KR20230165774A - 4h-피란-4-온 구조의 cyp11a1 억제제의 고체 형태 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)의 신규 고체 형태, 특히 결정질 형태에 관한 것이다. 화합물 (I)은 CYP11A1 효소의 선택적 억제제로서, 호르몬 조절되는 암, 예컨대 전립선암 및 유방암의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)의 신규 고체 형태 및 그의 제조법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이러한 신규 형태를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 및 그의 유도체는 WO 2018/115591에 개시된 바 있다. 화학식 (I)의 화합물은 CYP11A1 효소의 선택적 억제제로서, 호르몬 조절되는 암, 예컨대 전립선암 및 유방암의 치료에 유용하다.
전형적으로, 제약 조성물의 제조에서는, 목적하는 특성 예컨대 용해 속도, 생체이용률, 유동성, 가공성, 여과성, 흡습성, 압축성 및/또는 저장 안정성이 균형을 이루고 있는 활성 성분의 형태가 모색된다. 예를 들어, 요구되는 용해도 및 생체이용률을 갖는 활성 성분의 형태가 또한 충분한 안정성을 가져서 제약 조성물의 제조 또는 저장 동안 상이한 특성을 갖는 상이한 형태로 전환되지 않는 것이 요망된다.
따라서, 암과 같은 질환의 치료에 적합한 시판가능한 제약 제품의 대규모 제조를 가능하게 하는 특성 및 안정성을 갖는 화합물 (I)의 하나 이상의 형태가 요망된다.
화합물 (I)이 정제 또는 캡슐과 같은 제약 제품의 대규모 제조에서의 그의 사용을 가능하게 하는데 필요한 특성, 예컨대 안정성 및 가공성을 갖는 하나 이상의 고체 형태로 수득될 수 있다는 밝혀졌다.
한 측면에서, 본 개시내용은 결정질 형태의 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 결정질 형태 1의 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 결정질 형태 2의 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)을 제공한다.
또 다른 측면에서, 상기 결정질 형태 2는 2수화물의 형태이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 결정질 형태 3의 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 결정질 형태 4의 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 결정질 형태 5의 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)을 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 결정질 형태 5는 가변 수화물의 형태이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 무정형 형태의 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 1 내지 5를 제공하며, 여기서 화합물 (I)의 중량당 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 보다 바람직하게는 적어도 98%가 상기 결정질 형태로 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 CYP11A1 억제가 요구되는 질환의 치료, 특히 호르몬 조절되는 암, 예컨대 전립선암 및 유방암의 치료를 위한 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 (I)의 임의의 상기 고체 형태의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (I)의 임의의 상기 고체 형태를 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
도 1은 화합물 (I)의 결정질 형태 1의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 2는 화합물 (I)의 결정질 형태 2의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 3은 화합물 (I)의 결정질 형태 3의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 4는 화합물 (I)의 결정질 형태 4의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 5는 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3-0.6)의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 6은 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3)의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 7은 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.6)의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 8은 화합물 (I)의 무정형 형태의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 9는 화합물 (I)의 결정질 형태 1의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 10은 화합물 (I)의 결정질 형태 2의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 11은 화합물 (I)의 결정질 형태 3의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 12는 화합물 (I)의 결정질 형태 4의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 13은 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3-0.6)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 14는 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 15는 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.6)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 16은 화합물 (I)의 결정질 형태 3의 주사 전자 현미경 영상 (100배 배율, 기준자 200 μm)을 제시한다.
도 17은 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3-0.6)의 주사 전자 현미경 영상 (100배 배율, 기준자 200 μm)을 제시한다.
도 2는 화합물 (I)의 결정질 형태 2의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 3은 화합물 (I)의 결정질 형태 3의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 4는 화합물 (I)의 결정질 형태 4의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 5는 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3-0.6)의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 6은 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3)의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 7은 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.6)의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 8은 화합물 (I)의 무정형 형태의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 9는 화합물 (I)의 결정질 형태 1의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 10은 화합물 (I)의 결정질 형태 2의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 11은 화합물 (I)의 결정질 형태 3의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 12는 화합물 (I)의 결정질 형태 4의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 13은 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3-0.6)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 14는 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 15는 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.6)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 16은 화합물 (I)의 결정질 형태 3의 주사 전자 현미경 영상 (100배 배율, 기준자 200 μm)을 제시한다.
도 17은 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3-0.6)의 주사 전자 현미경 영상 (100배 배율, 기준자 200 μm)을 제시한다.
본 개시내용은 결정질 형태의 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)을 제공한다.
화합물 (I)의 결정질 형태 1 - 5를 X선 분말 회절 (XRPD) 연구에 의해 특징화하였다.
그에 따라서, 본 개시내용은 한 측면에서 약 4.5, 8.8, 9.0, 15.9, 17.6 및 20.5도 2-세타에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태 1을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 4.6, 7.2, 9.1, 14.8, 16.6 및 17.3도 2-세타에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태 2를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 9.2, 12.7, 14.8, 16.3, 17.0 및 21.3도 2-세타에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태 3을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 6.3, 15.7, 16.5, 19.6, 20.8 및 21.5도 2-세타에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태 4를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 9.4, 10.0, 10.5, 11.6, 13.5, 15.2, 16.5 및 20.0도 2-세타에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태 5를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 4.5, 8.8, 9.0, 15.9, 17.6, 19.6, 19.7, 20.5 및 21.3도 2-세타에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태 1을 제공한다. 추가의 측면에서, 결정질 형태 1은 추가로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 4.6, 7.2, 9.1, 10.7, 11.1, 12.1, 13.7, 14.8, 16.6, 17.0, 17.3, 17.8, 18.3, 21.7 및 22.3도 2-세타에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태 2를 제공한다. 추가의 측면에서, 결정질 형태 2는 추가로 도 2에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 측면에서, 상기 결정질 형태 2는 2수화물의 형태이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 5.0, 8.2, 9.2, 10.1, 10.8, 12.7, 14.8, 15.6, 16.3, 17.0, 17.2, 18.5, 18.9, 19.3, 20.2, 21.3 및 21.7도 2-세타에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태 3을 제공한다. 추가의 측면에서, 결정질 형태 3은 추가로 도 3에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 6.3, 15.7, 16.5, 17.1, 17.8, 18.2, 18.7, 19.1, 19.6, 20.8, 21.3, 21.5, 22.2, 22.9 및 27.7도 2-세타에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태 4를 제공한다. 추가의 측면에서, 결정질 형태 4는 추가로 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 9.4, 10.0, 10.5, 11.6, 13.5, 14.6, 15.2, 16.5, 16.9, 18.1, 18.8, 20.0, 22.3 및 23.3도 2-세타에서의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태 5를 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 결정질 형태 5는 가변 수화물의 형태이다.
본원에 사용된 용어 "가변 수화물"은 결정질 격자를 파괴하지 않으면서 다양한 개수의 물 분자가 혼입될 수 있는 결정질 형태를 지칭한다. 따라서, 이러한 결정질 형태는 그의 격자 구조 내에 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물 분자를 혼입할 수 있다. 일반적으로, 화합물 (I)의 결정질 형태 5는 화합물 (I)의 분자 1개당 최대 약 1개의 물 분자를 함유할 수 있다. 특히, 화합물 (I)의 결정질 형태 5는 화합물 (I)의 분자 1개당 약 0.3 내지 약 0.6개의 물 분자를 함유한다.
화합물 (I)의 분자 1개당 약 0.3-0.6개, 약 0.3개 및 약 0.6개의 물 분자의 물 함량을 갖는 결정질 형태 5의 X선 분말 회절 패턴이 각각 도 5, 6 및 7에 나타나 있다. 따라서, 한 측면에서, 결정질 형태 5는 추가로 도 5, 6 및 7 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 도 5, 6 및 7 사이의 피크 위치에서의 작은 편차는 가변 수화물 결정질 형태 5의 결정 구조에 내포된 가변적인, 비-화학량론적 물 함량과 관련된다.
상기 XRPD 피크 위치는 CuKα 방사선 (λ = 1.5418 Å)을 사용하여 측정하였을 때의 값을 나타낸다. 본원에서 나타낸 X선 분말 회절 패턴 피크 위치가 온도, 샘플 취급법 및 사용된 기기와 같은 다양한 인자에 따라 ± 0.2도 2-세타의 편차가 있을 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 인식된다.
무정형 화합물 (I)은 적합하게는, 예를 들어, 화합물 (I)을 적합한 용기에서 분쇄한 후에, 용융이 일어날 때까지 가열함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 용융물이, 예를 들어, 액체 질소를 사용하여 급속 냉각되어 유리 같은 무정형 물질을 생성할 수 있다.
화합물 (I)의 결정질 형태 1은 적합하게는, 예를 들어, 화합물 (I)을 디클로로메탄에 용해시킨 후에, 역용매 예컨대 디에틸 에테르를 첨가하고, 결정질 생성물을 단리함으로써 제조될 수 있다. 특히, 결정질 형태 1은 화합물 (I)을 디클로로메탄에 용해시키고, 교반 하에 디에틸 에테르를 첨가한 후에, 혼합물을, 바람직하게는 보다 낮은 온도, 예컨대 0 - 10℃에서, 예를 들어 약 5℃에서 노화시킴으로써 제조될 수 있다. 디에틸 에테르 대 디클로로메탄의 비는 부피 기준으로, 예를 들어, 약 3:1 내지 약 5:1, 예를 들어 약 4:1일 수 있다. 노화는 전형적으로 수시간, 예를 들어 적어도 3시간, 예를 들어 약 24시간 동안 계속된다. 결정질 형태 1이, 예를 들어, 여과에 의해 회수되고 감압에서 건조될 수 있다.
화합물 (I)의 결정질 형태 2는 적합하게는, 예를 들어, 화합물 (I)을 물 및 공용매 예컨대 2-프로판올, 아세톤, 에탄올, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해시킨 후에, 용액을, 예를 들어 0 - 10℃로 냉각시킴으로써 제조될 수 있다. 냉각된 혼합물은 바람직하게는 보다 낮은 온도, 예를 들어 0 - 10℃에서, 전형적으로 수시간, 예를 들어 적어도 3시간, 예를 들어 약 24시간 동안 노화된다. 물 대 공용매의 적합한 비는 부피 기준으로, 일반적으로 약 1:2 내지 약 2:1, 예를 들어 약 1:1이다. 결정질 형태 2가, 예를 들어, 여과에 의해 회수될 수 있거나, 또는 용매가, 예를 들어 실온에서 증발되어, 전형적으로 바늘-모양 결정으로서 결정화된 결정질 형태 2를 수득할 수 있다.
대안적으로, 결정질 형태 2는 동결-건조에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (I)이 먼저 적합한 용매, 예컨대 물 및 공용매 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 2-프로판올의 혼합물에 용해될 수 있다. 물 대 공용매의 적합한 비는 부피 기준으로, 일반적으로 약 1:2 내지 약 2:1, 예를 들어 약 1:1이다. 이어서, 용액이, 예를 들어 약 -20℃ 내지 약 -40℃의 온도에서 동결된 후에, 용매가 감압 및 상기 동결 온도에서 제거된다. 생성된 결정질 형태 2가 이어서 회수될 수 있다.
대안적으로, 결정질 형태 2는 급속 증발에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 물 중의 화합물 (I)의 농축된 용액 (예를 들어 0.795 mg/ml)이 감압 및 승온에서, 예를 들어 100-200 mbar 및 50-70℃에서 증발된다. 생성된 결정질 형태 2가 이어서 회수될 수 있다.
화합물 (I)의 결정질 형태 3은 적합하게는, 예를 들어, 화합물 (I)을 에탄올에, 예를 들어 60 - 80℃로의 가열 하에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 용액을 2-10시간에 걸쳐, 예를 들어 3시간에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 한다. 결정질 형태 3이, 예를 들어, 여과에 의해 회수되고, 진공 하에 승온에서, 예를 들어 40 - 60℃에서 건조될 수 있다. 결정질 형태 3은 전형적으로 바늘-모양 결정으로서 결정화된다.
대안적으로, 결정질 형태 3은 화합물 (I)을 에틸 아세테이트와 혼합한 후에, 예를 들어 60 - 80℃로 가열함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 투명한 용액이 수득될 때까지 아세토니트릴이 첨가된다. 생성된 용액을 2-10시간에 걸쳐, 예를 들어 3시간에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 한다. 결정질 형태 3이, 예를 들어, 여과에 의해 회수되고, 진공 하에 승온에서, 예를 들어 40 - 60℃에서 건조될 수 있다.
화합물 (I)의 결정질 형태 4는 적합하게는, 예를 들어, 화합물 (I)을 에탄올 및 물의 혼합물에 용해시킨 후에, 용매를 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 에탄올:물의 비는 적합하게는 약 90:10 내지 약 98:2, 예를 들어 약 96:4이다. 용매 중의 화합물 (I)의 농도는 적합하게는 약 5 - 10 mg/ml, 예를 들어 약 7.5 mg/ml이다. 용매 증발은, 예를 들어, 대기압에서 비등시킴으로써 수행될 수 있다. 생성된 결정질 형태 4가 이어서 회수될 수 있다.
화합물 (I)의 결정질 형태 5는 적합하게는, 예를 들어, 화합물 (I)을 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 (DCM), 메틸 에틸 케톤 (MEK) 또는 니트로메탄에, 완전한 용해를 가능하게 하도록, 예를 들어 약 50 - 70℃로의 가열 하에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 용액은 수시간, 예를 들어 2시간 동안 냉각된 후에, 적어도 3시간, 예를 들어 약 24시간 동안 보다 낮은 온도에서, 예를 들어 0 - 10℃에서 노화된다. 노화 후에, 용매 증발이, 예를 들어 실온에서 수행되고, 이어서 진공 하에 승온에서의, 예를 들어 약 40℃에서의 완전한 용매 제거가 이어진다. 화합물 (I)의 분자 1개당 약 0.6개의 물 분자를 함유하는 결정질 형태 5가 이어서 회수될 수 있다. 결정질 형태 5는 전형적으로 우수한 가공성 및 여과성을 갖는 프리즘형 벌키 결정으로서 결정화된다.
대안적으로, 결정질 형태 5는 화합물 (I)을 메탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 역용매 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 헥산 또는 헵탄을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용매:역용매의 비는 부피 기준으로, 적합하게는 약 1:3 내지 약 1:5, 예를 들어 약 1:4이다. 이어서, 혼합물은 적합하게는 수시간, 예를 들어 적어도 3시간, 예를 들어 약 24시간 동안 보다 낮은 온도 예컨대 0 - 10℃에서, 예를 들어 약 5℃에서 노화된다. 고체 물질이, 예를 들어, 여과에 의해 회수되고 건조되어 화합물 (I)의 분자 1개당 약 0.6개의 물 분자를 갖는 결정질 형태 5를 수득할 수 있다.
대안적으로, 결정질 형태 5는 역용매 증기 확산 방법에 의해, 먼저 화합물 (I)을 적합한 용매, 예를 들어 메탄올, 디클로로메탄 (DCM), 아세톤, 아세토니트릴 또는 니트로메탄에, 완전한 용해를 가능하게 하도록 승온에서, 예를 들어 약 40 - 60℃에서 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 개방된 컨테이너 내의 용액이 적합한 역용매 예컨대 펜탄 또는 디에틸 에테르를 함유하는 용기로 옮겨진다. 개방된 컨테이너가 밀폐된 용기 내에서 결정화가 일어나기에 충분한 기간, 예를 들어 2주 동안 실온 또는 보다 낮은 온도, 예를 들어 0 - 10℃에서 유지된다. 생성된 고체 물질이, 예를 들어, 여과에 의해 회수되고 건조되어 화합물 (I)의 분자 1개당 약 0.3개의 물 분자를 갖는 결정질 형태 5를 수득할 수 있다.
대안적으로, 결정질 형태 5는 증기 확산 방법에 의해, 개방된 컨테이너 내의 무정형 화합물 (I)을 적합한 용매 예컨대 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 아세톤을 함유하는 용기로 분배함으로써 제조될 수 있다. 개방된 컨테이너가 밀폐된 용기 내에서 결정화가 일어나기에 충분한 기간, 예를 들어 1주 동안 보다 낮은 온도, 예를 들어 0 - 10℃에서 유지된다. 생성된 고체 물질이, 예를 들어, 여과에 의해 회수되고 건조되어 화합물 (I)의 분자 1개당 약 0.6개의 물 분자를 갖는 결정질 형태 5를 수득할 수 있다.
마지막으로, 결정질 형태 5는 5-히드록시-2-(이소인돌-2-일메틸)-4H-피란-4-온을 탄산세슘의 존재 하에 용융된 술폴란 중에서, 반응이 완료될 때까지, 예를 들어 75℃에서의 가열 하에 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 혼합물은, 예를 들어 약 55℃로 냉각되고, 그 후에 아세톤에 이어서 물이 첨가된다. 이어서, 생성된 혼합물은 수시간, 예를 들어 3시간에 걸쳐, 예를 들어 약 0 - 10℃로 냉각된 후에, 교반된다. 고체 물질이, 예를 들어 여과에 의해 회수되고, 세척되고, 진공 하에 약 40℃에서 건조되어 화합물 (I)의 분자 1개당 0.3 - 0.6개의 물 분자를 갖는 결정질 형태 5를 수득할 수 있다.
화합물 (I)의 상기 고체 형태는 관련 기술분야에 공지된 부형제와 함께 제약 투여 형태 예컨대 정제, 캡슐, 분말 또는 현탁액으로 제제화될 수 있다.
본 발명이 하기의 비제한적 실시예에 의해 추가로 예시된다.
분석 방법
XRPD 측정은 X선원으로서의 구리 충전된 X선관 (40 kV x 40 mA), CuKα (λ = 1.5418 Å), 고정된 0.6 mm 발산 슬릿, 0.0125 mm Ni 필터 및 2.5° 1차 솔러 슬릿, 및 2.5° 2차 솔러 슬릿을 갖춘 링스아이(LynxEye) 1차원 검출기를 사용하여 실온에서 X선 분말 회절계 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance)로 수행되었다. 데이터 수집은 3-33° 2θ의 범위에서 0.3°/s의 스캔 속도로 0.02°의 스텝으로 행해졌다.
시차 주사 열량측정 (DSC)은 메틀러 톨레도(Mettler Toledo)의 DSC 823e 열량계로, 질소 유동 (80 ml/min) 하에 천공 Al 팬에서의 10℃/min의 일정한 가열 속도로 수행되었다.
단결정 회절 데이터는 작동 미러에 의해 단색화된 Cu Kα (λ = 1.5418 Å) 또는 Mo Kα (λ = 0.7107 Å) 방사선 모드를 사용하여 리가쿠 옥스포드 디프랙션 슈퍼노바(Rigaku Oxford Diffraction SuperNova) 이중-파장 회절계로 수집되었다. X선 데이터 수집이 모니터링되며, 모든 데이터가 크리스앨리스프로(CrysAlisPro) 프로그램을 사용하여 로렌치안(Lorentzian), 편광, 및 흡수 효과에 대해 보정되었다. 결정 구조 솔루션 및 정밀화를 위해 올렉스2(Olex2) 프로그램이 사용되는데, 구조 솔루션을 위해서는 SHELXS97(쉘엑스에스97)이 사용되고, F2에 기반한 전체-행렬 최소-자승법 정밀화를 위해서는 쉘엑스엘(SHELXL)이 사용되었다.
수분 결정은 1 ppm - 5% 물의 전형적인 작동 범위에서 칼 피셔법 (KF)에 따라 전기량 적정기 (SI 애널리틱스(SI Analytics)로부터의 타이터라인(TitroLine)® 7500 KF 트레이스)로 수행되었다.
실시예 1. 무정형 화합물 (I)의 제조
대략 200 mg의 화합물 (I)의 형태 5를 세라믹 도가니 (유리 교반 막대 사용)에서 약하게 분쇄한 후에, 용융이 관찰될 때까지 유리 교반 막대를 사용한 교반 하에 5 min 동안 135 - 137℃에서 가열하였다. 이어서, 용융물이 들어 있는 도가니를 2 min 동안 액체 N2로 급속-냉각시키면 유리 같은 물질이 생성되었고, 이를 분쇄하여 XRPD에 의해 분석하였다. 상기 절차는 화합물 (I)의 무정형 형태를 생성하였다.
실시예 2. 역용매 첨가에 의한 화합물 (I)의 결정질 형태 1의 제조
10 mg의 무정형 화합물 (I)을 실온에서 380 μl의 디클로로메탄 (DCM)에 분배하였다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 10-20초 동안 실온에서 교반하였다 (600 - 1000 rpm). 그 후에, 1.5 ml의 디에틸 에테르를 일정한 자기식 교반 (600 - 1000 rpm) 하에 실온에서 4 단계로 첨가하였다. 첨가 사이의 교반 시간은 15 min이었다. 바이알을 24 h 동안 5℃에서 노화시킨 후에, 침전된 고체를 경사분리에 의해 분리하였다. 수득된 고체를 실온에서 공기-건조시키고, XRPD에 의해 분석하였다. 상기 절차는 분말 형태의 화합물 (I)의 결정질 형태 1을 생성하였다. 결정질 형태 1의 XRPD 패턴이 도 1에 제시되어 있으며, 주요 피크가 표 1에 열거되어 있다. DSC 분석은 약 134℃의 용융 온도 (개시)를 제시한다 (도 9).
표 1. 결정질 형태 1의 X선 분말 반사 (33° 2θ까지) 및 강도 (정규화됨). 2θ [°] 값은 도 단위의 회절각을 나타내고, d [Å] 값은 격자면 사이의 Å 단위의 특정된 거리를 나타낸다.
실시예 3a. 냉각 및 증발 결정화에 의한 화합물 (I)의 결정질 형태 2의 제조
대략 30 mg의 화합물 (I)의 결정질 형태 3의 샘플을 칭량하여 4 ml 유리 바이알에 넣었다. 표 2에서 규정된 다양한 용매를 실온에서 단계적으로 첨가하고, 생성된 용액/현탁액을 투명한 용액이 수득될 때까지 10 min 동안 60℃에서 가열하였다. 모든 용액을 추가로 20 min 동안 60℃에서 유지한 후에, 2 h 이내로 7℃에서 냉각시키고, 추가로 24 h 동안 5℃에서 노화시켰다. 냉각 프로그램 후에, RT의 개방된 바이알에서 용매가 증발되도록 하였다. 생성된 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 각각의 시험 용매가 무색 바늘 모양으로 화합물 (I)의 결정질 형태 2를 생성하였다. 결정질 형태 2의 XRPD 패턴이 도 2에 제시되어 있으며, 주요 피크가 표 3에 열거되어 있다. DSC 분석은 약 68℃, 81℃, 134℃ 및 145℃의 용융 온도 (개시)를 제시한다 (도 10).
표 2.
표 3. 결정질 형태 2의 X선 분말 반사 (33° 2θ까지) 및 강도 (정규화됨). 2θ [°] 값은 도 단위의 회절각을 나타내고, d [Å] 값은 격자면 사이의 Å 단위의 특정된 거리를 나타낸다.
실시예 3b. 동결 건조에 의한 화합물 (I)의 결정질 형태 2의 제조
14-17 mg의 화합물 (I)의 결정질 형태 3의 샘플을 10-15 ml의 표 4에서 규정된 다양한 용매에 용해시켰다. 용액을 동결시킨 후에, 용매를 24 h 동안 -33℃, 0.2 mbar에서 제거하였다. 수득된 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 각각의 시험 용매는 무색 바늘 모양으로 화합물 (I)의 결정질 형태 2를 생성하였다.
표 4.
실시예 3c. 급속 증발에 의한 화합물 (I)의 결정질 형태 2의 제조
15 mg의 화합물 (I)의 결정질 형태 3을 0.8 mg/ml의 농도에 도달하도록 물에 용해시킴으로써 농축된 용액을 제조하였다. 용매를 24 h 동안 150 mbar 및 58℃에서 증발시켰다. 생성된 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 상기 절차는 화합물 (I)의 결정질 형태 2를 생성하였다.
실시예 3d. 결정질 형태 2의 단결정 X선 회절 데이터
화합물 (I)의 결정질 형태 2의 단위 셀 파라미터가 단결정 X선 회절 데이터로부터 결정되었으며, 이는 하기에 요약되어 있다, T=293(2) K, 방사선 파장 CuKα (λ=1.5418 Å), 결정 크기 0.06 x 0.06 x 0.3 mm3, 구조 화학식 C21H26N2O5S, 2(H2O):
실시예 4a. 화합물 (I)의 결정질 형태 3의 제조
용기에 질소 하에 5 g의 화합물 (I)에 이어서 에탄올 (100 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 가열하였다. 생성된 투명한 용액을 약 3시간에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여, 냉각된 에탄올로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 무색 바늘 모양 (4.3 g)을 수득하였다. 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다. 상기 절차는 화합물 (I)의 결정질 형태 3을 생성하였다. 결정질 형태 3의 XRPD 패턴이 도 3에 제시되어 있으며, 주요 피크가 표 5에 열거되어 있다. DSC 분석은 약 148℃의 용융 온도 (개시)를 제시한다 (도 11). 결정질 형태 3의 주사 전자 현미경 영상 (100배 배율, 기준자 200 μm)이 도 16에 제시되어 있다.
표 5. 결정질 형태 3의 X선 분말 반사 (33° 2θ까지) 및 강도 (정규화됨). 2θ [°] 값은 도 단위의 회절각을 나타내고, d [Å] 값은 격자면 사이의 Å 단위의 특정된 거리를 나타낸다.
실시예 4b. 화합물 (I)의 결정질 형태 3의 대안적 제조 방법
용기에 질소 하에 5 g의 화합물 (I)에 이어서 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 가열하였다. 아세토니트릴을 투명한 용액이 수득될 때까지 첨가하였다 (10 ml). 생성된 투명한 용액을 약 3시간에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여, 냉각된 에탄올로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 무색 바늘 모양으로 생성물 (3.9 g)을 수득하였다. 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다. 상기 절차는 화합물 (I)의 결정질 형태 3을 생성하였다.
실시예 4c. 결정질 형태 3의 단결정 X선 회절 데이터
화합물 (I)의 결정질 형태 3의 단위 셀 파라미터가 단결정 X선 회절 데이터로부터 결정되었으며, 이는 하기에 요약되어 있다, T=293(2) K, 방사선 파장 CuKα (λ=1.5418 Å), 구조 화학식 C21H26N2O5S:
실시예 5. 급속 증발에 의한 화합물 (I)의 결정질 형태 4의 제조
20 mg의 화합물 (I)의 결정질 형태 3을 7.5 mg/ml의 농도에 도달하도록 EtOH/물 (96:4, 부피 기준)에 용해시킴으로써 농축된 용액을 제조하였다. 대기압 하에 80℃에서 비등시킴으로써 용매를 증발시켰다. 생성된 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 상기 절차는 분말 형태의 화합물 (I)의 결정질 형태 4를 생성하였다. 결정질 형태 4의 XRPD 패턴이 도 4에 제시되어 있으며, 주요 피크가 표 6에 열거되어 있다. DSC 분석은 약 144℃의 용융 온도 (개시)를 제시한다 (도 12).
표 6. 결정질 형태 4의 X선 분말 반사 (33° 2θ까지) 및 강도 (정규화됨). 2θ [°] 값은 도 단위의 회절각을 나타내고, d [Å] 값은 격자면 사이의 Å 단위의 특정된 거리를 나타낸다.
실시예 6a. 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3-0.6)의 제조
용기에 질소 하에 용융된 술폴란 (250 ml)에 이어서 5-히드록시-2-(이소인돌-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (50 g), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (64.1 g) 및 탄산세슘 (80 g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 75℃로 가열하고, 4 h 동안 유지하였다. 혼합물을 55℃로 냉각시키고, 그 후에 > 50℃의 T를 유지하면서 아세톤 (125 ml)에 이어서 물 (250 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3 h에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 2 h 동안 교반한 후에, 여과하였다. 생성물을 물 (50 ml) 및 이소프로판올 (50 ml)로 세척한 후에, 진공 하에 40℃에서 건조시켜, 우수한 가공성 및 여과성을 갖는 프리즘형 벌키 결정으로서 66.9 g의 생성물을 제공하였다. 생성된 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 상기 절차는 화합물 (I)의 결정질 형태 5를 생성하였다. 전기량 적정기를 사용한 칼 피셔 분석은 결정 격자 내의 화합물 (I)의 분자 1개당 약 0.3 내지 약 0.6개의 물 분자의 물 함량을 입증하였다. 결정질 형태 5 (물 함량 0.3-0.6)의 XRPD 패턴이 도 5에 제시되어 있으며, 주요 피크가 표 7에 열거되어 있다. DSC 분석은 약 136℃의 용융 온도 (개시)를 제시한다 (도 13). 결정질 형태 5 (물 함량 0.3-0.6)의 주사 전자 현미경 영상 (100배 배율, 기준자 200 μm)이 도 16에 제시되어 있다.
표 7. 결정질 형태 5 (물 함량 0.3-0.6)의 X선 분말 반사 (33° 2θ까지) 및 강도 (정규화됨). 2θ [°] 값은 도 단위의 회절각을 나타내고, d [Å] 값은 격자면 사이의 Å 단위의 특정된 거리를 나타낸다.
실시예 6b. 역용매 증기 확산에 의한 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3)의 제조
20 mg의 화합물 (I)을 400-3000 μl의 표 8에서 규정된 다양한 용매에 분배하였다. 혼합물을 실온 (RT)에서 10 - 15초 동안 교반하고 (600 - 1000 rpm), 필요한 경우에 완전한 용해가 가능하도록 최대 10 min 동안 50℃에서 가열하였다. 농축된 투명한 용액이 들어 있는 4 ml 바이알을 개방된 상태로 2-10 ml의 표 3에서 규정된 바와 같은 역용매를 함유하는 20 ml 용기로 삽입하였다. 후속적으로, 20 ml 용기를 밀폐시키고, 2주 동안 5℃ 또는 RT에서 유지하였다. 이어서, 20 ml 용기를 개방하고, 4 ml 바이알을 회수하여, 그 안의 생성된 고체를 경사분리하고, RT에서 공기-건조시키고, XRPD에 의해 분석하였다. 각각의 시험 용매/역용매 조합은 우수한 가공성 및 여과성을 갖는 프리즘형 벌키 결정으로서 결정질 형태 5를 생성하였다. 칼 피셔 분석은 결정 격자 내의 화합물 (I)의 분자 1개당 약 0.3개의 물 분자의 물 함량을 입증하였다. 결정질 형태 5 (물 함량 0.3)의 XRPD 패턴이 도 6에 제시되어 있으며, 주요 피크가 표 9에 열거되어 있다. DSC 분석은 약 139℃의 용융 온도 (개시)를 제시한다 (도 14).
표 8.
표 9. 결정질 형태 5 (물 함량 0.3)의 X선 분말 반사 (33° 2θ까지) 및 강도 (정규화됨). 2θ [°] 값은 도 단위의 회절각을 나타내고, d [Å] 값은 격자면 사이의 Å 단위의 특정된 거리를 나타낸다.
실시예 6c. 결정질 형태 5 (물 함량 0.3)의 단결정 X선 회절 데이터
화합물 (I)의 결정질 형태 5의 단위 셀 파라미터가 단결정 X선 회절 데이터로부터 결정되었으며, 이는 하기에 요약되어 있다, T=293(2) K, 방사선 파장 MoKα (λ=0.7107 Å), 구조 화학식 C21H26N2O5S, 0.29(O):
실시예 6d. 역용매 첨가에 의한 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.6)의 제조
무정형 화합물 (I)의 10 mg 샘플을 실온에서 표 10에서 규정된 다양한 용매에 분배하였다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 10-20초 동안 실온에서 교반하였다 (600 - 1000 rpm). 그 후에, 표 4에서 규정된 다양한 역용매를 일정한 자기식 교반 (600 - 1000 rpm) 하에 실온에서 4 단계로 첨가하였다. 첨가 사이의 교반 시간은 15 min이었다. 바이알을 24 h 동안 5℃에서 노화시킨 후에, 침전된 고체를 경사분리에 의해 분리하였다. 침전이 일어나지 않은 실험에서는, 용매를 실온의 개방된 바이알에서 증발시키거나 또는 진공 건조시켰다 (200 mbar, 40℃). 수득된 고체를 실온에서 공기-건조시키고, XRPD에 의해 분석하였다. 각각의 시험 용매/역용매 조합은 우수한 가공성 및 여과성을 갖는 프리즘형 벌키 결정으로서 결정질 형태 5를 생성하였다. 칼 피셔 분석은 결정 격자 내의 화합물 (I)의 분자 1개당 약 0.6개의 물 분자의 물 함량을 입증하였다. 결정질 형태 5 (물 함량 0.6)의 XRPD 패턴이 도 7에 제시되어 있으며, 주요 피크가 표 11에 열거되어 있다. DSC 분석은 약 133℃의 용융 온도 (개시)를 제시한다 (도 15).
표 10.
*초기 침전이 일어나지 않음
표 11. 결정질 형태 5 (물 함량 0.6)의 X선 분말 반사 (33° 2θ까지) 및 강도 (정규화됨). 2θ [°] 값은 도 단위의 회절각을 나타내고, d [Å] 값은 격자면 사이의 Å 단위의 특정된 거리를 나타낸다.
실시예 6e. 냉각 및 증발 결정화에 의한 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.6)의 제조
10 mg의 무정형 화합물 (I)의 샘플을 실온 (RT)에서 표 12에서 규정된 바와 같은 다양한 용매에 분배하였다. 혼합물을 RT에서 교반한 후에 (600 - 1000 rpm), 완전한 용해가 가능하도록 30 min 동안 60℃에서 가열하였다. 그 다음에, 용액을 2 h 동안 RT에서 냉각시킨 후에, 24 h 동안 5℃에서 노화시켰다. 노화 기간 후에, RT의 개방된 바이알에서 6-7 h 동안 용매가 증발되도록 한 후에, 용매를 24 h 동안 진공 하에 (40℃, 200 mbar) 완전히 제거하였다.
각각의 시험 용매는 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.6)를 생성하였다.
표 12.
실시예 6f. 증기 확산에 의한 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.6)의 제조
10 mg의 무정형 화합물 (I)의 샘플을 4 ml 바이알에 분배하고, 이를 이어서 2 ml의 용매를 함유하는 20 ml 용기에 개방된 상태로 삽입하였다. 시험 용매는 메탄올, 에틸 아세테이트 및 아세톤이었다. 후속적으로, 20 ml 용기를 밀폐시키고, 1주 동안 5℃에서 유지하였다. 이어서, 20 ml 용기를 개방하고, 4 ml 바이알을 회수하여, 그 안의 생성된 고체를 경사분리하고, RT에서 공기-건조시키고, XRPD에 의해 분석하였다. 각각의 시험 용매는 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.6)를 생성하였다.
실시예 7. 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3-0.6)를 사용한 슬러리 실험
20 mg의 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3-0.6)의 샘플을 실온 (RT)에서 또는 40℃에서 자기식 교반 (600 - 1000 rpm) 하에 300 μl의 표 13에서 규정된 다양한 용매에 분배하였다. 생성된 현탁액을 각각의 온도에서 1주 동안 노화시켰다. 노화 기간 후에, 샘플을 회수하여, RT에서 공기-건조시키고, XRPD에 의해 분석하였다. 노화 후의 샘플은 화합물 (I)의 결정질 형태 5 (물 함량 0.3)로 이루어져 있었다. 따라서, 형태 5는 보다 낮은 수분 활성도를 갖는 조건에서 안정하였다.
표 13.
실시예 8. 결정질 형태 4의 결정질 형태 3으로의 변형
화합물 (I)의 결정질 형태 4를 밀폐된 컨테이너에 넣어 실온에서 저장하였다. 2주 후에 고체 물질을 XRPD에 의해 재분석하였고, 결정질 형태 4 및 결정질 형태 3의 혼합물을 함유하는 것을 확인하였는데, 이는 형태 4의 형태 3으로의 변형을 지시한다.
실시예 9. 결정질 형태 3의 결정질 형태 2로의 변형
25-30 mg의 화합물 (I)의 결정질 형태 3을 레취(Retsch)의 볼 밀을 사용하여 80 μl의 물과 함께 분쇄하였다. 물 첨가는 2 단계로 이루어지며, 총 분쇄 시간은 1.5 h였고 ν=30 Hz였다. 분쇄 시간의 경과 후에, 고체 샘플을 수거하여 XRPD에 의해 분석하였고, 결정질 형태 2를 함유하는 것을 확인하였는데, 이는 형태 3의 형태 2로의 변형을 지시한다.
Claims (22)
- 도 2-세타 (± 0.2)의 단위로 표시되는, 4.5, 8.8, 9.0, 15.9, 17.6 및 20.5에서의 피크를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)의 결정질 형태 1인 화합물.
- 제1항에 있어서, 결정질 형태 1이 도 2-세타 (± 0.2)의 단위로 표시되는, 4.5, 8.8, 9.0, 15.9, 17.6, 19.6, 19.7, 20.5 및 21.3에서의 피크를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
- 도 2-세타 (± 0.2)의 단위로 표시되는, 4.6, 7.2, 9.1, 14.8, 16.6 및 17.3에서의 피크를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)의 결정질 형태 2인 화합물.
- 제3항에 있어서, 결정질 형태 2가 도 2-세타 (± 0.2)의 단위로 표시되는, 4.6, 7.2, 9.1, 10.7, 11.1, 12.1, 13.7, 14.8, 16.6, 17.0, 17.3, 17.8, 18.3, 21.7 및 22.3에서의 피크를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 결정질 형태 2가 T=293(2) K에서 하기에 따른 단위 셀 파라미터를 갖는 것인 화합물.
- 도 2-세타 (± 0.2)의 단위로 표시되는, 9.2, 12.7, 14.8, 16.3, 17.0 및 21.3에서의 피크를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)의 결정질 형태 3인 화합물.
- 제6항에 있어서, 결정질 형태 3이 도 2-세타 (± 0.2)의 단위로 표시되는, 5.0, 8.2, 9.2, 10.1, 10.8, 12.7, 14.8, 15.6, 16.3, 17.0, 17.2, 18.5, 18.9, 19.3, 20.2, 21.3 및 21.7에서의 피크를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 결정질 형태 3이 T=293(2) K에서 하기에 따른 단위 셀 파라미터를 갖는 것인 화합물.
- 도 2-세타 (± 0.2)의 단위로 표시되는, 6.3, 15.7, 16.5, 19.6, 20.8 및 21.5에서의 피크를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)의 결정질 형태 4인 화합물.
- 제9항에 있어서, 결정질 형태 4가 도 2-세타 (± 0.2)의 단위로 표시되는, 6.3, 15.7, 16.5, 17.1, 17.8, 18.2, 18.7, 19.1, 19.6, 20.8, 21.3, 21.5, 22.2, 22.9 및 27.7에서의 피크를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
- 도 2-세타 (± 0.2)의 단위로 표시되는, 9.4, 10.0, 10.5, 11.6, 13.5, 15.2, 16.5 및 20.0에서의 피크를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (I)의 결정질 형태 5인 화합물.
- 제11항에 있어서, 결정질 형태 5가 도 2-세타 (± 0.2)의 단위로 표시되는, 9.4, 10.0, 10.5, 11.6, 13.5, 14.6, 15.2, 16.5, 16.9, 18.1, 18.8, 20.0, 22.3 및 23.3에서의 피크를 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 결정질 형태 5가 T=293(2) K에서 하기에 따른 단위 셀 파라미터를 갖는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 화합물 (I)을 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 디에틸 에테르와 접촉시키고, 결정질 생성물을 단리하는 것을 포함하는 방법.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 화합물 (I)을 물 및 2-프로판올, 아세톤, 에탄올, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 냉각시키고, 결정질 생성물을 단리하는 것을 포함하는 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 화합물 (I)을 에탄올에, 또는 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 냉각시키고, 결정질 생성물을 단리하는 것을 포함하는 방법.
- 제9항 또는 제10항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 화합물 (I)을 에탄올 및 물의 혼합물에 용해시키고, 용매를 증발시키고, 결정질 생성물을 단리하는 것을 포함하는 방법.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 5-히드록시-2-(이소인돌-2-일메틸)-4H-피란-4-온을 탄산세슘의 존재 하에 용융된 술폴란 중에서 가열 하에 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트와 반응시키고, 아세톤에 이어서 물을 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고, 결정질 생성물을 단리하는 것을 포함하는 방법.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 화합물 (I)을 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 (DCM), 메틸 에틸 케톤 (MEK) 또는 니트로메탄에 용해시키고, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 결정질 생성물을 단리하는 것을 포함하는 방법.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 화합물 (I)을 메탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란에 용해시키고, 혼합물을 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 헥산 또는 헵탄과 접촉시키고, 결정질 생성물을 단리하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 투여 형태.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 호르몬 조절되는 암, 예컨대 전립선암 및 유방암의 치료에 사용하기 위한 화합물.
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