RU2161615C2 - Производные 10-деацетил-14-бета-гидроксибаккатина iii, способ их получения и композиции, содержащие эти соединения - Google Patents
Производные 10-деацетил-14-бета-гидроксибаккатина iii, способ их получения и композиции, содержащие эти соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2161615C2 RU2161615C2 RU97112894/04A RU97112894A RU2161615C2 RU 2161615 C2 RU2161615 C2 RU 2161615C2 RU 97112894/04 A RU97112894/04 A RU 97112894/04A RU 97112894 A RU97112894 A RU 97112894A RU 2161615 C2 RU2161615 C2 RU 2161615C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxy
- iii
- thiocarbonate
- propanoyl
- hydroxybaccatin iii
- Prior art date
Links
- 0 CC([C@](C(O)=O)O*1)N1C(C)=O Chemical compound CC([C@](C(O)=O)O*1)N1C(C)=O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным 10-деацетил-14β-гидроксибаккатина III формулы 1, где Х представляет группу >C=S, >C=NH или >S=O; OR1, который может быть α или β ориентированным, представляет гидрокси, алкилсилилокси (предпочтительно триэтилсилилокси, О-TES); R2 представляет α или β ориентированную гидрокси группу или Troc группу (Troc= Cl3CCH2COO-), или с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кетогруппу; R3 представляет изосериновый остаток формулы 2; R4 является линейной или разветвленной алкильной или алкенильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода; R5 является алкильной, имеющей 1 - 5 атомов углерода или трет-бутоксигруппой. Новые производные обладают цитотоксической и противоопухолевой активностью. Описывается также способ их получения и композиции, содержащие эти соединения. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к 10-деацетил-14β-гидроксибаккатину III формулы 1:
где X представляет группу > C=S, > C=NH или > S-O;
OR1, который может быть α или β ориентированным, представляет гидрокси, алкилсилилокси (предпочтительно триэтилсилилокси, O-TES), дихлорметоксикарбонильную группу,
R2 представляет α или β ориентированную гидроксигруппу, или Trocгруппу (Troc= Cl3CCH2COO-), или с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кетогруппу;
R3 представляет изосериновый остаток формулы 2:
R4 является линейной или разветвленной алкильной или алкенильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода, или арильной группой;
R5 является алкильной или алкенильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода, или арильной группой, или трет-бутоксигруппой.
где X представляет группу > C=S, > C=NH или > S-O;
OR1, который может быть α или β ориентированным, представляет гидрокси, алкилсилилокси (предпочтительно триэтилсилилокси, O-TES), дихлорметоксикарбонильную группу,
R2 представляет α или β ориентированную гидроксигруппу, или Trocгруппу (Troc= Cl3CCH2COO-), или с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кетогруппу;
R3 представляет изосериновый остаток формулы 2:
R4 является линейной или разветвленной алкильной или алкенильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода, или арильной группой;
R5 является алкильной или алкенильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода, или арильной группой, или трет-бутоксигруппой.
Паклитаксел (таксол), как он хорошо известен в настоящее время, является дитерпеноидом, который извлекают из растений рода Тиссовых, обладающим антиканцерогенной активностью к различным формам человеческих опухолей. Его клиническое применение до сих пор сопряжено с такими недостатками, как кардиотоксичность и плохая растворимость в воде, что делает сложным его введение. Кроме того, паклитаксел быстро вызывает резистентность к нему. В силу этих причин в последние годы проводились исследования в области синтеза новых аналогов паклитаксела, которые вызывают меньше неблагоприятных эффектов в сравнении с родительской молекулой.
WO 94/22856 в общем виде описывает соединения, подобные представленным здесь, в которых заместители C1 и C14 могут соединяться для образования циклической структуры. J. Med. Chem. 1994, 37: 1408 - 1410 описывает 14 β OH-деацетилбаккатин- 1,14-карбонат-Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4 N 13: 1571 - 1576 сообщает о получении 14 β гидроксидоцетаксел-1,14-ацетонида, в то же время этот же журнал на стр. 1565 - 1570 раскрывает синтез промежуточных соединений, несущих ортоформиатную группу, связанную с C1 и C14 гидроксильными группами.
Tetrahedron Letters Vol. 5 N 13 pages 3063 - 3064 и Tetrahedron Letters Vol. 35 N 15 pages 2349 - 2352 раскрывает два способа синтеза доцетаксела.
ЕР-А-559019 описывает производные 14-β-гидрокси-10-деацетил баккатина III.
Было обнаружено, что соединения, имеющие указанную выше формулу, кроме того, что они обладают замечательной цитотоксической и противоопухолевой активностью, не имеют указанных выше недостатков паклитаксела.
В соответствии с изобретением соединения формулы 1 получают полусинтетическим путем, исходя из 10-деацетил-14 β -гидроксибаккатина III, который после защиты гидроксильных групп в положениях 7- и 10- вводят в реакцию а) с тиофосгеном в пиридине, получая таким образом соответствующий 1,14-тиокарбонат (1, с X=>C=S) или b) с тионилхлоридом в присутствии третичных оснований (в этом случае получают 1,14-сульфит), (1, с X=>S=0) или с) с цианоген бромидом (после превращения гидроксильных групп в положениях 1- и 14- в соответствующие литий алкоксиды), с целью получения иминокарбоната (1, с X=> C= NH). О рабочих деталях способа будет сообщено в примерах, и, конечно, специалисты в этой области при осуществлении способа смогут использовать хорошо известные его варианты, не отступая при этом от первоначального замысла изобретения.
Полученные тиокарбонаты, сульфиты и иминокарбонаты этерифицируют в положении гидроксила при C13 подходяще активированными изосериновыми цепочками формулы 2, в соответствии с сообщающимися в литературе сведениями, касающимися полусинтеза паклитаксела и его аналогов (см., например, EP-A 400,971; Fr. Dem. 86, 10400; E. Didier et al. Tetrahedron Letters 35, 2349 (1994); E. Didier et al., Ibid. 35, 3063 (1994)). Предпочтительно изосериновые цепочки используют в активированной оксазолиндикарбоновой кислотой форме, соответствующей формуле 3:
в которой R4 и R5 имеют указанные выше значения.
в которой R4 и R5 имеют указанные выше значения.
Альтернативно этому синтону можно использовать аналогичное соединение, в котором кетализирующий ацетон может быть заменен 1,3-бромацетоном, гексахлорацетоном, хлоралем или ароматическим альдегидом, предпочтительно п-метоксибензальдегидом или о,п- диметоксибензальдегидом. Этерификацию оксазолидинкарбоновых кислот таксановыми синтонами с последующим удалением защитных групп осуществляют способом, описанным в литературе для синтеза паклитаксела и его аналогов.
Соединения формулы 1, в которой R2 образует кетогруппу с C10, можно получить аналогичным способом, исходя из 14 β -гидрокси-10-дегидробаккатина III.
Было найдено, что из соединений формулы 1 особенно активны следующие:
13-[(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил] - 14 β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат (5),
13-[(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-изобутенил- пропаноил]-14 β -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат (6),
13-[((2R, 3S)-3-капроиламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил]-14 β -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат III (7); активными с различной степенью растворимости в воде оказались аналогичные производные, имеющие в качестве заместителей в положении 1,14 гидроксильных групп > C=NH группу или > S=0 группу. Соединения:
13-[(2R, 3S)-3-капроиламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] -14 β -гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбонат (8) и
13-[((2R, 3S)-3-капроиламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] -14 β -гидроксибаккатин III 1,14-сульфит (9) показали преимущества в сравнении с соединениями предшествующего уровня техники как по их активности, так и по переносимости.
13-[(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил] - 14 β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат (5),
13-[(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-изобутенил- пропаноил]-14 β -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат (6),
13-[((2R, 3S)-3-капроиламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил]-14 β -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат III (7); активными с различной степенью растворимости в воде оказались аналогичные производные, имеющие в качестве заместителей в положении 1,14 гидроксильных групп > C=NH группу или > S=0 группу. Соединения:
13-[(2R, 3S)-3-капроиламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] -14 β -гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбонат (8) и
13-[((2R, 3S)-3-капроиламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] -14 β -гидроксибаккатин III 1,14-сульфит (9) показали преимущества в сравнении с соединениями предшествующего уровня техники как по их активности, так и по переносимости.
Данные цитотоксичности соединений 5, 8 и 9 в сравнении с паклитакселом представлены в таблице с помощью примера.
Стандартные условия: основная питательная среда = RPMI 1640 + 20 мМ HEPES + 2 мМ L-глютамин.
Соединения формулы 1 показывают удивительные преимущества в сравнении с паклитакселом на клеточных линиях, резистентных к другим противоопухолевым средствам, таким как адриамицин или цис-платина. Различия между паклитакселом и этими продуктами становятся более очевидными в моделях in vivo, таких как бестимусная голая мышь с имплантированной человеческой опухолью. Продукты по изобретению можно включать в подходящие фармацевтические композиции, предназначенные как для парентерального, так и для перорального введения. Для внутривенного введения главным образом используют смеси Cremophor EL и этанола, полисорбаты или липосомные препараты, приготовленные с натуральным или синтетическим фосфатидилхолином, или смеси природных фосфолипидов в присутствии холестерина, кроме того, используют композиции, включающие микронизированные соединения с размером частиц менее 300 нм. Соединения вводят человеку в концентрациях в пределах от 30 до 500 мг/м2.
Приведенные ниже примеры более полно раскрывают изобретение.
Пример 1. Получение 7,10-диTroc-14 β -гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-иминокарбоната
К раствору 205 мг 7,10-диTroc-14 β -гидрокси-10-деацетил-баккатина III (полученного по способу патента US 5,254,591) в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 336 мкл 1.6 М раствора бутиллития в н-гексане при 0oC с последующим добавлением 45,6 мг цианогенбромида. После перемешивания в течение 10 мин при 0oC реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 мин, в течение которых реакционные продукты исчезают; реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором NaHCO3 в присутствии метиленхлорида. Органическую фазу промывают холодной водой и концентрируют после высушивания над Na2SO4. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя желаемое соединение смесью 3:1 хлороформ/ацетон. Получают 140 мг иминокарбоната.
К раствору 205 мг 7,10-диTroc-14 β -гидрокси-10-деацетил-баккатина III (полученного по способу патента US 5,254,591) в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 336 мкл 1.6 М раствора бутиллития в н-гексане при 0oC с последующим добавлением 45,6 мг цианогенбромида. После перемешивания в течение 10 мин при 0oC реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 мин, в течение которых реакционные продукты исчезают; реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором NaHCO3 в присутствии метиленхлорида. Органическую фазу промывают холодной водой и концентрируют после высушивания над Na2SO4. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя желаемое соединение смесью 3:1 хлороформ/ацетон. Получают 140 мг иминокарбоната.
Пример 2. Получение 7,10-диTroc-14 β -гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1.14-сульфита
К раствору 100 мг 7,10-диTroc-14 β-гидроксидеацетилбаккатина III в 1,5 мл метиленхлорида добавляют 63 мкл (46 мг) триэтиламина и затем 12 мкл (19,6 мг) SOCl2, разведенного в 200 мкл метиленхлорида; реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 10 мин, затем разбавляют 10 об. метиленхлорида и взбалтывают с водой в присутствии льда, тщательно промывая до нейтральной реакции. Органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя продукт реакции смесью 1:1 гексан/этилацетат. Получают 74 мг циклического сульфита, который представляет смесь диастереомеров при атоме серы.
К раствору 100 мг 7,10-диTroc-14 β-гидроксидеацетилбаккатина III в 1,5 мл метиленхлорида добавляют 63 мкл (46 мг) триэтиламина и затем 12 мкл (19,6 мг) SOCl2, разведенного в 200 мкл метиленхлорида; реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 10 мин, затем разбавляют 10 об. метиленхлорида и взбалтывают с водой в присутствии льда, тщательно промывая до нейтральной реакции. Органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя продукт реакции смесью 1:1 гексан/этилацетат. Получают 74 мг циклического сульфита, который представляет смесь диастереомеров при атоме серы.
Пример 3. Получение 7-O-Tes-14 β -гидроксибаккатин III 1,14- сульфита
К раствору 100 мг 7-0-Tes-14 β гидрокси-10-деацетилбаккатина III (US 5,264,591) в 1,5 мл метиленхлорида добавляют 63 мкл (46 мг) триэтиламина и затем 12 мкл (19,6 мг) SOCI2, разведенного в 200 мкл метиленхлорида; реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 10 мин, затем разбавляют 10 об. метиленхлорида и взбалтывают с водой в присутствии льда, тщательно промывая до нейтральной реакции. Органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя продукт реакции смесью 95: 5 метиленхлорид/метанол. Получают 81 мг 7-0-Tes-14 β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III циклического сульфита, который представляет смесь диастереомеров при атоме серы.
К раствору 100 мг 7-0-Tes-14 β гидрокси-10-деацетилбаккатина III (US 5,264,591) в 1,5 мл метиленхлорида добавляют 63 мкл (46 мг) триэтиламина и затем 12 мкл (19,6 мг) SOCI2, разведенного в 200 мкл метиленхлорида; реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 10 мин, затем разбавляют 10 об. метиленхлорида и взбалтывают с водой в присутствии льда, тщательно промывая до нейтральной реакции. Органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя продукт реакции смесью 95: 5 метиленхлорид/метанол. Получают 81 мг 7-0-Tes-14 β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III циклического сульфита, который представляет смесь диастереомеров при атоме серы.
50 мг продукта реакции растворяют в 1 мл безводного пиридина и соединяют с 30 мкл ацетилхлорида при 0oC при энергичном перемешивании. После 5 часов при 0oC реакционную смесь выливают в 10 мл воды и немедленно экстрагируют три раза по 10 мл этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленной HCl для удаления пиридина и в завершение насыщенным раствором NaCl до нейтральной реакции, органическую фазу высушивают и концентрируют досуха. Получают 46 мг 14-β-гидрокси-баккатин III 7-0-Tes-1,14-сульфита.
Пример 4. Получение 14 β-гидрокси-10-деацетил-баккатин III 7-0-Tes-1,14-тиокарбоната
а) К суспензии 2,8 г 14 β-гидрокси-10- деацетил-баккатина III в 25 мл метиленхлорида добавляют 8,3 мл безводного пиридина, получившийся раствор охлаждают до -15oC и в него добавляют по каплям 26,6 мл 1,9 М раствора тиофосгена в атмосфере азота и при перемешивании в течение 10 минут. Образуется осадок, реакционную смесь после контроля методом TLC (гексан/этилацетат 7:3) обрабатывают раствором NaHCO3 для полного разрушения фосгена. После разбавления водой смесь экстрагируют метиленхлоридом. Желтоватую органическую фазу промывают разбавленной HCl, а затем водой до нейтральной реакции. Органическую фазу после высушивания над Na2SO4 концентрируют досуха. Получают 2,7 г 14 β-гидрокси-10-деацетил-баккатин III 1,14-тиокарбоната.
а) К суспензии 2,8 г 14 β-гидрокси-10- деацетил-баккатина III в 25 мл метиленхлорида добавляют 8,3 мл безводного пиридина, получившийся раствор охлаждают до -15oC и в него добавляют по каплям 26,6 мл 1,9 М раствора тиофосгена в атмосфере азота и при перемешивании в течение 10 минут. Образуется осадок, реакционную смесь после контроля методом TLC (гексан/этилацетат 7:3) обрабатывают раствором NaHCO3 для полного разрушения фосгена. После разбавления водой смесь экстрагируют метиленхлоридом. Желтоватую органическую фазу промывают разбавленной HCl, а затем водой до нейтральной реакции. Органическую фазу после высушивания над Na2SO4 концентрируют досуха. Получают 2,7 г 14 β-гидрокси-10-деацетил-баккатин III 1,14-тиокарбоната.
b) 500 мг 14 β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 5 мл ДМФ и обрабатывают 287 мкл Tes-хлорида и 116 мг имидазола, добавляя по каплям при перемешивании силилирующий агент. После 2 часов реакционную смесь соединяют с целитом и выливают на лед. После тщательного промывания водой осадок промывают гексаном для удаления силанола, а затем экстрагируют метиленхлоридом. Концентрированием органической фазы получают 14 β-гидрокси-10-деацетил-баккатин III 7-0-Tes-1,14 тиокарбонат, обладающий достаточной чистотой для последующих реакций. Альтернативно, остаток хроматографируют над 10 г силикагеля, элюируя смесью 1:1 гексан/этилацетат. Получают 490 мг продукта, M+а m/z 602.
Пример 5. Получение 14 β-гидроксибаккатин III 7-O-Tes-1,14- тиокарбоната
500 мг 14 β-гидрокси-10-деацетил-баккатин III 7-O-Tes- 1,14-тиокарбоната растворяют в 10 мл безводного пиридина и добавляют 200 мкл ацетилхлорида при 0oC при сильном перемешивании. После 5 часов при 0oC реакционную смесь выливают в 100 мл воды и немедленно экстрагируют три раза по 50 мл этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленной HCl для удаления пиридина и в завершение насыщенным раствором NaCl до нейтральной реакции, органическую фазу высушивают и концентрируют досуха. Получают 501 мг 14 β -гидроксибаккатин III 7-O-Tes-1,14-тиокарбоната.
500 мг 14 β-гидрокси-10-деацетил-баккатин III 7-O-Tes- 1,14-тиокарбоната растворяют в 10 мл безводного пиридина и добавляют 200 мкл ацетилхлорида при 0oC при сильном перемешивании. После 5 часов при 0oC реакционную смесь выливают в 100 мл воды и немедленно экстрагируют три раза по 50 мл этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленной HCl для удаления пиридина и в завершение насыщенным раствором NaCl до нейтральной реакции, органическую фазу высушивают и концентрируют досуха. Получают 501 мг 14 β -гидроксибаккатин III 7-O-Tes-1,14-тиокарбоната.
Пример 6. Получение 13-[(2R, 3S)-3-третбутокси-карбониламино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил]-14 β-гидроксибаккатин III 1,14 тиокарбоната
0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. К раствору добавляют 800 мг (4S,5R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4- изобутил-5-оксазолидин-карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N-диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2S04, при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя ацетоном/гексаном 4:6. Получают 580 мг соединения 1, M+ a m/z 887.
0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. К раствору добавляют 800 мг (4S,5R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4- изобутил-5-оксазолидин-карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N-диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2S04, при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя ацетоном/гексаном 4:6. Получают 580 мг соединения 1, M+ a m/z 887.
Пример 7. Получение 13- [(2R,3S)-3-третбутокси-карбониламино-2- гидрокси-З-изобутил-пропаноил]-14 β -гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбоната
0,7 г 7,10- ДИ-Troc-14 β -гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбоната растворяют в 80 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S, 5R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4-изобутил- 5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N-диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2SO4, при 10oC; после частичного разбавления водой, а затем ацилирования уксусной кислотой раствор обрабатывают Zn для удаления Troc. Раствор гидрометанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя ацетоном/гексаном 4:6. Получают 480 мг продукта, М+ a m/z 841.
0,7 г 7,10- ДИ-Troc-14 β -гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбоната растворяют в 80 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S, 5R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4-изобутил- 5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N-диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2SO4, при 10oC; после частичного разбавления водой, а затем ацилирования уксусной кислотой раствор обрабатывают Zn для удаления Troc. Раствор гидрометанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя ацетоном/гексаном 4:6. Получают 480 мг продукта, М+ a m/z 841.
Пример 8. Получение 13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2- гидрокси-З-изобутил-пропаноил]-14 β -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната
0,5 г 7-0-триэтилсилил -14 β -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-изобутил-5- оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N-димeтилaминoпиpидинa. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2SO4, при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 4:6. Получают 502 мг желаемого продукта.
0,5 г 7-0-триэтилсилил -14 β -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-изобутил-5- оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N-димeтилaминoпиpидинa. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2SO4, при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 4:6. Получают 502 мг желаемого продукта.
Пример 9. Получение 13-[(2R, 3S)-З-капроил-амино-2-гидрокси-3- изобутил-пропаноил]-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-сульфита
0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-сульфита растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-изобутил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N- диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2SO4 при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/ гексан 4:6. Получают 502 мг желаемого продукта.
0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-сульфита растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-изобутил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N- диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2SO4 при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/ гексан 4:6. Получают 502 мг желаемого продукта.
Пример 10. Получение 13-[(2R,3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3- изобутенил-пропаноил]-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната
0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-изобутенил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N- диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим О, 1% H2SO4, при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 3:7. Получают 445 мг желаемого продукта.
0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-изобутенил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N- диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим О, 1% H2SO4, при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 3:7. Получают 445 мг желаемого продукта.
Пример 11. Получение 13-[(2R,3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3- изобутенил-пропаноил]-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-сульфита
0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-сульфита растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-изобутенил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N- диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2SO4, при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 7:3. Получают 495 мг желаемого продукта.
0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-сульфита растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-изобутенил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N- диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2SO4, при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 7:3. Получают 495 мг желаемого продукта.
Пример 12. Получение 13-[(2R,3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-З- кротонил-пропаноил]-14 β-гидроксибаккатин III 1,14- тиокарбоната
0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 β-гидроксибаккатин III 1,14- тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 760 мг (4S, 5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-кротонил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N - диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2SO4, при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 2:8. Получают 430 мг желаемого продукта.
0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 β-гидроксибаккатин III 1,14- тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 760 мг (4S, 5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-кротонил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N - диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2SO4, при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 2:8. Получают 430 мг желаемого продукта.
Пример 13. Получение 7-O-Tes-10-дегидро-14 β -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната
а) 14 β-гидрокси-10-дегидробаккатин III
10 г 10-деацетил-14 β-гидроксибаккатина III суспендируют в 350 мл метанола и добавляют 65 г Cu(OAc)2. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 120 часов. Соли отфильтровывают, раствор выпаривают досуха и остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат 6: 4. После кристаллизации из лигроина получают 9,3 г соединения 6, М+а m/z 558.
а) 14 β-гидрокси-10-дегидробаккатин III
10 г 10-деацетил-14 β-гидроксибаккатина III суспендируют в 350 мл метанола и добавляют 65 г Cu(OAc)2. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 120 часов. Соли отфильтровывают, раствор выпаривают досуха и остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат 6: 4. После кристаллизации из лигроина получают 9,3 г соединения 6, М+а m/z 558.
b) Титульное соединение
0,5 г 14 β-гидрокси-10-дегидробаккатина обрабатывают по способу примера 4 а). Получают 350 мг желаемого продукта.
0,5 г 14 β-гидрокси-10-дегидробаккатина обрабатывают по способу примера 4 а). Получают 350 мг желаемого продукта.
Пример 14. Получение 13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-З- кротонил-пропаноил]-10-дегидро-14 β- гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната
0,5 г 7-0-триэтилсилил-10-дегидро-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 760 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4- кротонил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N-диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2SO4 при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 2:8. Получают 430 мг желаемого продукта.
0,5 г 7-0-триэтилсилил-10-дегидро-14 β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 760 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4- кротонил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N-диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H2SO4 при 10oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 2:8. Получают 430 мг желаемого продукта.
Claims (6)
1. Производные 10-деацетил-14-бета-гидроксибаккатина III формулы I
где X представляет группу > C=S, > C=NH или > S=O;
OR1, который может быть α или β ориентированным, представляет гидрокси, алкилсилилокси (предпочтительно триэтилсилилокси, O-TES);
R2 представляет α или β ориентированную гидроксигруппу или Troc группу (Troc=ClCCH2COO-) или с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кетогруппу;
R3 представляет изосериновый остаток формулы 2
R4 является линейной, или разветвленной алкильной, или алкенильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода;
R5 является алкильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода, или трет-бутоксигруппой.
где X представляет группу > C=S, > C=NH или > S=O;
OR1, который может быть α или β ориентированным, представляет гидрокси, алкилсилилокси (предпочтительно триэтилсилилокси, O-TES);
R2 представляет α или β ориентированную гидроксигруппу или Troc группу (Troc=ClCCH2COO-) или с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кетогруппу;
R3 представляет изосериновый остаток формулы 2
R4 является линейной, или разветвленной алкильной, или алкенильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода;
R5 является алкильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода, или трет-бутоксигруппой.
2. Соединение формулы I, выбранное из группы, включающей:
7,10-диTroc-14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-иминокарбонат;
7,10-диTroc-14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-сульфит;
7-0-Tes-14β-гидроксибаккатин III 1,14-сульфит;
14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 7-0-Tes-1,14-тиокарбонат;
14β-гидроксибаккатин III 7-0-Tes-1,14-тиокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-трет-бутокси-карбонил-амино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
13 [(2R, 3S)-3-трет-бутокси-карбонил-амино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил] -14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил] -14β-гидроксибаккатин III 1,14-сульфит;
13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] 14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] -14β-гидроксибаккатин III 1,14-сульфит;
13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-кротонил-пропаноил] -14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
7,0-Tes-10-дегидро-14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-кротонил-пропаноил]10-дегидро-14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-капроиламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] -14β-гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбонат.
7,10-диTroc-14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-иминокарбонат;
7,10-диTroc-14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-сульфит;
7-0-Tes-14β-гидроксибаккатин III 1,14-сульфит;
14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 7-0-Tes-1,14-тиокарбонат;
14β-гидроксибаккатин III 7-0-Tes-1,14-тиокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-трет-бутокси-карбонил-амино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
13 [(2R, 3S)-3-трет-бутокси-карбонил-амино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил] -14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил] -14β-гидроксибаккатин III 1,14-сульфит;
13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] 14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] -14β-гидроксибаккатин III 1,14-сульфит;
13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-кротонил-пропаноил] -14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
7,0-Tes-10-дегидро-14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-кротонил-пропаноил]10-дегидро-14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;
13-[(2R, 3S)-3-капроиламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] -14β-гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбонат.
3. Способ получения соединений формулы I, отличающийся тем, что включает следующие стадии: i) реакцию 10-деацетил-14β-гидроксибаккатина III (соответственно 10-дегидро-14β-гидроксибаккатина III) после защиты гидроксильных групп в положениях 7- и 10- (соответственно гидроксила в положении 7-) a) с тиофосгеном в пиридине для образования соответствующего 1,14-тиокарбоната, или b) с тионилхлоридом в присутствии третичных оснований для образования соответствующего 1,14-сульфита, или с) с бутил-литием и цианогенбромидом для образования соответствующего 1,14-иминакарбоната; ii) этерификацию полученных промежуточных соединений в положении 13 активированными изосериновыми группами и iii) в завершение удаление защиты гидроксильных групп.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что этерификацию в положении 13 осуществляют активированными изосеринами формулы 3
в которой R4 и R5 имеют определенные выше значения.
в которой R4 и R5 имеют определенные выше значения.
5. Фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью с пониженной кардиотоксичностью, включающие активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающиеся тем, что в качестве активного ингредиента используют эффективное количество одного или более из соединений формулы I.
6. Соединение формулы I по п.1, полезное для получения фармацевтических композиций, обладающих противоопухолевой активностью, с пониженной кардиотоксичностью.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITM195A001022 | 1995-05-19 | ||
| ITMI95A001022 | 1995-05-19 | ||
| ITMI951022A IT1275435B (it) | 1995-05-19 | 1995-05-19 | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97112894A RU97112894A (ru) | 1999-05-27 |
| RU2161615C2 true RU2161615C2 (ru) | 2001-01-10 |
Family
ID=11371633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97112894/04A RU2161615C2 (ru) | 1995-05-19 | 1996-05-08 | Производные 10-деацетил-14-бета-гидроксибаккатина iii, способ их получения и композиции, содержащие эти соединения |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5917056A (ru) |
| EP (1) | EP0862563B1 (ru) |
| JP (1) | JP4112001B2 (ru) |
| KR (1) | KR100399330B1 (ru) |
| CN (1) | CN100335469C (ru) |
| AT (1) | ATE195312T1 (ru) |
| AU (1) | AU696366B2 (ru) |
| CA (1) | CA2212357C (ru) |
| DE (1) | DE69609723T2 (ru) |
| DK (1) | DK0862563T3 (ru) |
| ES (1) | ES2148766T3 (ru) |
| GR (1) | GR3034321T3 (ru) |
| HK (1) | HK1011537A1 (ru) |
| IT (1) | IT1275435B (ru) |
| NO (1) | NO316378B1 (ru) |
| PT (1) | PT862563E (ru) |
| RU (1) | RU2161615C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996036622A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283633B1 (it) * | 1996-05-10 | 1998-04-23 | Indena Spa | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| IT1320107B1 (it) | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| KR101009467B1 (ko) * | 2006-03-13 | 2011-01-19 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 |
| CA2668294C (en) * | 2007-10-09 | 2010-12-07 | Segetis, Inc. | Method of making ketals and acetals |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
-
1995
- 1995-05-19 IT ITMI951022A patent/IT1275435B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-05-05 US US08/875,770 patent/US5917056A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-08 CN CNB961924209A patent/CN100335469C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-08 PT PT96916025T patent/PT862563E/pt unknown
- 1996-05-08 WO PCT/EP1996/001919 patent/WO1996036622A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-08 EP EP96916025A patent/EP0862563B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-08 CA CA002212357A patent/CA2212357C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-08 ES ES96916025T patent/ES2148766T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-08 DE DE69609723T patent/DE69609723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-08 RU RU97112894/04A patent/RU2161615C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-08 KR KR1019970706156A patent/KR100399330B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-08 AU AU58939/96A patent/AU696366B2/en not_active Ceased
- 1996-05-08 DK DK96916025T patent/DK0862563T3/da active
- 1996-05-08 AT AT96916025T patent/ATE195312T1/de active
- 1996-05-08 JP JP53451996A patent/JP4112001B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-01 NO NO19973545A patent/NO316378B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-02 HK HK98112700A patent/HK1011537A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-01 GR GR20000402008T patent/GR3034321T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5893996A (en) | 1996-11-29 |
| GR3034321T3 (en) | 2000-12-29 |
| IT1275435B (it) | 1997-08-07 |
| KR100399330B1 (ko) | 2003-12-31 |
| NO316378B1 (no) | 2004-01-19 |
| CA2212357A1 (en) | 1996-11-21 |
| AU696366B2 (en) | 1998-09-10 |
| DE69609723T2 (de) | 2000-12-14 |
| EP0862563B1 (en) | 2000-08-09 |
| JPH11505232A (ja) | 1999-05-18 |
| WO1996036622A1 (en) | 1996-11-21 |
| US5917056A (en) | 1999-06-29 |
| ATE195312T1 (de) | 2000-08-15 |
| CA2212357C (en) | 2002-08-13 |
| DE69609723D1 (de) | 2000-09-14 |
| DK0862563T3 (da) | 2000-10-30 |
| CN100335469C (zh) | 2007-09-05 |
| NO973545D0 (no) | 1997-08-01 |
| ITMI951022A1 (it) | 1996-11-19 |
| ITMI951022A0 (it) | 1995-05-19 |
| EP0862563A1 (en) | 1998-09-09 |
| PT862563E (pt) | 2000-11-30 |
| KR19980702749A (ko) | 1998-08-05 |
| NO973545L (no) | 1997-11-17 |
| JP4112001B2 (ja) | 2008-07-02 |
| ES2148766T3 (es) | 2000-10-16 |
| HK1011537A1 (en) | 1999-07-16 |
| CN1177961A (zh) | 1998-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5440056A (en) | 9-deoxotaxane compounds | |
| JP2986550B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する半合成タキサン | |
| JP2012140465A (ja) | １０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 | |
| JP2016180006A (ja) | ９，１０−α，α−ＯＨ−タキサンアナログおよびその生成のための方法 | |
| RU2161615C2 (ru) | Производные 10-деацетил-14-бета-гидроксибаккатина iii, способ их получения и композиции, содержащие эти соединения | |
| GB2289277A (en) | Taxane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150509 |