CN113801182A - 一种阿扎胞苷晶型d - Google Patents

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Abstract

本发明属于晶型药物分子技术领域，具体提供了一种阿扎胞苷晶型D，本发明制备的阿扎胞苷晶型D使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.51±0.2°，11.32±0.2°，12.45±0.2°，22.21±0.2°，28.77±0.2°有特征峰，本发明制备的阿扎胞苷晶型D收率大于90％，纯度高于99.82％；且本发明制备的阿扎胞苷晶型D相对于现有晶型，在不同溶解介质中均具有较高的溶解度，本发明制备工艺简单适合工业化生产。

Description

一种阿扎胞苷晶型D
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种阿扎胞苷晶型。
背景技术
近些年研究发现，药物晶型不同，其理化性质(密度、硬度、溶解度、稳定性、光学性及电学性等)、溶出速率、生物效应等均能发生变化，因此研究药物晶型在医药学上具有重要实用价值。晶型药物分子包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等，通过药物结晶的途径，不仅可以明确晶型药物分子的晶体学参数，而且可以确定晶型中溶剂分子的种类和个数(如：结晶水分子)，对于理解和掌握药物分子的空间排布及理化性质具有非常重要的作用。
阿扎胞苷为白色或类白色粉末，其化学名称为4-氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，分子式为C8H12N4O5，分子量为244.2，CAS号为320-67-2，结构如下所示：
Figure BDA0002539338980000011
阿扎胞苷(Azacitidine)，化学名称为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，是美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市，商品名维达扎(Vidaza)。其作用机制是阿扎胞苷经磷酸化后结合到DNA分子上，DNA甲基转移酶与阿扎胞苷发生甲基化反应，形成共价结合产物，DNA甲基转移酶的活性被抑制并发生降解，引起肿瘤组织中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。临床主要用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)、急性非淋巴细胞性白血病，也可用于治疗乳腺癌、黑色素瘤和肠癌等。
专利WO2004082619公开了阿扎胞苷8种晶型，分别是晶型I～VIII，其中最适合作为原料药的晶型为晶型I，并且专利WO2004082822公开了阿扎胞苷晶型I的制备方法，即采用偶极非质子溶剂DMSO、DMF、NMIP等作为良溶剂，溶解阿扎胞苷，加入反溶剂改变溶液的极性，促使阿扎胞苷晶体析出。由于阿扎胞苷存在多种晶型，为了更稳定地制备阿扎胞苷晶型I，专利文献US2004186284改进了阿扎胞苷晶型I的制备方法，该方法为在优选极性非质子性溶剂的主要溶剂和优选C2-5醇或脂肪酮或烷基的共溶剂中重结晶。然而US2004186284的改进方法还存在一些问题，例如杂质控制不理想、溶剂残留高。专利CN103450303A公开了阿扎胞苷晶型A和晶型B的制备方法。
这些阿扎胞苷晶型仅有X-射线粉末衍射数据或仅是简单的DSC表征，没有明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，因此，对于理解和掌握药物分子的空间排布及理化性质带来了相当的难度。已知的阿扎胞苷晶型，在纯度、溶解度等方面不能很好的满足药物制剂要求，因此需要开发更多的晶型，一方面为药物应用提供更多的阿扎胞苷晶型，另一方面，也要开发更适合工业化生产的，经济效益高的阿扎胞苷晶型。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的第一个目的是提供了一种阿扎胞苷晶型D，其具有明确的晶型及甲醇个数，确切的晶体学主要参数及原子空间位置；本发明的另一目的是提供了该阿扎胞苷晶型D的制备方法。
本发明具体技术方案如下：
一种阿扎胞苷晶型D，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.51±0.2°，11.32±0.2°，12.45±0.2°，22.21±0.2°，28.77±0.2°有特征峰。
优选地，所述的阿扎胞苷晶型D，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.51±0.2°，11.32±0.2°，12.45±0.2°，15.97±0.2°，20.54±0.2°,22.21±0.2°，22.83±0.2°，25.73±0.2°，28.77±0.2°，31.10±0.2°有特征峰。
优选地，所述的阿扎胞苷晶型D，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地，所述阿扎胞苷晶型D的晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c，分子量为277.24；晶胞参数为：
Figure BDA0002539338980000021
α＝90.00°，β＝99.105(2)(3)°，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure BDA0002539338980000022
上述的阿扎胞苷晶型D的制备方法包括以下步骤：
将阿扎胞苷加入非质子性溶剂与甲醇的混合溶剂中，加热搅拌，过滤溶剂挥发得阿扎胞苷甲醇溶剂合物。
优选地，阿扎胞苷与混合溶剂的质量体积比为0.55～0.85:1，其中质量以mg计，体积以ml计。
进一步优选地，阿扎胞苷与混合溶剂的质量体积比为0.6～0.7:1，其中质量以mg计，体积以ml计。
优选地，非质子性溶剂选自丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种。
优选地，混合溶剂中甲醇的体积百分数为90.9％～100％。
优选地，所述加热溶解温度为50～60℃。
阿扎胞苷晶型D结构的确认
从制备的结晶样品中挑选符合规格尺寸的晶体，在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集其X射线晶型数据，测试温度293(2)K，电压50kv，电流1mA，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的阿扎胞苷水合物晶型所得晶体学数据如表1所示:其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c，分子量为277.24；晶胞参数为：
Figure BDA0002539338980000031
Figure BDA0002539338980000032
α＝90.00°，β＝99.105(2)(3)°，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure BDA0002539338980000033
Figure BDA0002539338980000034
本发明的阿扎胞苷晶型的ORTEP图(图1)表明每个阿扎胞苷分子与1个甲醇分子结晶，可确认此晶型为阿扎胞苷甲醇合物，甲醇溶剂分子羟基的H6A通过氢键与阿扎胞苷羟基O4相连。本发明的阿扎胞苷晶型的堆积图(图2)表明阿扎胞苷甲醇合物晶型通过氢键作用、π-π堆积等相互作用形成堆积结构。
表1阿扎胞苷晶型D主要晶体学数据
Figure BDA0002539338980000035
Figure BDA0002539338980000041
本发明中所涉及的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalytical EMPYREAN；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。
依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见图3及表2。
表2阿扎胞苷晶型PXRD峰
Figure BDA0002539338980000042
Figure BDA0002539338980000051
本发明所述阿扎胞苷晶型D用TGA/DSC热分析测试条件为：梅特勒-托利多TGA/DSC热分析仪(型号：TGA/DSC3+)，动态温度段：30～300℃，加热速率：10℃/min，程序段气体N2，流量：50ml/min，坩埚：铝坩埚40μl。如图4所示，所述阿扎胞苷晶型D经TGA/DSC检测存在两个吸热峰，范围分别为92.7～133.05℃、222.67～237.56℃，对应的吸热峰峰值为120.10℃和237.11℃，92.7～133.05℃吸热峰为失去甲醇分子的吸热峰，相对应失重为9.5807％，失去一个甲醇分子，所以该阿扎胞苷晶型D为含一个甲醇分子的阿扎胞苷甲醇合物，结果与X单晶数据一致。
实施例中所制备的所有样品都具有相同的晶体学参数、X-射线粉末衍射图谱及差示扫描量热曲线(DSC/TGA)图。
本发明的有益效果：
1.本发明阿扎胞苷晶型D制备方法简单，所得晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，稳定性好，具有明确的晶型及甲醇个数，明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，适于大规模推广应用。
2.收率高、纯度高。收率大于90％，纯度高于99.82％。
3.溶解性好。本发明制备的阿扎胞苷晶型D相对于现有晶型，在不同溶解介质中均具有较高的溶解度。
附图说明
图1：阿扎胞苷晶型ORTEP图。
图2：阿扎胞苷晶型堆积图。
图3：阿扎胞苷晶型X射线粉末衍射图谱。
图4：阿扎胞苷晶型差示扫描量热曲线(DSC/TGA)图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实验所用物料：阿扎胞苷可购买，也可参照现有技术制备；其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
实施例1
将阿扎胞苷(21.45mg)加入33ml甲醇溶液中，加热至55℃搅拌溶清，继续保温搅拌反应0.5h后，趁热过滤，扎孔缓慢挥发，得阿扎胞苷晶型D，收率98.3％，纯度99.92％。
实施例2
将阿扎胞苷(189.72mg)加入6.2ml丙酮和310ml甲醇的混合溶剂中，加热至60℃搅拌溶清，继续保温搅拌反应0.5h后，趁热过滤，扎孔缓慢挥发，得阿扎胞苷晶型D，收率98.2％，纯度99.91％。
实施例3
将阿扎胞苷(90.9mg)加入6.2ml乙腈和123.2ml甲醇的混合溶剂中，加热至60℃搅拌溶清，继续保温搅拌反应0.5h后，趁热过滤，扎孔缓慢挥发，得阿扎胞苷晶型D，收率97.9％，纯度99.90％。
实施例4
将阿扎胞苷(28.05mg)加入3.3ml二氯甲烷和50ml甲醇的混合溶剂中，加热至50℃搅拌溶清，继续保温搅拌反应0.5h后，趁热过滤，扎孔缓慢挥发，得阿扎胞苷晶型D，收率97.5％，纯度99.88％。
实施例5
将阿扎胞苷(102mg)加入10.9ml三氯甲烷和109.1ml甲醇的混合溶剂中，加热至55℃搅拌溶清，继续保温搅拌反应0.5h后，趁热过滤，扎孔缓慢挥发，得阿扎胞苷晶型D，收率95.4％，纯度99.86％。
实施例6
将阿扎胞苷(60mg)加入150ml甲醇溶液中，加热至50℃搅拌溶清，继续保温搅拌反应0.5h后，趁热过滤，扎孔缓慢挥发，得阿扎胞苷晶型D，收率91.2％，纯度99.84％。
实施例7
将阿扎胞苷(25.2mg)加入3ml四氢呋喃和25ml甲醇的混合溶剂中，加热至45℃搅拌溶清，继续保温搅拌反应0.5h后，趁热过滤，扎孔缓慢挥发，得阿扎胞苷晶型D，收率90.0％，纯度99.82％。
对比实施例1
氮气保护下，向500ml反应瓶中加入200g的无水甲醇和5.0g 30％甲醇钠甲醇溶液，开启搅拌，加入15.5g的对氯苯甲酰基阿扎胞苷，待体系析出大量固体后，搅拌反应2h，过滤，滤饼用60g无水甲醇打浆1h，抽滤，收集滤饼。将滤饼铺盘置于真空干燥机中，控制温度60℃，干燥25h，得阿扎胞苷半甲醇化物5.2g，收率72.2％，纯度96.82％。
对比实施例2
将10.0g按照美国专利US20040186065制备得到的阿扎胞苷形态III加入到10000ml甲醇中加热溶解，在0～8℃条件下结晶过夜，抽滤，滤饼在温度65～70℃条件下真空干燥，得8.0g阿扎胞苷A型晶，收率80％，纯度99.15％。
对比实施例3
将10.0g按照美国专利US20040186065制备得到的阿扎胞苷形态IV加入到10000ml甲醇中加热溶解，浓缩至有大量晶体析出后，在0～8℃条件下结晶过夜，抽滤，滤饼在温度65～70℃条件下真空干燥，得7.9g阿扎胞苷B型晶，收率79％，纯度99.23％。
对比实施例4
将5.0g阿扎胞苷粗品加入到25ml N,N-二甲基甲酰胺中，50～60℃溶清，过滤，滤液中加入200ml无水乙醇，搅拌冷却至室温，0～5℃搅拌析晶1h。所得固体加入到150ml无水乙醇中，室温搅拌2h，过滤，烘干得阿扎胞苷晶型Ⅰ4.0g，收率80％，纯度97.91％。
对比实施例5
将CN102850418A中实施例1所得阿扎胞苷粗品83.0g，溶解在预热至60℃的692ml水中，加入1.0g活性碳，搅拌2分钟，乘热过滤，滤液中乘热加入3458ml预热至65℃的甲醇，降温至40℃，加入微量晶种，慢慢降温至10℃以下，并在0～10℃保温13小时。真空过滤，滤饼常温下真空干燥至恒重，约得48.0g干品。
所得粗品48.0g，溶解在预热至75℃的692ml水中，加入1.0g活性碳，搅拌2分钟，乘热过滤，滤液中乘热加入3458ml预热至60℃的甲醇，降温至40℃，加入微量晶种，慢慢降温至10℃以下，并在0～10℃保温13小时。真空过滤，滤饼常温下真空干燥至恒重，得35.0g干品。
所得35.0g粗品，与25.2L甲醇回流溶清，自然降至室温，静置析晶3天，过滤，滤饼常温下真空烘干，得到30.0g白色针状结晶性粉末。
所得30.0g粗品，与24L甲醇回流溶清，自然降至室温，静置析晶3天，过滤，滤饼常温下真空烘干，得到25.0g白色针状结晶性粉末。
所得25.0g结晶粉末取5.0g，在150℃，真空干燥30分钟，得到4.5g白色粉末，收率90％，纯度99.46％。
溶解度试验
分别精密称取实施例1～7和对比实施例1～5的阿扎胞苷晶体过量，置于小西林瓶中，分别加入水(PH7.0)、pH7.4PBS，配置成阿扎胞苷饱和溶液，摇匀溶解，过滤，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在280nm的波长处测定吸光度来计算其溶解度，结果见表3。
表3不同阿扎胞苷晶型在不同介质中的溶解度
Figure BDA0002539338980000081
经试验，本发明方案制备的所有阿扎胞苷晶型D均具有相近的溶解度效果。由表3可见，本发明方案制备的阿扎胞苷在不同PH溶液中的溶解度均高于对比例1至对比例5晶型的溶解度，本发明制备的阿扎胞苷晶型D相对于现有晶型，具有较高的溶解性。

Claims (10)

1.一种阿扎胞苷晶型D，其特征在于，所述阿扎胞苷晶型D，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.51±0.2°，11.32±0.2°，12.45±0.2°，22.21±0.2°，28.77±0.2°有特征峰。
2.如权利要求1所述的阿扎胞苷晶型D，其特征在于，所述的阿扎胞苷晶型D，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.51±0.2°，11.32±0.2°，12.45±0.2°，15.97±0.2°，20.54±0.2°,22.21±0.2°，22.83±0.2°，25.73±0.2°，28.77±0.2°，31.10±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的阿扎胞苷晶型D，其特征在于，所述的阿扎胞苷晶型D，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的阿扎胞苷晶型D，其特征在于，所述阿扎胞苷晶型D的晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c；晶胞参数为：
Figure FDA0002539338970000011
Figure FDA0002539338970000012
α＝90.00°，β＝99.105(2)(3)°，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure FDA0002539338970000013
5.一种权利要求1～4任一项所述阿扎胞苷晶型D的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：
将阿扎胞苷加入非质子性溶剂与甲醇的混合溶剂中，加热搅拌，过滤溶剂挥发得阿扎胞苷甲醇溶剂合物。
6.如权利要求5所述的阿扎胞苷晶型D的制备方法，其特征在于，阿扎胞苷与混合溶剂的质量体积比为0.55～0.85:1，其中，质量以mg计，体积以ml计。
7.如权利要求6所述的阿扎胞苷晶型D的制备方法，其特征在于，阿扎胞苷与混合溶剂的质量体积比为0.6～0.7:1，其中，质量以mg计，体积以ml计。
8.如权利要求5所述的阿扎胞苷晶型D的制备方法，其特征在于，非质子性溶剂选自丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种。
9.如权利要求5所述的阿扎胞苷晶型D的制备方法，其特征在于，混合溶剂中甲醇的体积百分数为90.9％～100％。
10.如权利要求5所述的阿扎胞苷晶型D的制备方法，其特征在于，所述加热溶解温度为50～60℃。
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