаккатина iii, способ их получения и композиции, содержащие эти соединения
RU2419622C2 (ru) Производные таксола с противоопухолевой активностью
WO1999032109A1 (en) 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels
CN119176815A (zh) 一类喜树碱-20-位酯衍生物及其制法和其药物组合物与用途
HK1011537B (en) 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine iii derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20200115