ES2389518T3 - Formas sólidas de ortataxel - Google Patents
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Abstract
Ortataxel amorfo [1,14-carbonato de 13-(N-Boc-ß-isobutilserinil)-14-ß-hidroxibacatina III] (1) **Fórmula**obtenido por un procedimiento que comprende disolver Ortataxel en una cetona, en un disolvente orgánico dipolar aprótico o en una mezcla de los mismos, seguido por adición de agua que contiene 0,001-0,003% p/v de un ácido orgánico.
Description
Formas s6lidas de ortataxel
Campo de la invenci6n
La presente invenci6n se refiere a formas s6lidas de Ortataxel (1,14-carbonato de 13-(N-Boc-�-isobutilserinil)-14-�hidroxibacatina III) (1), mezclas de las mismas y metodos para su preparaci6n.
Fundamento de la invenci6n
El Ortataxel (1) es un compuesto antitumoral particularmente activo contra tumores de mama, pulm6n, ovario, colon, pr6stata, rin6n y pancreas, incluso en caso de resistencia a agentes antitumorales conocidos tales como 10 adriamicina, vinblastina y algunos derivados de platino.
El Ortataxel puede prepararse segun los metodos descritos en los documentos U.S. 7.232.916, U.S. 6.737.534 y
U.S. 6.906.101. Estas patentes describen en los ejemplos una etapa de purificaci6n final que consiste en la
cristalizaci6n a partir de una mezcla de acetona y hexano, que da Ortataxel en forma de un solvato con un contenido 15 en acetona que oscila de 4,5 a 6,5%.
La XRPD del solvato de acetona muestra picos distintivos a aproximadamente 7,9, 9,8, 10,6, 10,9, 14,6, 16,9, 19,7, 21,3 grados 2-theta. La curva DSC muestra un pico endotermico con comienzo a aproximadamente 164°C debido a la fusi6n y la liberaci6n del disolvente de cristalizaci6n (confirmado por una perdida de peso de aproximadamente 5,0% en TG/DTA) y un pico exotermico debil con maximo a aproximadamente 212°C seguido por un pico
20 endotermico intenso con maximo a aproximadamente 247°C debido a la fusi6n y descomposici6n incipiente. El IR muestra frecuencias de absorci6n caracteristicas a 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 cm-1.
Es bien conocido que las impurezas volatiles en ingredientes farmaceuticos activos deben cumplir con las directrices ICH (International Conference on Harmonisation) (Q3C); en este caso especifico, un contenido en acetona de 4,5 a
25 6,5% no se permitiria. Asi, seria deseable encontrar una forma cristalina estable de Ortataxel que no contenga disolventes residuales en cantidades inaceptables a partir de un punto de vista regulatorio. Dicha forma cristalina seria ademas quimica y termodinamicamente estable, es decir, mantendria la misma calidad durante el almacenaje, y seria obtenible a traves de un metodo reproducible.
El documento US20070212394 (D1) describe la preparaci6n de la forma amorfa de paclitaxel por disoluci6n del ultimo en diclorometano y dejando evaporar el disolvente durante un tiempo prolongado. El documento describe ademas la preparaci6n de formas cristalinas anhidras y deshidratos del compuesto, usando mezclas de metanol/hexano o metanol/agua, respectivamente.
Un metodo para la preparaci6n de docetaxel amorfo usando una precipitaci6n en acetona/pentano, se describe en el documento WO2007078050 (D6).
Descripci6n de la invenci6n
Se ha encontrado actualmente que Ortataxel existe en dos Formas fisicas no solvatadas, denominadas en adelante en este documento como Formas A y B, que pueden obtenerse tambien como mezclas.
La Forma A es un s6lido amorfo, ya que muestra un patr6n de difracci6n de rayos X de polvo con picos no discernibles. Puede prepararse facilmente a partir de Ortataxel, por ejemplo solvato de acetona de Ortataxel, obtenido segun los procedimientos sinteticos descritos en las patentes citadas anteriormente, por disoluci6n en un disolvente miscible en agua adecuado, seguido por la rapida adici6n de agua que contiene trazas (normalmente 0,001-0,003% p/v) de un acido organico tal como acido acetico o asc6rbico, preferiblemente citrico. "Disolvente miscible en agua adecuado" significa una cetona o un disolvente dipolar apr6tico o una mezcla de los mismos; siendo los disolventes preferidos acetona, dimetilsulf6xido y mezclas de los mismos. El procedimiento se lleva a cabo normalmente a una temperatura que oscila de 20 a 30°C; y el acido organico preferido es acido citrico. El acido organico evita la formaci6n indeseada del 7-epimero y hace a la Forma A fisica y quimicamente estable durante al menos 36 meses. Segun una realizaci6n preferida, la preparaci6n de la Forma A se lleva a cabo disolviendo Ortataxel en acetona (8 mL/gortataxel) y precipitandolo con un agua (40 mL/gortataxel) que contiene 0,001-0,003% p/v de acido citrico, a temperatura ambiente.
La Forma B es un polimorfo cristalino que funde a 159°C; con respecto al solvato de acetona pseudopolim6rfico, la Forma B se caracteriza por un bajo contenido en disolvente, facilidad de aislamiento por filtraci6n o centrifugado, y estabilidad quimica y fisica durante al menos 36 meses. La Forma B puede prepararse disolviendo Ortataxel, por ejemplo, el solvato de acetona o la forma A anterior, en un disolvente organico pr6tico, tal como metanol, etanol o isopropanol, preferiblemente etanol, que contiene trazas de un acido organico (0,01-0,03% p/v), tal como acido acetico, asc6rbico, aunque preferiblemente citrico, seguido por adici6n de agua hasta precipitaci6n y agitando la mezcla resultante a una temperatura que oscila de 0 a 60°C, preferiblemente a 40°C, durante un tiempo que oscila de 4 a 8 horas. Segun una realizaci6n preferida, la preparaci6n de la Forma B se lleva a cabo disolviendo Ortataxel en etanol (8-12 mL/gortataxel) que contiene 0,01-0,03% p/v de acido citrico, seguido por adici6n de agua (13-20 mL/gortataxel), de manera que la relaci6n etanol/agua oscila entre 0,5-0,7, y agitaci6n durante 6 horas. Si la agitaci6n se lleva a cabo durante menos de 4 horas, se obtiene Ortataxel como una mezcla de Forma A y Forma B.
Las Formas A y B de Ortataxel y las mezclas de las mismas pueden usarse ventajosamente para la preparaci6n de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de cancer. En particular, las mezclas de la forma A y B, que tienen diferentes biodisponibilidades, son utiles para la preparaci6n de Formas s6lidas de liberaci6n controlada. Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invenci6n son composiciones farmaceuticas que contienen Forma A o B cristalina de Ortataxel o mezclas de las mismas en mezcla con vehiculos y/o ingredientes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo los descritos en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., N..., USA.
La invenci6n se ilustra actualmente en mayor detalle en la siguiente secci6n experimental.
SECCION EXPERIMENTAL
Descripci6n de las figuras
La difracci6n de rayos X de polvo (XRPD), calorimetria de barrido diferencial (DSC), analisis termogravimetrico/termico diferencial (TG/DTA), infrarrojo (IR), y microscopia 6ptica, se usaron para caracterizar las nuevas Formas s6lidas que se comparan con los datos analiticos del solvato de acetona.
Figuras 1-4: espectros XRPD, DSC, TG/DTA e IR de la Forma A;
Figuras 5-8: espectros XRPD, DSC, TG/DTA e IR de la Forma B;
Figuras 9-12: espectros XRPD, DSC, TG/DTA e IR de una mezcla de Forma A y Forma B, que contiene aproximadamente 75% de Forma B;
Figura 13: perfil DSC de diferentes proporciones de Forma A y Forma B.
Forma A
El patr6n de difracci6n de rayos X de polvo de la Forma A (Fig. 1) es tipico para un producto amorfo con ausencia completa de picos de difracci6n.
La curva DSC de la Forma A (Fig. 2) muestra una senal endotermica debil y ancha con maximo a aproximadamente 80°C, una desviaci6n de la linea base debido a Tg entre 133°C y 143°C, un pico exotermico con maximo a aproximadamente 214°C debido a la recristalizaci6n del producto fundido y el posterior pico de fusi6n con maximo a aproximadamente 246°C seguido por descomposici6n.
El espectro IR de la Forma A (figura 3) muestra las frecuencias de absorci6n caracteristicas a 3442, 2960, 1821, 1732, 1714, 1368, 1236, 1162, 1085, 1068, 984, 907, 776, 763, 711 cm-1.
El analisis TG/DT de la Forma A (fig. 4) confirma el analisis DSC mostrando un perfil DT caracterizado por una desviaci6n de la linea base debido a Tg entre 130°C y 143°C, un pico exotermico con maximo a aproximadamente 211°C debido a la recristalizaci6n del producto fundido y el posterior pico de fusi6n con maximoa aproximadamente 249°C seguido por descomposici6n. El perfil TG muestra una perdida de peso de aproximadamente 1,0% de 30 a 150°C debido a la liberaci6n de humedad residual y una perdida de peso de aproximadamente 1,6% que tiene lugar sobre la recristalizaci6n seguido por una perdida masiva de peso debido a la reacci6n de degradaci6n.
La microscopia 6ptica muestra que la Forma A s6lida esta constituida por un particulado irregular vitreo con una gran variedad de dimensiones y ausencia de Formas cristalinas bien formadas.
Forma B
El patr6n de difracci6n de rayos X de polvo de la Forma B (Fig. 5) muestra una estructura cristalina con picos distintivos utiles a aproximadamente 3,5, 6,8, 9,9, 10,1, 10,7, 12,1, 13,1, 14,8, 18,2, 19,7, 21,3, 29,3 grados 2-theta.
La curva DSC de la Forma B (fig 6) muestra una senal endotermica debil y ancha con maximo por debajo de 100°C, un primer pico de fusi6n con maximo a aproximadamente 166°C y Lhfus de aproximadamente -20 J/g, un pico exotermico con maximo a aproximadamente 196°C debido a la recristalizaci6n del producto fundido y un segundo pico de fusi6n con maximo a aproximadamente 252°C seguido de descomposici6n.
El espectro IR de la Forma B (fig. 7) muestra las frecuencias de absorci6n caracteristicas a 3444, 2961, 1816, 1735, 1720, 1689, 1368, 1237, 1163, 1085, 1068, 1047, 989, 949, 907, 776, 764, 710 cm-1.
El analisis TG/DT de la Forma B (fig 8) confirma el analisis DSC que muestra una senal endotermica debil y ancha con maximo por debajo de 100°C debido a la liberaci6n de humedad residual, un primer pico de fusi6n con maximo a aproximadamente 164°C, un pico exotermico con maximo a aproximadamente 200°C debido a la recristalizaci6n del producto fundido y un segundo pico de fusi6n con maximo a aproximadamente 253°C seguido por descomposici6n. En el perfil TG, una perdida de peso de aproximadamente 1,4% de 30 a 150°C debido a la liberaci6n de humedad residual esta seguida por una perdida masiva de peso que tiene lugar por encima de 240°C debido a una reacci6n de degradaci6n.
La microscopia 6ptica muestra que la Forma B s6lida esta constituida por cristales aciculares (parecidos a agujas).
Mezcla de Forma A y Forma B
El patr6n de difracci6n de rayos X de polvo de la mezcla de Forma A y Forma B (Fig. 9) muestra una estructura cristalina con picos distintivos a aproximadamente 3,4, 6,8, 9,9, 10,6, 12,1, 13,1, 14,8, 18,1, 19,7, 21,2 grados 2theta debido a la fracci6n de Forma B en la mezcla.
La curva DSC (fig 10) muestra una senal endotermica debil y ancha con maximo por debajo de 100°C, un primer pico de fusi6n con maximo a aproximadamente 163°C y LHfus de aproximadamente -15 J/g, un pico exotermico con maximo a aproximadamente 202°C debido a la recristalizaci6n del producto fundido y un segundo pico de fusi6n con maximo a aproximadamente 251°C seguido por descomposici6n.
El espectro IR (figura 11) muestra frecuencias de absorci6n caracteristicas a 3448, 2960, 1816, 1735, 1719, 1688, 1368, 1237, 1164, 1085, 1068, 1048, 989, 949, 906, 776, 764, 710 cm-1.
El analisis TG/DT (fig 12) confirma el analisis DSC que muestra una senal endotermica debil y ancha con maximo por debajo de 100°C debido a la liberaci6n de humedad residual, un primer pico de fusi6n con maximo a aproximadamente 162°C, un pico exotermico con maximo a aproximadamente 202°C debido a la recristalizaci6n del producto fundido y un segundo pico de fusi6n con maximo a aproximadamente 250°C, seguido por descomposici6n. En el perfil TG, una perdida de peso de aproximadamente 2,7% de 30 a 150°C debido a la liberaci6n de humedad residual esta seguida por una perdida masiva de peso que tiene lugar a 240°C debido a la reacci6n de degradaci6n.
La microscopia 6ptica muestra que la Mezcla de Forma A y Forma B esta constituida por cristales prismaticos.
Estos datos indican claramente que las Formas A y B polim6rficas de Ortataxel se distinguen facilmente del solvato de acetona pseudopolim6rfico por medio de XRPD, DSC, IR y analisis para el contenido de disolvente (tal como termogravimetria y cromatografia de gases).
MATERIALES Y METODOS
Patr6n de Difracci6n de Rayos X de Polvo (xrpd)
Los patrones de difracci6n de rayos X de polvo se recogieron en un difract6metro Philips PW1800. El generador de rayos X se oper6 a 45 kV y 40 mA, usando la linea Cu Ka como fuente de radiaci6n. La muestra se empaquet6 en una ranura adecuada y la longitud irradiada fue 10 mm. Los datos se recogieron entre 2 y 65 grados 2-theta con un tamano de paso de 0,02 grados 2-theta.
Calorimetria de Barrido Diferencial (DSC)
Las medidas de calorimetria de barrido diferencial se llevaron a cabo usando un Mettler TC15 System equipado con una celula de medida DSC20, usando crisoles de alumina cerrados (40 1l de volumen) con un orificio. El flujo de calor se grab6 de 30 a 300°C con una velocidad de calentamiento lineal de 10°C/min bajo un flujo de nitr6geno de 50 ml/min. Aproximadamente 5 mg de polvo se usaron para cada medida.
Termogravimetria y anmlisis termico diferencial (TG/DTA)
Los analisis se llevaron a cabo usando un sistema simultaneo Seiko TG/DTA6200 usando cubetas de alumina abiertas (40 1l de volumen). Las senales TG/DT se grabaron de 30 a 300°C con velocidad de calentamiento lineal (10°C/min) bajo un flujo de nitr6geno de 200 ml/min. Aproximadamente 10 mg de polvo se usaron para cada medida.
Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR)
Los espectros infrarrojos se grabaron con la tecnica ATR usando un espectr6metro por transformada de Fourier Perkin Elmer Spectrum One. Los espectros fueron el resultado de la adquisici6n y transformaci6n de 16 barridos coanadidos en la regi6n espectral de 4000-550 cm-1 a una resoluci6n de 4 cm-1.
Microscopia 6ptica
Los analisis se llevaron a cabo usando un microscopio de luz transmitida Zeiss Axioskop. Para cada analisis se dispers6 una pequena cantidad de muestra en aceite de silicona, se mont6 en un portaobjetos de muestras y se cubri6 con un micro-cubreobjetos. Las observaciones se llevaron a cabo bajo condiciones apropiadas de iluminaci6n, contraste y ampliaci6n.
EJEMPLO 1 -Preparaci6n de la Forma A
Se disolvi6 Ortataxel (13 g) en acetona (112,5 mL). Se anadi6 rapidamente agua purificada (555 mL) que contenia acido citrico (12 mg) bajo agitaci6n, provocando la precipitaci6n de un s6lido amorfo que se filtr6 y se lav6 con agua (65 mL) que contenia acido citrico (18 mg). La muestra se sec6 a 40°C durante 48 horas dando 12 g de un s6lido blanco que tenia los XRPD, DSC, IR y TG/DTA caracteristicos presentados en las figuras 1-4 respectivamente.
EJEMPLO 2 -Preparaci6n de la Forma B
Se disolvi6 Ortataxel (14 g) en etanol al 95% (168 mL) que contenia acido citrico (28 mg) a 50°C. Se anadi6 agua fria desmineralizada (280 mL) a la disoluci6n resultante durante 15 minutos. La suspensi6n se agit6 a 40°C durante 6 horas. La mezcla se enfri6 a 20°C y el s6lido blanco se filtr6. El s6lido se lav6 con una disoluci6n de etanol (168 mL) y agua (280 mL). El s6lido se sec6 al vacio a 50°C durante 40 horas dando 13,4 g de un s6lido blanco que tenia los XRPD, DSC, IR y TG/DTA caracteristicos presentados en las figuras 5-8 respectivamente.
EJEMPLO 3 - Preparaci6n de una mezcla de aproximadamente 25% de Forma A y 75% de Forma B
Se disolvi6 Ortataxel (14 g) en etanol al 95% (168 mL) que contenia acido citrico (28 mg) a 50°C. Se anadi6 agua desmineralizada fria (280 mL) a la disoluci6n resultante durante 15 minutos. La mezcla se enfri6 rapidamente a 20°C y el s6lido blanco se filtr6. El s6lido se lav6 con una disoluci6n de etanol (168 mL) y agua (280 mL) que contenia acido citrico (25 mg). El s6lido se sec6 al vacio a 50°C durante 40 horas dando 13,4 g de material blanco que tenia los XRPD, DSC, IR y TG/DTA caracteristicos presentados en las figuras 9-12 respectivamente.
EJEMPLO 4 -Preparaci6n de mezclas de Forma A y Forma B en diversas proporciones
La Forma A (1 g) se suspendi6 en una mezcla de etanol al 95% (12 mL) y agua (20 mL) que contenia acido citrico (2 mg) a 40°C. Se tomaron muestras a diferentes tiempos (t = 0, t = 5 min, t = 30 min, t = 6 h) para demostrar que pueden obtenerse diferentes proporciones de Forma A y Forma B. La Figura 13 muestra el analisis DSC de las muestras en comparaci6n con la curva de Forma B pura.
Claims (21)
- REIvINDICACIONES1. Ortataxel amorfo �1,14-carbonato de 13-(N-Boc--isobutilserinil)-14--hidroxibacatina III� (1)obtenido por un procedimiento que comprende disolver Ortataxel en una cetona, en un disolvente organico dipolar 5 apr6tico o en una mezcla de los mismos, seguido por adici6n de agua que contiene 0,001-0,003% p/v de un acido organico.
- 2. El procedimiento para la preparaci6n de Ortataxel amorfo como se define en la reivindicaci6n 1, que comprende disolver Ortataxel en una cetona, en un disolvente organico dipolar apr6tico o en una mezcla de los mismos, seguido por adici6n de agua que contiene 0,001-0,003% p/v de un acido organico.10 3. El procedimiento segun la reivindicaci6n 2, en donde el disolvente es acetona, dimetilsulf6xido o mezclas de los mismos.
-
- 4.
- El procedimiento segun la reivindicaci6n 2 o 3, en donde el acido organico es acido citrico o asc6rbico.
-
- 5.
- El procedimiento segun la reivindicaci6n 4, en donde el acido organico es acido citrico.
-
- 6.
- Ortataxel �1,14-carbonato de 13-(N-Boc--isobutilserinil)-14--hidroxibacatina III� (1)
Forma B cristalina por tener el XRPD caracterizado por los siguientes picos 3,5, 6,8, 9,9, 10,1, 10,7, 12,1, 13,1, 14,8, 18,2, 19,7, 21,3, 29,3 grados 2-theta. - 7. Procedimiento para la preparaci6n de Forma B cristalina de Ortataxel como se define en la reivindicaci6n 6, que comprende disolver Ortataxel en un disolvente organico pr6tico que contiene trazas de un acido organico, seguido20 por adici6n de agua y agitaci6n a una temperatura que oscila de 0 a 60°C durante un tiempo que oscila de 4 a 8 horas.
-
- 8.
- El procedimiento segun la reivindicaci6n 7, en donde el Ortataxel disuelto en el disolvente organico pr6tico es solvato de acetona de Ortataxel u Ortataxel amorfo como se define en la reivindicaci6n 1.
-
- 9.
- El procedimiento segun la reivindicaci6n 7 u 8, en donde la temperatura es 40°C.
25 10. El procedimiento segun la reivindicaci6n 9, en donde la agitaci6n se lleva a cabo durante 6 horas. -
- 11.
- El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde el disolvente organico pr6tico se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol.
-
- 12.
- El procedimiento segun la reivindicaci6n 11, en donde el disolvente organico pr6tico es etanol.
- 13. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en donde el acido organico es acido 5 citrico.
-
- 14.
- Mezclas de Ortataxel amorfo como se define en la reivindicaci6n 1 y Forma B cristalina de Ortataxel como se define en la reivindicaci6n 6.
-
- 15.
- Una mezcla como se define en la reivindicaci6n 14, en donde la cantidad de Forma B cristalina de Ortataxel es aproximadamente 75% en peso.
10 16. Procedimiento para la preparaci6n de las mezclas de Ortataxel amorfo y Forma B cristalina de Ortataxel como se define en la reivindicaci6n 14 o 15, que comprende suspender Ortataxel en una mezcla de un disolvente organico pr6tico y agua que contiene un acido organico y agitaci6n durante menos de 4 horas y a una temperatura que oscila de 0 a 60°C. -
- 17.
- El procedimiento segun la reivindicaci6n 16, en donde el Ortataxel suspendido en la mezcla de disolvente 15 organico pr6tico y agua es solvato de acetona de Ortataxel u Ortataxel amorfo como se define en la reivindicaci6n 1.
-
- 18.
- El procedimiento segun las reivindicaciones 16 o 17, en donde el disolvente organico pr6tico se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol.
-
- 19.
- El procedimiento segun la reivindicaci6n 19, en donde el disolvente organico pr6tico es etanol.
-
- 20.
- El procedimiento segun la reivindicaci6n 19, en donde etanol y agua estan en una relaci6n 0,5-0,7. 20 21. El procedimiento segun la reivindicaci6n 20, en donde la temperatura es 40°C.
- 22. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 16-21 en donde el acido organico es acido citricoo acido asc6rbico.
-
- 23.
- El procedimiento segun la reivindicaci6n 22, en donde el acido organico es acido citrico.
-
- 24.
- Composiciones farmaceuticas que contienen Ortataxel amorfo como se define en la reivindicaci6n 1 o la Forma
25 B cristalina de Ortataxel como se define en la reivindicaci6n 6 o mezclas de los mismos como se define en la reivindicaci6n 14 o 15 en mezcla con excipientes y/o vehiculos adecuados. - 25. Uso de Ortataxel amorfo como se define en la reivindicaci6n 1 o de la Forma B cristalina de Ortataxel como se define en la reivindicaci6n 6 o de mezclas de los mismos como se define en la reivindicaci6n 14 o 15, para la preparaci6n de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de cancer.
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