KR101583098B1 - 오르타탁셀의 고체 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 13-(N-Boc-β-이소부틸세리닐)-14-β-히드록시바카틴 Ⅲ 1,14-카르보네이트(오르타탁셀)의 고체 형태에 관한 것이다. 본 발명은 무정형 A형, 결정형 B형, 이들의 혼합물 및 이들의 제조 방법을 개시한다. 아세톤과 물의 혼합물로부터 오르타탁셀을 신속히 침전시켜 무정형 A형을 제조한다. A형은 4~8 시간 동안 에탄올과 물의 혼합물 중에 현탁 및 교반될 때 B형으로 변환된다. 이 현탁액이 4 시간 미만 동안 교반될 때, B형과 A형의 혼합물이 얻어진다. 또한, 양성자성 유기 용매 중에 오르타탁셀을 용해시킨 후, 물을 첨가하여 B형 또는 A형과 B형의 혼합물을 얻을 수 있다.

Description

오르타탁셀의 고체 형태{SOLID FORMS OF ORTATAXEL}
본 발명은 오르타탁셀(13-(N-Boc-β-이소부틸세리닐)-14-β-히드록시바카틴 Ⅲ 1,14-카르보네이트)(1)의 고체 형태, 이의 혼합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112010045737146-pct00001
오르타탁셀(1)은 아드리아마이신, 빈블라스틴 및 일부 백금 유도체와 같은 공지된 항종양 제제에 내성을 나타내는 경우에서도 유방, 폐, 난소, 결장, 전립선, 신장 및 췌장 종양에 대해 특히 활성을 나타내는 항종양 화합물이다.
Figure 112010045737146-pct00002
미국 7,232,916, 미국 6,737,534 및 미국 6,906,101에 기재된 방법에 따라 오르타탁셀을 제조할 수 있다. 상기 특허들은 실시예에서 아세톤과 헥산의 혼합물로부터 결정화하여 오르타탁셀을 아세톤 함량이 4.5 내지 6.5% 범위인 용매화물 형태로 생성시키는 단계를 포함하는 최종 정제 단계를 개시한다.
아세톤 용매화물의 XRPD는 대략 7.9, 9.8, 10.6, 10.9, 14.6, 16.9, 19.7, 21.3°2θ에서 명확한 피크를 나타낸다. DSC 곡선은 (TG/DTA에서 약 5.0%의 중량 손실로 확인된) 결정화 용매의 용융 및 방출로 인해 약 164℃에서 개시하는 흡열 피크를 나타내고, 용융 및 초기 분해로 인해 약 212℃에서 최대인 약한 발열 피크, 이어서 약 247℃에서 최대인 강한 흡열 피크를 나타낸다. IR은 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 cm-1에서 특징적인 흡수 주파수를 나타낸다.
활성 약학 성분 중의 휘발성 불순물은 ICH(International Conference on Harmonisation) 가이드라인(Q3C)에 부합해야 한다는 것은 널리 공지되어 있다; 이러한 특정한 경우, 4.5 내지 6.5%의 아세톤 함량은 허용되지 않는다. 따라서, 규제 관점에서 잔류 용매를 허용되지 않는 양으로 함유하지 않는 안정한 오르타탁셀의 결정형을 발견하는 것이 요망된다. 또한, 이 결정형은 화학적으로 및 열역학적으로 안정해야 한다. 즉, 이 결정형은 저장 동안 동일 품질을 유지해야 하고, 재현 가능한 방법을 통해 얻을 수 있어야 한다.
본 발명에 이르러, 오르타탁셀이 2개의 비용매화된 물리적 형태(이하, A형 및 B형이라 칭함)로 존재하고, 혼합물로도 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
A형은 분별 가능한 피크가 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타내므로 무정형 고체이다. 적합한 수혼화성 용매 중에 용해시킨 후, 미량(일반적으로 0.001~0.003% (w/v))의 유기 산, 예를 들면 아세트산 또는 아스코르브산, 바람직하게는 시트르산을 함유하는 물을 신속히 첨가함으로써 상기 인용된 특허에 기재된 합성 절차에 따라 얻은 오르타탁셀, 예를 들면 오르타탁셀 아세톤 용매화물로부터 A형을 용이하게 제조할 수 있다. "적합한 수혼화성 용매"는 케톤 또는 비양성자성 양극성 용매 또는 이들의 혼합물을 의미한다. 바람직한 용매는 아세톤, 디메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물이다. 일반적으로 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 상기 방법을 수행하고, 바람직한 유기 산은 시트르산이다. 유기 산에 의해 7-에피머의 원치않는 형성을 회피되고, A형 36 달 이상 동안 물리적으로 및 화학적으로 안정하게 된다. 바람직한 양태에 따르면, 아세톤(8 mL/g오르타탁셀) 중에 오르타탁셀을 용해시키고, 이를 0.001~0.003% (w/v) 시트르산을 함유하는 물(40 mL/g오르타탁셀)로 실온에서 침전시킴으로써 A형의 제조를 수행한다.
B형은 159℃에서 용융하는 결정질 다형이다. 부정규다형 아세톤 용매화물과 관련하여, B형은 낮은 용매 함량, 여과 또는 원심분리에 의한 용이한 분리 및 36 달 이상 동안의 화학적 및 물리적 안정성을 특징으로 한다. 미량의 유기 산(0.01~0.03% (w/v)), 예컨대 아세트산, 아스코르브산, 바람직하게는 시트르산을 함유하는 양성자성 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 에탄올 중에 오르타탁셀, 예를 들면 아세톤 용매화물 또는 상기 A형을 용해시킨 후, 수득된 혼합물이 0 내지 60℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 40℃에서 4 내지 8 시간 동안 침전 및 교반할 때까지 물을 첨가하여 B형을 제조할 수 있다. 바람직한 양태에 따르면, 에탄올/물 비가 0.5~0.7 범위가 되도록 0.01~0.03% (w/v) 시트르산을 함유하는 에탄올(8~12 mL/g오르타탁셀) 중에 오르타탁셀을 용해시킨 후, 물(13~20 mL/g오르타탁셀)을 첨가하고 6 시간 동안 교반하여 B형의 제조를 수행한다. 4 시간 미만 동안 교반을 수행하면, 오르타탁셀이 A형과 B형의 혼합물로서 얻어진다.
오르타탁셀 A형 및 B형 및 이들의 혼합물은 암 치료용 약학 조성물을 제조하는 데 사용하는 것이 유리하다. 특히, 상이한 생체이용율을 갖는 A형과 B형의 혼합물은 제어 방출 고체 형태의 제조에 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가 목적은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., N.Y., USA]에 개시된 것과 같은 오르타탁셀 무정형 A형 또는 결정형 B형 또는 이들의 혼합물을 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 성분과 혼합하여 포함하는 약학 조성물이다.
이제, 본 발명을 하기의 실험 섹션에 더 자세히 설명하고자 한다.
실험 섹션
도면의 설명
아세톤 용매화물의 분석 데이터와 비교하여 신규한 고체 형태를 규명하는 데 X선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC), 열무게/시차 열 분석(TG/DTA), 적외선(IR) 및 광학 현미경 검사를 사용할 수 있다.
도 1-4: A형의 XRPD, DSC, TG/DTA 및 IR 스펙트럼;
도 5-8: B형의 XRPD, DSC, TG/DTA 및 IR 스펙트럼;
도 9-12: B형을 약 75% 함유하는 A형과 B형의 혼합물의 XRPD, DSC, TG/DTA 및 IR 스펙트럼;
도 13: 여러 비율의 A형 및 B형의 DSC 프로파일.
A형
A형의 X선 분말 회절 패턴(도 1)은 회절 피크를 완전히 없는 무정형 생성물에 통상적인 것이다.
A형의 DSC 곡선(도 2)은 약 80℃에서 최대인 약하고 넓은 흡열 신호, 133℃ 내지 143℃에서의 Tg로 인한 기준선 편향, 용융된 생성물의 재결정화로 인해 약 214℃에서 최대인 발열 피크 및 약 246℃에서 최대인 결과적인 용융 피크에 이은 분해를 나타낸다.
A형의 IR 스펙트럼(도 3)은 3442, 2960, 1821, 1732, 1714, 1368, 1236, 1162, 1085, 1068, 984, 907, 776, 763, 711 cm-1에서 특징적인 흡수 주파수를 나타낸다.
A형의 TG/DT 분석(도 4)은 130℃ 내지 143℃의 Tg로 인한 기준선 편향, 용융된 생성물의 재결정화로 인해 약 211℃에서 최대인 발열 피크 및 약 249℃에서 최대인 결과적인 용융 피크에 이은 분해를 특징으로 하는 DT 프로파일을 보여주는 DSC 분석을 입증한다. TG 프로파일은 잔류 수분의 방출로 인한 30 내지 150℃에서의 약 1.0%의 중량 손실 및 재결정화시 발생하는 약 1.6%의 중량 손실, 이어서 분해 반응으로 인한 대량 중량 손실을 나타낸다.
광학 현미경 검사는 고체형 A형이 매우 여러 치수를 갖고, 분명히 형성된 결정형이 존재하지 않는 유리질 불규칙 미립자로 이루어진다는 것을 나타낸다.
B형
B형의 X선 분말 회절 패턴(도 5)은 대략 3.5, 6.8, 9.9, 10.1, 10.7, 12.1, 13.1, 14.8, 18.2, 19.7, 21.3, 29.3°2θ에서 유용한 명확한 피크를 갖는 결정질 구조를 나타낸다.
B형의 DSC 곡선(도 6)은 약 100℃ 미만에서 최대인 약하고 넓은 흡열 신호, 166℃에서 최대이고 ㅿHfus가 약 -20 J/g인 제1 용융 피크, 용융된 생성물의 재결정화로 인해 약 196℃에서 최대인 발열 피크 및 약 252℃에서 최대인 제2 용융 피크에 이은 분해를 나타낸다.
B형의 IR 스펙트럼(도 7)은 3444, 2961, 1816, 1735, 1720, 1689, 1368, 1237, 1163, 1085, 1068, 1047, 989, 949, 907, 776, 764, 710 cm-1에서 특징적인 흡수를 나타낸다.
B형의 TG/DT 분석(도 8)은 잔류 수분의 방출로 인해 약 100℃ 미만에서 최대인 약하고 넓은 흡열 신호, 약 164℃에서 최대인 제1 용융 피크, 용융된 생성물의 재결정화로 인해 약 200℃에서 최대인 발열 피크 및 약 253℃에서 최대인 제2 용융 피크에 이은 분해를 나타내는 DSC 분석을 입증한다. TG 프로파일에서, 잔류 수분의 방출로 인한 30 내지 150℃에서의 약 1.4%의 중량 손실에 이어 분해 반응으로 인해 240℃ 초과에서 발생하는 대량 중량 손실이 뒤따른다.
광학 현미경 검사는 고체형 B형이 바늘 모양(침상형) 결정으로 이루어진다는 것을 나타낸다.
A형과 B형의 혼합물
A형과 B형의 혼합물의 X선 분말 회절 패턴(도 9)은 혼합물 중 B형의 분획으로 인해 대략 3.4, 6.8, 9.9, 10.6, 12.1, 13.1, 14.8, 18.1, 19.7, 21.2°2θ에서 명확한 피크를 갖는 결정질 구조를 나타낸다.
DSC 곡선(도 10)은 약 100℃ 미만에서 최대인 약하고 넓은 흡열 신호, 163℃에서 최대이고 ㅿHfus가 약 -15 J/g인 제1 용융 피크, 용융된 생성물의 재결정화로 인해 약 202℃에서 최대인 발열 피크 및 약 251℃에서 최대인 제2 용융 피크에 이어 분해를 나타낸다.
IR 스펙트럼(도 11)은 3448, 2960, 1816, 1735, 1719, 1688, 1368, 1237, 1164, 1085, 1068, 1048, 989, 949, 906, 776, 764, 710 cm-1에서 특징적인 흡수 주파수를 나타낸다.
TG/DT 분석(도 12)은 잔류 수분의 방출로 인해 약 100℃ 미만에서 최대인 약하고 넓은 흡열 신호, 약 162℃에서 최대인 제1 용융 피크, 용융된 생성물의 재결정화로 인해 약 202℃에서 최대인 발열 피크 및 약 250℃에서 최대인 제2 용융 피크에 이어 분해를 나타내는 DSC 분석을 입증한다. TG 프로파일에서, 잔류 수분의 방출로 인한 30 내지 150℃에서의 약 2.7%의 중량 손실에 이어 분해 반응으로 인해 240℃ 초과에서 발생하는 대량 중량 손실이 뒤따른다.
광학 현미경 검사는 A형과 B형의 혼합물이 프리즘 결정으로 이루어진다는 것을 나타낸다.
이러한 데이터는 오르타탁셀의 다형 A형 및 B형이 XRPD, DSC, IR 및 용매 함량 분석(예컨대 열무게법 또는 가스 크로마토그래피)에 의해 부정규다형 아세톤 용매화물로부터 용이하게 구별할 수 있다는 것을 명확히 나타낸다.
재료 및 방법
X선 분말 회절 패턴(XRPD)
Philips PW1800 회절기에서 X선 분말 회절 패턴을 수집하였다. 조사원으로서 Cu Kα 선을 사용하여 45 kV 및 40 mA에서 X선 생성기를 조작하였다. 샘플을 적합한 슬릿 상에 넣로 조사된 길이는 10 mm였다. 0.02°2θ의 단 크기로 2 내지 65°2θ에서 데이터를 수집하였다.
시차 주사 열량법(DSC)
DSC20 측정 셀이 구비된 Mettler TC15 시스템을 사용하고 핀홀을 갖는 밀폐 알루미늄 도가니(40 ㎕ 부피)를 사용하여 시차 주사 열량법의 측정을 수행하였다. 50 ml/min 질소 유동하에 10℃/min의 선형 가열 속도로 30 내지 300℃에서 열 유동을 기록하였다. 각각의 측정에 약 5 mg 분말을 사용하였다.
열무게법 및 시차 열 분석(TG/DTA)
개방 알루미늄 팬(40 ㎕ 부피)을 사용하여 Seiko TG/DTA6200 연동 시스템을 사용하여 분석을 수행하였다. 200 ml/min 질소 유동하에 선형 가열 속도(10℃/min)로 30 내지 300℃에서 TG/DT 신호를 기록하였다. 각각의 측정에 약 10 mg 분말을 사용하였다.
푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR)
푸리에 변환 분광기 퍼킨 엘머 스펙트럼 원(Perkin Elmer Spectrum One)을 사용하여 ATR 기술에 의해 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 스펙트럼을 4 cm-1의 해상도로 4000~550 cm-1 스펙트럼 구역에서 16개의 동시 추가 스캔의 포착 및 변환의 결과였다.
광학 현미경 검사
투과광 현미경 Zeis Axioskop를 사용하여 분석을 수행하였다. 각각의 분석에서 소량의 샘플을 실리콘 오일 중에 분산시키고, 견본 슬라이드 위에 탑재하고 마이크로 커버 유리로 덮었다. 적절한 조명, 콘트라스트 및 확대의 조건하에 관찰을 수행하였다.
실시예 1 - A형의 제법
오르타탁셀(13 g)을 아세톤(112.5 mL) 중에 용해시켰다. 시트르산(12 mg)을 함유하는 정제수(555 mL)를 교반하면서 신속히 첨가하여, 무정형 고체를 침전시키고, 이를 여과시키고 시트르산(18 mg)을 함유하는 물(65 mL)로 세척하였다. 이 샘플을 40℃에서 48 시간 동안 건조시켜 각각 도 1 내지 도 4에 보고된 특징적인 XRPD, DSC, IR 및 TG/DTA를 갖는 백색의 고체 12 g을 얻었다.
실시예 2 - B형의 제법
오르타탁셀(14 g)을 50℃에서 시트르산(28 mg)을 함유하는 95% 에탄올(168 mL) 중에 용해시켰다. 차가운 탈염수(280 mL)를 수득된 용액에 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 현탁액을 40℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시키고 백색의 고체를 여과시켰다. 이 고체를 에탄올(168 mL) 및 물(280 mL)의 용액으로 세척하였다. 이 고체를 진공하에 50℃에서 40 시간 동안 건조시켜 각각 도 5 내지 도 8에 보고된 특징적인 XRPD, DSC, IR 및 TG/DTA를 갖는 백색의 고체 13.4 g을 얻었다.
실시예 3 - 약 25% A형 및 75% B형의 혼합물의 제법
오르타탁셀(14 g)을 50℃에서 시트르산(28 mg)을 함유하는 95% 에탄올(168 mL) 중에 용해시켰다. 차가운 탈염수(280 mL)를 수득된 용액에 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 백색 고체를 여과시켰다. 이 고체를 시트르산(25 mg)을 함유하는 에탄올(168 mL) 및 물(280 mL)의 용액으로 세척하였다. 이 고체를 진공하에 50℃에서 40 시간 동안 건조시켜 각각 도 9 내지 도 12에서 보고된 특징적인 XRPD, DSC, IR 및 TG/DTA를 갖는 백색의 재료 13.4 g을 얻었다.
실시예 4 - 여러 비율의 A형과 B형의 혼합물의 제법
A형(1 g)을 40℃에서 시트르산(2 mg)을 함유하는 95% 에탄올(12 mL)과 물(20 mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 여러 비율의 A형 및 B형을 얻어질 수 있다는 것을 입증하기 위해 여러 시간(t = 0, t = 5 분, t = 30 분, t = 6 시간)에 샘플을 취했다. 도 13은 순수한 B형의 곡선과 비교한 샘플의 DSC 분석을 나타낸다.

Claims (21)

  1. 오르타탁셀 [13-(N-Boc-β-이소부틸세리닐)-14-β-히드록시바카틴 Ⅲ 1,14-카르보네이트](1) 무정형 A형:
    Figure 112015055015433-pct00003
    .
  2. 케톤 또는 비양성자성 양극성 유기 용매 중에 오르타탁셀을 용해시킨 후, 0.001~0.003% (w/v)의 유기 산을 함유하는 물을 첨가하는 단계를 포함하는 제1항의 오르타탁셀 무정형 A형의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용매는 아세톤 또는 디메틸설폭사이드인 제조 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 유기 산은 시트르산 또는 아스코르브산인 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 유기 산은 시트르산인 제조 방법.
  6. 3.5, 6.8, 9.9, 10.1, 10.7, 12.1, 13.1, 14.8, 18.2, 19.7, 21.3, 29.3°2θ의 피크를 특징으로 하는 XRPD를 갖는 오르타탁셀 [13-(N-Boc-β-이소부틸세리닐)-14-β-히드록시바카틴 Ⅲ 1,14-카르보네이트](1) 결정형 B형:
    Figure 112010045737146-pct00004
    .
  7. 미량의 유기 산을 함유하는 에탄올 중에 오르타탁셀을 용해시킨 후, 물을 첨가하고 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 4 내지 8 시간 동안 교반하는 단계를 포함하는 제6항의 오르타탁셀 결정형 B형의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 에탄올 중에 용해된 오르타탁셀은 오르타탁셀 아세톤 용매화물 또는 오르타탁셀 [13-(N-Boc-β-이소부틸세리닐)-14-β-히드록시바카틴 Ⅲ 1,14-카르보네이트](1) 무정형 A형인 제조 방법:
    Figure 112015055015433-pct00018
    .
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 온도는 40℃인 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 교반을 6 시간 동안 수행하는 것인 제조 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 유기 산은 시트르산인 제조 방법.
  12. 오르타탁셀 [13-(N-Boc-β-이소부틸세리닐)-14-β-히드록시바카틴 Ⅲ 1,14-카르보네이트](1) 무정형 A형과 3.5, 6.8, 9.9, 10.1, 10.7, 12.1, 13.1, 14.8, 18.2, 19.7, 21.3, 29.3°2θ의 피크를 특징으로 하는 XRPD를 갖는 오르타탁셀 [13-(N-Boc-β-이소부틸세리닐)-14-β-히드록시바카틴 Ⅲ 1,14-카르보네이트](1) 결정형 B형의 혼합물:
    Figure 112015055015433-pct00019
    .
  13. 제12항에 있어서, 오르타탁셀 결정형 B형의 양은 약 75 중량%인 혼합물.
  14. 유기 산을 함유하는 에탄올과 물의 혼합물 중에 오르타탁셀을 현탁시키고 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 4 시간 미만 동안 교반하는 단계를 포함하는 제12항 또는 제13항에 정의된 오르타탁셀 무정형 A형과 오르타탁셀 결정형 B형의 혼합물의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 에탄올과 물의 혼합물 중에 현탁된 오르타탁셀은 오르타탁셀 아세톤 용매화물 또는 오르타탁셀 무정형 A형인 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 에탄올 대 물의 비는 0.5~0.7인 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 온도는 40℃인 제조 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 유기 산은 시트르산 또는 아스코르브산인 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 유기 산은 시트르산인 제조 방법.
  20. 암을 치료하기 위한, 제1항에 정의된 오르타탁셀 무정형 A형 또는 제6항에 정의된 오르타탁셀 결정형 B형 또는 제12항 또는 제13항에 정의된 이들의 혼합물을 적합한 부형제 및/또는 담체와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물.
  21. 암을 치료하기 위한, 제1항에 정의된 오르타탁셀 무정형 A형 또는 제6항에 정의된 오르타탁셀 결정형 B형 또는 제12항 또는 제13항에 정의된 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물.
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