CN111689947A - 替加氟-l-脯氨酸共晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替加氟‑L‑脯氨酸共晶体及其制备方法，属于有机药物共晶技术领域。所述共晶体中替加氟与L‑脯氨酸的摩尔比为1:1，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.0±0.2°，7.6±0.2°，8.6±0.2°，12.1±0.2°，15.0±0.2°，18.0±0.2°有特征峰；所述共晶体为单斜晶系，手性空间群为P21。本发明制备的替加氟‑L‑脯氨酸共晶体纯度高，有较好的化学稳定性、溶解性，而且生物利用度好。

Description

替加氟-L-脯氨酸共晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机药物共晶技术领域，特别涉及一种替加氟-L-脯氨酸共晶体。
背景技术
替加氟(Tegafur,TG)，其化学名为1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，为白色或类白色结晶性粉末，分子式为C8H9FN2O3，分子量为200，其结构式如下所示：
Figure BDA0001993150780000011
替加氟属于氟尿嘧啶衍生物，1968年，前苏联科学家Hiller博士成功合成TG。TG是通过在体内被肝脏药物代谢酶及细胞色素P-450系统所降解转变为氟尿嘧啶而起作用，其作用与氟尿嘧啶相同。TG与5-FU相比具有高化学治疗活性和低毒性等优点，并且广泛用于乳腺癌和胃肠道癌的治疗。
替加氟虽然在抗肿瘤治疗中被广泛应用，但由于替加氟有一定毒性，存在着比较严重的骨髓抑制，损伤人体等，所以降低其毒性或提高其生物利用度成为研究的热点。例如，在比利时专利No.855121中描述了替加氟存在2’R和2’S的消旋异构体，研究表明两种异构体生物活性、毒性一样(Structure-activity studies on hallucinogenicamphetamines using molecular connectivity，“J.Med.Chem.”，1977，vol.41，No.9，1632-1635)；后来，Uchida T等人对替加氟的晶型进行了研究并得到了其α、β、γ、δ四种晶型(Measurement of the Adhesive Force between Particles and a Substrate byMeans of the Impact Separation Method.Effect of the Surface Roughness andType of Material of the Substrate“Chem.Pharm.Bull.”，Vol.41，No.9，1623-1625)。将替加氟溶解在热的丙酮中后低温析晶获得α晶型；饱和的替加氟甲醇溶液通过旋转蒸发后获得β晶型；将β晶型加热到130℃可以获得γ晶型；通过在甲醇溶液中重结晶并室温下缓慢蒸发获得δ晶型。但以上晶型在治疗效果上并没有显著的差异。
综上，构型或晶型筛选并不能较好提高替加氟的疗效或降低其毒性，因此需要新形式的替加氟，使其在溶解度、稳定性、生物利用度等方面有较大提高。
药物共晶技术通过使用晶体工程使得两种或更多种纯化合物共结晶以创造出新的功能材料。药物共晶被定义为“这样的共晶，”其中靶分子或离子是活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，API)，它通过氢键与共晶前体结合，药物共晶是非离子超分子复合物，其没有改变活性药物成分API的化学组成，可用于改善药物开发过程中例如溶解度、稳定性和生物利用度等理化性质。
已有报道中(Crystal Engineering of Tegafur Cocrystals：StructuralAnalysis and Physicochemical Properties，Downloaded from http://pubs.acs.orgon November 5,2014)提供了替加氟(TG)与烟酰胺(NA)、异烟酰胺(INA)、4-羟基苯甲酸(4HBA)和连苯三酚(PG)的共晶体，以及与茶碱(TP)的共晶一水合物，在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶解度和溶解实验证实了具有INA，NA和PG的共晶体与TG相比提高了溶解度和溶解速率，而具有4HBA、TP的共晶体与TG相比没有提高溶解度和溶解速率。稳定性实验表明，TG-INA、TG-TP水合物和TG-4HBA共晶体是稳定的，TG-NA和TG-PG共晶体不稳定。专利CN108373451A还提供了5-氟尿嘧啶-脯氨酸共晶改善了5-氟尿嘧啶的稳定性，提高了溶出速率。但这些共晶体的稳定性、溶出度还是不理想，还有待提高。本发明探索得到替加氟能与脯氨酸作为共晶形成物(Cocrystal former,CCF)形成共晶体，显著改善了替加氟药物开发过程中溶解度、稳定性和生物利用度，这也为以后我们选择药物-药物共晶提供依据。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种替加氟-L-脯氨酸药物共晶体，并对其结构进行表征研究，该共晶体由一个替加氟分子和一个L-脯氨酸分子构成共晶的基本结构单元，本发明共晶体进一步提高了替加氟的稳定性、溶解度及生物利用度。另外，本发明还提供了该替加氟-L-脯氨酸共晶体的制备方法。
本发明第一个方面是提供一种替加氟-L-脯氨酸共晶体，所述共晶体中，替加氟与L-脯氨酸的摩尔比为1:1；所述的替加氟-L-脯氨酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.0±0.2°，7.6±0.2°，8.6±0.2°，12.1±0.2°，15.0±0.2°，18.0±0.2°有特征峰。
优选地，所述的替加氟-L-脯氨酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在
7.0±0.2°，7.6±0.2°，8.6±0.2°，12.1±0.2°，15.0±0.2°，17.0±0.2°，18.0±0.2°，19.1±0.2°，19.4±0.2°，23.5±0.2°，24.4±0.2°有特征峰,或在7.0±0.2°，7.6±0.2°，8.6±0.2°，12.1±0.2°，15.0±0.2°，17.0±0.2°，18.0±0.2°，19.1±0.2°，23.5±0.2°，24.4±0.2°有特征峰，或在7.0±0.2°，7.6±0.2°，8.6±0.2°，12.1±0.2°，15.0±0.2°，17.0±0.2°，18.0±0.2°，19.4±0.2°，23.5±0.2°，24.4±0.2°有特征峰。
优选地，所述的替加氟-L-脯氨酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地，所述的替加氟-L-脯氨酸共晶体，其晶体学参数是：单斜晶系，手性空间群为P21；晶胞参数为：
Figure BDA0001993150780000031
α＝90.00°，β＝99.363(2)°，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure BDA0001993150780000032
优选地，所述替加氟-L-脯氨酸共晶体差示扫描量热曲线中在159.81℃处有一个吸热峰。
本发明的第二个方面是提供一种替加氟-L-脯氨酸共晶体的制备方法。
一种替加氟-L-脯氨酸共晶体的制备方法，具体步骤包括：将替加氟溶于有机溶剂A中，将L-脯氨酸溶于溶剂B中,然后将两溶剂混合后加热溶解，溶液澄清后，搅拌反应，降温析晶，过滤干燥得替加氟-L-脯氨酸药物共晶体。
优选地，所述制备方法中替加氟与L-脯氨酸的摩尔比为1:0.8～2，更加优选地，替加氟与L-脯氨酸的摩尔比为1:1.2～1.4。
优选地，所述的有机溶剂A选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种。进一步优选地，所述有机溶剂A选自丙酮、乙醇的一种或两种。
优选地，所述的溶剂B选自乙醇或纯化水中的一种或两种。
优选地，所述制备方法中替加氟和有机溶剂A的质量体积比为20～80：1，其中质量以mg计，体积以ml计。
优选地，所述制备方法中L-脯氨酸和溶剂B的质量体积比为11～46：1，其中质量以mg计，体积以ml计。
优选地，所述的加热溶解的温度为40～60℃。
优选地，所述的搅拌反应时间为5～12h。
优选地，所述的降温析晶温度为0～30℃，进一步优选为5～20℃。
优选地，所述的析晶时间为45～72小时。
进一步优选地，所述制备方法包括以下步骤：
将替加氟溶于有机溶剂A中，将L-脯氨酸溶于溶剂B中,然后将两溶剂混合后加热溶解，溶液澄清后，搅拌反应，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，干燥得替加氟-L-脯氨酸共晶体。
所述洗涤滤饼的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种。
所述干燥温度为45～70℃，干燥时间为8～12小时。
本发明第三个方面是提供一种药物组合物,其包括上述制备的替加氟-L-脯氨酸共晶体，并含有可联合使用的其它活性成分和/或制剂学上可接受的辅料组分。
优选地，所述药物组合物可使用标准和常规的技术，制成喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。
本发明第四个方面是提供一种替加氟-L-脯氨酸共晶体在制备抗癌药物中的应用。
晶体结构的确认
X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的替加氟-L-脯氨酸共晶体所得晶体学数据(表1)是:其晶体学参数是：单斜晶系，手性空间群为P21；晶胞参数为：
Figure BDA0001993150780000042
Figure BDA0001993150780000043
α＝90.00°，β＝99.363(2)°，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure BDA0001993150780000044
分子式是：C13H18FN3O5，分子量是：315.30。本发明的替加氟-L-脯氨酸共晶晶体的氢键图，如附图3所示。本发明的替加氟-L-脯氨酸共晶体的结构解析照片如附图4所示，表明该晶体不存在溶剂。
表1替加氟-L-脯氨酸共晶晶型主要晶体学数据
Figure BDA0001993150780000041
Figure BDA0001993150780000051
本发明中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪：PANalyticalE；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路：BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝：1/4；防散射狭缝：1；索拉狭缝：0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。依据晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2替加氟-L-脯氨酸共晶体的PXRD峰
Figure BDA0001993150780000052
Figure BDA0001993150780000061
本发明的具体实施方式中所制备的替加氟-L-脯氨酸共晶样品都具有上述相同的晶体学参数及X射线粉末衍射谱图。
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪：METTLER TOLEDOTGA/DSC3+；动态温度段：30～300℃；加热速率：10℃/min；程序段气体N2；气体流量：50mL/min；坩埚：铝坩埚40μl。
本发明制备的替加氟-L-脯氨酸共晶体，其差示扫描量热曲线(DSC)的结果如图5所示，差示扫描量热曲线(DSC)中只有一个吸热峰159.81℃，为替加氟-L-脯氨酸共晶的熔点；其热重分析(TGA)只存在一个失重台阶，表明该替加氟有机药物共晶不存在溶剂，且结构稳定。所述替加氟-L-脯氨酸共晶存在如图5所示的TGA/DSC图谱。
本发明技术方案与现有技术相比具有以下优势：
(1)提供的制备替加氟-L-脯氨酸共晶体的方法操作简便；
(2)制备的替加氟-L-脯氨酸共晶体收率高达90％以上，制备的共晶体纯度高达99.9％及以上；
(3)制备的替加氟-L-脯氨酸共晶体有较好的化学稳定性，并且在不同介质中均具有较好的溶解性，生物利用度高。
附图说明
图1：替加氟-L-脯氨酸共晶体的X射线粉末衍射图谱。
图2：替加氟-L-脯氨酸共晶体的PXRD积分数据图。
图3：替加氟-L-脯氨酸共晶体的氢键图。
图4：替加氟-L-脯氨酸共晶体的ORTEP图。
图5：替加氟-L-脯氨酸共晶体的TGA/DSC图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将200mg替加氟溶解于10ml的丙酮溶剂中，150mgL-脯氨酸溶解于10ml的乙醇溶剂中，然后将两溶剂混合后加热到50℃，溶液澄清后搅拌反应8小时，缓慢降温至10～15℃后，控温静置析晶58小时，过滤，滤饼用丙醇洗涤，55℃下真空干燥10h替加氟-L-脯氨酸共晶体，收率93.23％，纯度99.94％。
实施例2
将200mg替加氟溶解于2.5ml的乙腈溶剂中，138mgL-脯氨酸溶解于3ml的乙醇溶剂中，然后将两溶剂混合后加热到40℃，溶液澄清后搅拌反应10小时，缓慢降温至5～10℃后，控温静置析晶48小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，45℃下真空干燥12h替加氟-L-脯氨酸共晶体，收率92.22％，纯度99.92％。
实施例3
将200mg替加氟溶解于3ml的丙酮、3ml甲醇混合溶剂中，161mgL-脯氨酸溶解于8ml乙醇溶剂中，然后将两溶剂混合后加热到60℃，溶液澄清后搅拌反应5小时，缓慢降温至15～20℃后，控温静置析晶65小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，60℃下真空干燥8h替加氟-L-脯氨酸共晶体，收率92.29％，纯度99.93％。
实施例4
将200mg替加氟溶解于10ml的异丙醇溶剂中，230mgL-脯氨酸溶解于8ml纯化水中，然后将两溶剂混合后加热到45℃，溶液澄清后搅拌反应12小时，缓慢降温至0～5℃后，控温静置析晶45小时，过滤，滤饼用异丙酮洗涤，65℃下真空干燥9h替加氟-L-脯氨酸共晶体，收率91.88％，纯度99.91％。
实施例5
将200mg替加氟溶解于4ml的乙醇溶剂中，92mgL-脯氨酸溶解于4ml的乙醇溶剂和4ml纯化水的混合溶液中，然后将两溶剂混合后加热到55℃，溶液澄清后搅拌反应5小时，缓慢降温至25-30℃后，控温静置析晶72小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，70℃下真空干燥8h替加氟-L-脯氨酸共晶体，收率91.76％，纯度99.92％。
实施例6
将200mg替加氟溶解于10ml的甲醇溶剂中，264.5mgL-脯氨酸溶解于24ml的纯化水中，然后将两溶剂混合后加热到60℃，溶液澄清后搅拌反应10小时，缓慢降温至25～30℃后，控温静置析晶60小时，过滤，滤饼用丙醇洗涤45℃下真空干燥10h替加氟-L-脯氨酸共晶体，收率90.01％，纯度99.90％。
对比例1
取200.2mg替加氟，122.1mg异烟酰胺，加入10ml甲醇溶液，加热到60℃至溶清，待溶剂挥发，5天后，获得替加氟异烟酰胺共晶，收率88.23％，纯度99.83％。
对比例2
取200.2mg替加氟，122.1mg烟酰胺，加入10ml甲醇溶液，加热到60℃至溶清，待溶剂挥发，5天后，获得替加氟烟酰胺共晶，收率87.93％，纯度99.84％。
对比例3
取200.2mg替加氟，126.1mg邻苯三酚，用球磨机以20Hz的频率研磨30分钟，并将所得粉末加入10ml甲醇溶液，加热到50℃至溶清，待溶剂挥发，10天后，获得替加氟连苯三酚共晶，收率87.43％，纯度99.81％。
对比例4
取200.2mg替加氟，136.2mg4-羟基苯甲酰胺，加入10ml乙腈溶液，加热到70℃回流，搅拌溶清之后，待溶剂挥发，3天后，获得到替加氟4-羟基苯甲酰胺共晶，收率86.63％，纯度99.84％。
对比例5
取200.2mg替加氟，180.2mg茶碱，加入10ml乙腈溶液，加热到75℃至溶清，待溶剂挥发，5天后，获得替加氟茶碱共晶一水合物，收率86.98％，纯度99.83％。
对比例6
取78.0mg的5-氟尿嘧啶原料药和34.5mg的脯氨酸置于圆底烧瓶中，向圆底烧瓶内加入5ml乙醇，于30℃水浴加热搅拌2h后过滤，将滤液静置挥发3天收集固相物，得到5-氟尿嘧啶-脯氨酸共晶，收率80.45％，纯度99.86％。
验证实验
(一)稳定性试验
1、共晶体在溶液状态的稳定性考察
取实施例1～6及对比例1～6制备得到的共晶样品溶解于水中，将共晶溶液放置于25℃的环境中，考察共晶晶型在溶液状态下的稳定性，0、3、6、12个月取样测试其中杂质的含量，测试结果见表3。
表3共晶体在溶液状态下的稳定性试验结果
Figure BDA0001993150780000081
Figure BDA0001993150780000091
由上述结果可知，本发明实施例1～6制备的替加氟-L-脯氨酸共晶体纯度明显高于对比例1～6的共晶体，而且随着放置时间延长，其纯度及总杂质含量均未发生明显改变；而对比例1～6晶型在同样的条件下，其总杂质的含量有明显的增大，由此可见，相比于对比例1～6的共晶体，本发明制备的替加氟-L-脯氨酸共晶体在溶液状态下具有较好的稳定性。
2、温湿度及光照试验
具体的稳定性实验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用HPLC法进行检测，具体的试验结果见下表4。
表4共晶体在光照(4500LX)、高温(60℃)及高湿92.5％条件下的稳定性试验结果
Figure BDA0001993150780000101
由上述实验结果可知，本发明实施例1～6制备得到的替加氟-L-脯氨酸共晶体在光照、高温及高湿的条件下其纯度未发生比较明显的变化，而对比例1～6晶型在相同的实验条件下其纯度大幅降低，其杂质含量有较明显的升高，可见本发明制备的替加氟-L-脯氨酸共晶体相比于对比例1～6的晶型具有较好的化学稳定性。
(二)溶解度实验
具体的溶解度实验参考中国药典2015版第四部有关内容。分别称取实施例1～6和对比例1～6的制备的共晶体过量，置于小西林瓶中，分别加入水、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲溶液，配置成共晶饱和溶液，摇匀溶解，过滤，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在270nm的波长处测定吸光度来计算溶解度，结果见表4。
表4共晶在不同介质中的溶解度
Figure BDA0001993150780000111
由上述实验结果可知，本发明实施例1～6制备的所有替加氟-L-脯氨酸共晶体在不同pH溶液中的溶解度均明显高于对比例1～6的晶型，与现有技术晶型相比具有较高的溶解度。
(三)替加氟共晶体药物对大鼠治疗作用的实验
(1)材料
①药物
取实施例1～6及对比例1～6制备的共晶体备用，按照下述方法分别制得替加氟共晶体药物：
注射用水预先用0.1M氢氧化钾调pH至10，取调好pH的注射用水800ml，加热到40℃，加入替加氟的共晶体(其中替加氟的含量为5g)，搅拌溶清，补足调好pH的注射用水至1000ml，过滤灭菌，分装至100安瓿中，每剂含有50mg替加氟。
②主要材料：
白细胞介素-2(IL-2)、α-肿瘤坏死因子(TNF-α)、γ-干扰素(IFN-γ)检测试剂盒，
③主要仪器：
CO2培养箱；显微镜；流式细胞仪；IVC系统主机。
(2)动物
荷瘤裸鼠大鼠，适应性饲养1周后，随机分为对照组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、实施例5组、实施例6组、对比例1组、对比例2组、对比例3组、对比例4组、对比例5组、对比例6组，每组10只。除正常喂养饲料外：①对照组，尾静脉注射生理盐水，2次/周，0.2ml/次；②其他10组，分别尾静脉注射采用实施例1-6及对比例1-6共晶体制备的替加氟共晶体药物，剂量为36mg/kg(其中36mg为共晶体药物中含有的替加氟的量)，连续5天给药。自给药日起，每天观察各组小鼠的生存状况及死亡情况，给药6周后检测。
(3)检测
观察大鼠的精神状况。荷瘤裸鼠血清中细胞因子含量的检测：按照IL-2、TNF-α、IFN-γ检测试剂盒说明书，采用ELISA法，检测荷瘤裸鼠血清中IL-2、TNF-α和IFN-γ的含量。
(4)结果
大鼠精神状况：实施例1～6组大鼠食量、活动量均明显优于对照组和对比例1～6组。
治疗后，与对照组比较，其余10组荷瘤裸鼠血清中IL-2、TNF-α和IFN-γ的含量均上升，差异有统计学意义(P＜0.05)；实施例1～6组上升程度明显高于对比例1～6组。见表5。
表5各治疗组治疗对荷瘤裸鼠血清中细胞因子的影响(x±s，n＝10)
Figure BDA0001993150780000121
Figure BDA0001993150780000131
注：IL-2—白细胞介素-2；TNF-α—α-肿瘤坏死因子；IFN-γ—γ-干扰素。
本实验结果显示，使用本发明实施例1～6制备的共晶药物治疗后的大鼠血清中IL-2、TNF-α和IFN-γ的含量上升明显高于对照组和对比例1～6组，而且大鼠的精神状态较好，说明本发明制备的共晶体对抗肿瘤具有较好的治疗效果，生物利用度高。

Claims (10)

1.一种替加氟-L-脯氨酸共晶体，其特征在于：所述共晶体中替加氟与L-脯氨酸的摩尔比为1:1；所述的替加氟L-脯氨酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.0±0.2°，7.6±0.2°，8.6±0.2°，12.1±0.2°，15.0±0.2°，18.0±0.2°有特征峰。
2.如权利要求1所述的替加氟-L-脯氨酸共晶体，其特征在于：所述的替加氟-L-脯氨酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.0±0.2°，7.6±0.2°，8.6±0.2°，12.1±0.2°，15.0±0.2°，17.0±0.2°，18.0±0.2°，19.1±0.2°，19.4±0.2°，23.5±0.2°，24.4±0.2°有特征峰,或在7.0±0.2°，7.6±0.2°，8.6±0.2°，12.1±0.2°，15.0±0.2°，17.0±0.2°，18.0±0.2°，19.1±0.2°，23.5±0.2°，24.4±0.2°有特征峰，或在7.0±0.2°，7.6±0.2°，8.6±0.2°，12.1±0.2°，15.0±0.2°，17.0±0.2°，18.0±0.2°，19.4±0.2°，23.5±0.2°，24.4±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的替加氟-L-脯氨酸共晶体，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的替加氟-L-脯氨酸共晶体，其特征在于：所述共晶体的晶体学参数是：单斜晶系，手性空间群为P21；晶胞参数为：
Figure FDA0001993150770000011
Figure FDA0001993150770000012
α＝90.00°，β＝99.363(2)°，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure FDA0001993150770000013
5.如权利要求1-4任一项所述的替加氟-L-脯氨酸共晶体，其特征在于：所述共晶体差示扫描量热曲线中在159.81℃处有一个吸热峰。
6.一种制备权利要求1-4任一项所述的替加氟-L-脯氨酸共晶体的方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将替加氟溶于有机溶剂A中，将L-脯氨酸溶于溶剂B中,然后将两溶剂混合后加热溶解，溶液澄清后，搅拌反应，降温析晶，过滤干燥得替加氟-L-脯氨酸共晶体。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述制备方法中替加氟与L-脯氨酸的摩尔比为1:0.8～2。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂A选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种；所述的溶剂B选自乙醇或纯化水中的一种或两种。
9.一种药物组合物,其包括权利要求1-4任一项所述的替加氟-L-脯氨酸共晶体，并含有可联合使用的其它活性成分和/或制剂学上可接受的辅料组分。
10.权利要求1-4任一项所述的替加氟-L-脯氨酸共晶体在制备抗癌药物中的应用。
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