BG107237A - 5-хлоро-3-(4-метансулфонилфенил)-6'-метил-[2,3'] бипиридинил в чиста кристална форма и метод за синтез - Google Patents

5-хлоро-3-(4-метансулфонилфенил)-6'-метил-[2,3'] бипиридинил в чиста кристална форма и метод за синтез Download PDF

Info

Publication number
BG107237A
BG107237A BG107237A BG10723702A BG107237A BG 107237 A BG107237 A BG 107237A BG 107237 A BG107237 A BG 107237A BG 10723702 A BG10723702 A BG 10723702A BG 107237 A BG107237 A BG 107237A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
polymorphic form
compound
treatment
temperature
range
Prior art date
Application number
BG107237A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65855B1 (bg
Inventor
Louis Crocker
Ian Davies
Richard OSIFCHIN
Andrew Kotliar
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22772880&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107237(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of BG107237A publication Critical patent/BG107237A/bg
Publication of BG65855B1 publication Critical patent/BG65855B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до полиморфна форма V на съединение със структурна формула@@което е подходящо при лечение на болести, медиирани от циклооксигеназа-2. Изобретението се отнася също до фармацевтични композиции за лечение на посочените болести, включващи това съединение, както и до метод за неговия синтез.

Description

5-ХЛОРО-3-(4-МЕТАНСУЛФОНИЛФЕНИЛ)-6’-МЕТИЛ[2,3’]БИПИРИДИНИЛ В ЧИСТА КРИСТАЛНА ФОРМА И МЕТОД ЗА СИНТЕЗ
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до полиморфна форма V на
Съединение А, притежаващо химичната структура, показана по-долу:
(А)
Съединение А както и метода за синтез на полиморфна форма V.
Съединение А съществува в пет полиморфни форми (Форми I-V), една аморфна и две хидратни форми. Съединението е мощен и селективен циклооксигеназа-2 (СОХ-2) инхибитор, подходящ основно при лечение на възпаления, болка и треска както и други болести, медиирани от СОХ-2, като описаните в РСТ публикации №№ W096/10012 и WO96/16934. Съединение А е описано в Патент на САЩ US 5,861,419, издаден на 19 януари 1999 год. (Пример 23), което по този начин е включено реферативно в своята цялост. Процесът за получаване на Съединение А е описан в Патент на САЩ US6,040,319, издаден на 21 март 2000, което по този начин е включено реферативно в своята цялост. Настоящото изобретение дава нов, ясен процес за получаване на полиморфна Форма V на Съединение А от която и да е Форма I, II, III или IV или от каквато и да е смес от полиморфните форми на Съединение А.
WO 01/92230
PCT/USO 1/16566
ОБЛАСТ HA ТЕХНИКАТА
Това изобретение се отнася до полиморфна
Форма V на съединението със структурна формула А:
Чж-
XSO2CH3
С|\ и
t Λ
Ν хсн3
(А) което е подходящо при лечение на заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2.
Изобретението се отнася и до фармацевтични състави за лечение на заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2, включващи полиморфна Форма V на Съединение А. Изобретението се отнася също и до процеса на синтез на полиморфна Форма V на Съединение А, включващ: смесване на полиморфни форми I, II, III или IV на Съединение А с изопропилов ацетат; нагряване до повишена температура, но не по-висока от около 75°С;
ч- охлаждане до ниска температура за получаване на полиморфна форма V.
ПОЯСНЕНИЯ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ФИГУРИ
Във връзка с описанието, към изобретението са приложени фигури както следва:
Фиг. 1 е прахова рентгено-структурна дифрактограма (XRPD) на образец от Форма V;
Фиг. 2 е XRPD на образец от Форма I;
Фиг. 3 е XRPD на образец от Форма II;
WO 01/92230
PCT/USO1/16566
Фиг. 4 e XRPD на образец от Форма III;
Фиг. 5 е XRPD на образец от Форма IV;
Фиг. 6 е XRPD на образец от хемихидрат;
Фиг. 7 е XRPD на образец от сескихидрат.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Това изобретение се отнася до полиморфна Форма V на съединението със структурна формула А:
(А) имаща следните физични характеристики: DSC екстраполирана начална температурата на топене при около 133.9°С, DSC пик на температура на топене при около 134.5°С, пикове на праховата рентгенова дифрактограма, Cu К а, разположени на: 13.7, 7.2, 6.9, 6.7, 5.8, 5.7, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.5, 4.2, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.4, 3.3, 3.1, 3.0, 2.9 и 2.8 ангстрьома (А).
Едно примерно изпълнение на изобретението е полиморфна Форма V на Съединение А, характеризираща се с това, че има пик на праховата рентгенова дифрактограма на 13.7 А. В тази връзка примерното изпълнение на изобретението е полиморфна Форма V на Съединение А, допълнително характеризираща се с това, че притежава поне един пик на праховата рентгенова дифрактограма, Cu К а на: 7.2, 6.9, 6.7, 5.8, 5.7, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7,4.5, 4.2,4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.4,3.3, 3.1, 3.0, 2.9 и 2.8 А.
WO 01/92230
PCT/USO1/16566
Едно примерно изпълнение на изобретението е полиморфна Форма
V на Съединение А, характеризираща се с това, че притежава DSC екстраполирана начална температура на топене при около 133.9°С.
Примерно изпълнение на изобретението е полиморфна Форма V на Съединение А, характеризираща се с това, че притежава DSC пик на температура на топене при около 134.5°С.
Едно примерно изпълнение на изобретението е полиморфна Форма
V на Съединение А, характеризираща се с това, че притежава изброените характеристики при чистата форма.
Изобретението се отнася също и до фармацевтичен състав, включващ нетоксично терапевтично ефективно количество от полиморфна Форма V на Съединение А и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението включва и метод за производство на лекарствена форма за лечение на възпаления, поддаващи се на лечение с нестероидни противовъзпалителни средства, включващ приемане от пациента, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксични терапевтично ефективни количества от полиморфна Форма V на Съединение А.
Друго примерно изпълнение на изобретението включва още и метод за производство на лекарствена форма за лечение на болести, медиирани от циклооксигеназа, която селективно инхибира циклооксигеназа-2 с предимство пред циклооксигеназа-1, и включващо приемане от пациента, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксични терапевтично ефективни количества от полиморфна Форма V на Съединение А.
Друго примерно изпълнение на изобретението включва и метод за производство на лекарствени средства, подходящи за лечение на заболявания, избрани от групата, състояща се от:
a) ревматична треска,
b) симптоми, свързани с грип или други вирусни инфекции, простуда,
c) болки в кръста и врата,
WO 01/92230
PCT/USO1/16566
d) дисменорея,
e) главоболие,
f) зъбобол,
g) навяхване и изкълчване,
h) миозит,
i) невралгия,
j) възпаление на синовиалната обвивка (синовит),
k) артрит, включително ревматоиден артрит, болести свързани с дегенерация (остеоартрит), подагра и анкилозиращ спондилит,
l) бурсит,
т) изгаряния,
п) наранявания и
о) пост хирургични и стоматологични процедури, включващо приемане от пациента, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксични терапевтично ефективни количества от полиморфна Форма V на Съединение А.
Това изобретение се отнася и до нов метод за получаване на полиморфна Форма А, включващ: смесване на полиморфни форми I, II, III и IV от Съединение А с изопропилов ацетат; загряване до повишена температура, но не по-висока от 75°С; охлаждане до ниска температура за получаване на полиморфна Форма V.
За целите на изобретението, терминът “повишена температура” означава всяка температура над стайна температура, но не по-висока от 75°С, или в интервала 35-70°С, и за предпочитане около 50-65°С. Стайната температура е около 20°С. Терминът “ниска температура” означава всяка температура под “повишена температура” и в интервала 0-30°С, за предпочитане около 10-20°С.
За целите на изобретението, полиморфни форми на Съединение А се определят като Форма I (начало на топене при 135.7°С+0.2°С, пикова
WO 01/92230
PCT/US01/16566 температура на топене 137°С±0.2°С); Форма II (начало на топене при 129.6°С, пикова температура на топене 131.5°С); Форма III (начало на топене при 133.2°С, пикова температура на топене 134.4°С); Форма IV (начало на топене при 133.72°С±0.04°С, пикова температура на топене 134.5°С±0.1°С) и Форма V (начало на топене при 133.9°С, пикова температура на топене 134.5°С). Форми I до V са безводни.
Едно примерно изпълнение на изобретението включва метод за получаване на полиморфна Форма V на Съединение А, който освен това включва отделяне на полиморфна Форма V. Като подетап на това примерното изпълнение е включено отделяне на полиморфна Форма V чрез филтруване.
Примерно изпълнение на изобретението е метод за получаване на полиморфна Форма V на Съединение А, където повишената температура е около 40-75°C. Друго примерно изпълнение на изобретението е метод за получаване на полиморфна Форма V на Съединение А, където повишената температура е около 50-65°С.
Примерно изпълнение на изобретението е метод за получаване на полиморфна Форма V на Съединение А, където понижената температура е около 0-3 0°С. Друго примерно изпълнение на изобретението е метод за получаване на полиморфна Форма V на Съединение А, където понижената температура е около 10-20°С.
Друго примерно изпълнение на изобретението е методът за производство на полиморфна Форма V на Съединение А, при който повишената температура е около 50-60°С и понижената температура е около 10-20°С.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следните примери илюстрират изобретението, без да го ограничават:
WO 01/92230
PCT/USOI/16566
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР A
Изходния материал Съединение А е произведен съгласно Патент САЩ US 6,040,319.
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР В
ФОРМА II
Форма II се получава чрез кристализация на Съединение А, получено в съответствие с Препаративен Пример А от етил ацетат. Диференциално сканиращата калориметрия показва екстраполирана начална температура _ на топене при около 130°С и пикова температура на топене при около 131°С.
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР С
ФОРМА IV
Форма IV се получава чрез смесване на Препаративен Пример А (55O.Og, 1.54 mol) и толуен (4.0 L) и загряване на сместа до 32.6°С до разтваряне. Разтворът се охлажда до 16.5°С и Форма IV кристализира. След това сместа се охлажда до 0°С за повече от един час. Прибавят се 7.0 литра n-Хептан за повече от два часа и сместа се филтрува. Утайката върху к· филтъра се промива с 3 литра смес п-Нептан/толуен 3:1, суши се и се получават 521 g продукт във вид на твърди гранули.
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР D
ХЕМИХИДРАТ
Разтвор от Препаративен Пример A (65g) в 1 литър влажен толуен се загрява до 60°С и след това се охлажда до стайна температура. Хемихидратната форма кристализира и се отделя чрез филтрация. Твърдото вещество се суши при стайна температура под вакуум и се получават около 30 g безцветни кристали.
WO 01/92230
PCT/US01/16566
ПРЕПАРАТИВЕ11 ПРИМЕР E
ФОРМА III
Хемихидратът от Препаративен Пример D се загрява до 90°С във въкуум сушилня за 12 часа и се охлажда под вакуум, като се получава полиморфна Форма III.
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР G
АМОРФЕН
Аморфната форма на Съединение А се получава при нагряване на ζ*· Форма IV от Препаративен Пример С до температури над температурата на топене (до над 135°С) под азот, последвано от рязко охлаждане до стайна температура в суха атмосфера.
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР Н
ПОЛИМОРФНА СМЕС
Съединение 1 се синтезира съгласно Препаративен Пример 1 от Патент САЩ US 6,040,319. Съединение 2 се синтезира съгласно Пример 1 от Патен САЩ US 6,040,319.
г.....
WO 01/92230
PCT/USO1/16566
MeO2S\
kA yV
Ηύ 77
Mex 1 pTSA
Към суспензията на Съединение 1 (1.10 kg) в тетрахидрофуран (THF) (2.5 L) при 0°С се прибавя калиев терт-бутоксит (2.47 L). Получената смес се прибавя към суспензията на Съединение 2 (1.19 kg) в тетрахидрофуран при стайна температура. Получената суспензия се прибавя към разтвор на оцетна киселина (1.5 L) и трифлуороцетна киселина (TFA) (0.23 L) в тетрахидрофуран. Прибавя се концинтриран амониев хидроксид (1.5 L) и сместа се нагрява на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и фазите се разделят. Слоят с тетрахидрофуран се концентрира и се прибавя толуен. Слоят с толуен се измива с воден натриев хидроксид, а след това и с вода и след това се концентрира до около 6 литра. Прибавят се ацетон и разтвор на р-толуенсулфонова киселина (pTSA) (0.73 kg) в ацетон и цялата смес се филтрува. Утайката върху филтъра се промива със смес толуен/ацетон, а твърдият продукт се суши под вакуум, като се получава
1.80 kg от Съединение 3 при около 90% добив като почти бяло твърдо вещество.
WO 01/92230
PCT/USO I/16566
Към сместа от толуен, вода и Съединение 3 (1.80 kg) се прибавя амонячна вода (1 еквивалент). Фазите се разделят и слоят с толуен се промива с вода. Сместа се филтрува през SOLKAFLOC и филтратът се концентрира до наситен разтвор, а след това се охлажда до стайна температура и се прибавя n-хептан. Твърдият продукт се отделя чрез филтруване, промива се със смес толуен/п-хептан, а след това се суши под вакуум, като се получава почти бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 1
ФОРМА V НА 5-ХЛОРО-3-(4-МЕТАНСУЛФОНИЛФЕНИЛ)-6’-МЕТИЛ[2,3’]БИПИРИДИНИЛ
Смес от Препаративен Пример Н и изопропилов ацетат (IPАС) се загрява до 55°С. Суспензията се охлажда до стайна температура и твърдото вещество се отделя чрез филтруване. Твърдият продукт се измива с изопропилов ацетат и суши под вакуум като се получава полиморфна Форма V (1.1 kg) като безцветно твърдо вещество и добив около 87%.
‘Н NMR (400 MHz CDC13)0 8.69 (d, 1Н, J=2.3 Hz), 8.36 (3, 1H, J=2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.72 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J)=8.0Hz, J2=2.3Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.0Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
,3C NMR(100 MHz, CDC13)6158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7, 140.1, 137.9, 137.2, 135.18, 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7, 44.4, 24.1.
ОХАРАКТЕРИЗИРАТЕ HA ПОЛИМОРФНИТЕ ФОРМИ
Полиморфните форми на Съединение А се характеризират като се използват следните методи за анализ:
Рентгеноструктурен дифракционен анализ на прахови образци
Рентгеноструктурния анализ е извършен на Philips APD прахов дифрактометър, като се използва Си К-α радиация. Таблица 1 дава списъка
WO 01/92230
PCT/USO1/16566 на разположението на пиковете от рентгенограмата на Форми I, II, III, IV и
V, както и на хемихидратната и сескихидратната форми. В Таблица 1 мястото на пиковете е изразено в ангстрьоми.
ТАБЛИЦА 1
D-разстояния на кристалните фази в рефлексите на праховата дифрактограма (ангстрьоми)
Форма I Форма II Форма III Форма IV Форма V Хемихидрат Сескихидрат
12.6 16.1 10.8 10.4 13.7 10.9 12.7
9.1 9.4 8.2 5.9 7.2 10.6 10.2
7.5 8.3 6.9 5.4 6.9 6.2 8.0
7.2 6.8 6.4 5.2 6.7 5.8 7.7
6.8 5.3 6.2 5.0 5.8 5.6 7.5
5.7 5.2 5.7 4.7 5.7 5.5 6.3
5.4 5.1 5.4 4.6 5.0 5.3 6.0
4.9 4.8 5.0 4.1 4.9 5.0 5.8
4.6 4.5 4.6 4.0 4.8 4.6 5.4
4.4 4.3 4.5 3.9 4.7 4.4 5.1
4.2 4.1 4.1 3.8 4.5 4.2 4.8
4.1 3.9 3.9 3.6 4.2 4.1 4.5
3.9 3.8 3.8 3.3 4.0 4.0 4.2
3.8 3.6 3.7 3.1 3.9 3.8 4.1
3.7 3.5 3.5 3.0 3.8 3.6 4.0
3.4 3.4 3.3 3.7 3.4 3.9
3.1 3.2 3.2 3.6 3.2 3.7
3.0 3.1 3.4 3.1 3.5
2.8 3.3 3.4
3.1 3.3
3.0 3.1
2.9
2.8
Рентгеновата дифрактограма на полиморфна Форма V е показана на Фигура 1. Рентгеновите дифрактограми на полиморфни Форми I-IV са дадени на Фигури 2-5. Рентгеновите дифрактограми на двете хидратни форми са дадени на Фигури 6 и 7. Местата на пиковете в диаграмата са изразени в градуси (2Θ) .
Диференциално сканираща калориметрия (DSC)
Диференциалносканиращата калориметрия е извършена на апарат ТА Instrument DSC 2910 при скорост на нагряване 1°С/мин. в азотна атмосфера, на открит тигел. Екстраполираните начални температури То, и
WO 01/92230
PCT/USO1/16566 енталпията на топене ΔΗ, получени от ендодермалните криви на топене са дадени в Таблица 2 за полиморфни Форми I, II, III, IV и V.
ТАБЛИЦА 2
Екстраполирана начална температура на топене То, Енталпия на топене, получени от DSC при 1°С/мин., открит тигел, под азот
Полиморфни форми То (°C) Енталпия на топене, J/g
Форма I 135.7±0.2 72.912.0
Форма II 129.6
Форма III 133.2
Форма IV 133.7210.04 76.911.4
Форма V 133.9 84.8
WO 01/92230
PCT/USO1/16566
ЗАГЛАВИЕ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
5-ХЛОРО-3-(4-МЕТАНСУЛФОНИЛФЕНИЛ)-6’-МЕТИЛ[2,3’]БИПИРИДИНИЛ В ЧИСТА КРИСТАЛНА ФОРМА И МЕТОД ЗА СИНТЕЗ
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до полиморфна форма V на
Съединение А, притежаващо химичната структура, показана по-долу:
N
SO2CH3 (А)
СН3
Съединение А както и метода за синтез на полиморфна форма V.
Съединение А съществува в пет полиморфни форми (Форми I-V), една аморфна и две хидратни форми. Съединението е мощен и селективен циклооксигеназа-2 (СОХ-2) инхибитор, подходящ основно при лечение на възпаления, болка и треска както и други болести, медиирани от СОХ-2, като описаните в РСТ публикации №№ W096/10012 и WO96/16934. Съединение А е описано в Патент на САЩ US 5,861,419, издаден на 19 януари 1999 год. (Пример 23), което по този начин е включено реферативно в своята цялост. Процесът за получаване на Съединение А е описан в Патент на САЩ US6,040,319, издаден на 21 март 2000, което по този начин е включено реферативно в своята цялост. Настоящото изобретение дава нов, ясен процес за получаване на полиморфна Форма V на Съединение А от която и да е Форма I, II, III или IV или от каквато и да е смес от полиморфните форми на Съединение А.
WO 01/92230
PCT/US01/16566
ОБЛАСТ HA ТЕХНИКАТА
Това изобретение се отнася до полиморфна Форма V на съединението със структурна формула А:
,SO2CH3
С1\ о AJ (A)
ΊΑ
Ί A ΌΗ3
което е подходящо при лечение на заболявания, медиирани от
циклооксигеназа-2.
Изобретението се отнася и до фармацевтични състави за лечение на заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2, включващи полиморфна Форма V на Съединение А. Изобретението се отнася също и до процеса на синтез на полиморфна Форма V на Съединение А, включващ: смесване на полиморфни форми I, II, III или IV на Съединение А с изопропилов ацетат; нагряване до повишена температура, но не по-висока от около 75°С; V охлаждане до ниска температура за получаване на полиморфна форма V.
ПОЯСНЕНИЯ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ФИГУРИ
Във връзка с описанието, към изобретението са приложени фигури както следва:
Фиг. 1 е прахова рентгено-структурна дифрактограма (XRPD) на образец от Форма V;
Фиг. 2 е XRPD на образец от Форма I;
Фиг. 3 е XRPD на образец от Форма II;
WO 01/92230
PCT/USO1/16566
Фиг. 4 e XRPD на образец от Форма III;
Фиг. 5 е XRPD на образец от Форма IV;
Фиг. 6 е XRPD на образец от хемихидрат;
Фиг. 7 е XRPD на образец от сескихидрат.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Това изобретение се отнася до полиморфна Форма V на съединението със структурна формула А:
(А) имаща следните физични характеристики: DSC екстраполирана начална температурата на топене при около 133.9°С, DSC пик на температура на топене при около 134.5°С, пикове на праховата рентгенова дифрактограма, Cu К а, разположени на: 13.7, 7.2, 6.9, 6.7, 5.8, 5.7, 5.0, 4.9,4.8,4.7,4.5,4.2, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.4, 3.3, 3.1, 3.0,2.9 и 2.8 ангстрьома (А).
ЧйИ'··
Едно примерно изпълнение на изобретението е полиморфна Форма V на Съединение А, характеризираща се с това, че има пик на праховата рентгенова дифрактограма на 13.7 А. В тази връзка примерното изпълнение на изобретението е полиморфна Форма V на Съединение А, допълнително характеризираща се с това, че притежава поне един пик на праховата рентгенова дифрактограма, Cu К а на: 7.2, 6.9, 6.7, 5.8, 5.7, 5.0, 4.9, 4.8,4.7,4.5,4.2,4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.4, 3.3, 3.1, 3.0, 2.9 и 2.8 А.
WO 01/92230
PCT/USO1/16566
Едно примерно изпълнение на изобретението е полиморфна Форма
V на Съединение А, характеризираща се с това, че притежава DSC екстраполирана начална температура на топене при около 133.9°С.
Примерно изпълнение на изобретението е полиморфна Форма V на Съединение А, характеризираща се с това, че притежава DSC пик на температура на топене при около 134.5°С.
Едно примерно изпълнение на изобретението е полиморфна Форма
V на Съединение А, характеризираща се с това, че притежава изброените характеристики при чистата форма.
Изобретението се отнася също и до фармацевтичен състав, включващ нетоксично терапевтично ефективно количество от полиморфна Форма V на Съединение А и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението включва и метод за производство на лекарствена форма за лечение на възпаления, поддаващи се на лечение с нестероидни противовъзпалителни средства, включващ приемане от пациента, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксични терапевтично ефективни количества от полиморфна Форма V на Съединение А.
Друго примерно изпълнение на изобретението включва още и метод за производство на лекарствена форма за лечение на болести, медиирани от циклооксигеназа, която селективно инхибира циклооксигеназа-2 с предимство пред циклооксигеназа-1, и включващо приемане от пациента, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксични терапевтично ефективни количества от полиморфна Форма V на Съединение А.
Друго примерно изпълнение на изобретението включва и метод за производство на лекарствени средства, подходящи за лечение на заболявания, избрани от групата, състояща се от:
a) ревматична треска,
b) симптоми, свързани с грип или други вирусни инфекции, простуда,
c) болки в кръста и врата,
WO 01/92230
PCT/USO 1/16566
d) дисменорея,
e) главоболие,
f) зъбобол,
g) навяхване и изкълчване,
h) миозит,
i) невралгия,
j) възпаление на синовиалната обвивка (синовит),
k) артрит, включително ревматоиден артрит, болести свързани с дегенерация (остеоартрит), подагра и анкилозиращ спондилит,
l) бурсит,
т) изгаряния,
п) наранявания и
о) пост хирургични и стоматологични процедури, включващо приемане от пациента, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксични терапевтично ефективни количества от полиморфна Форма V на Съединение А.
Това изобретение се отнася и до нов метод за получаване на полиморфна Форма А, включващ: смесване на полиморфни форми I, II, III и IV от Съединение А с изопропилов ацетат; загряване до повишена температура, но не по-висока от 75°С; охлаждане до ниска температура за получаване на полиморфна Форма V.
За целите на изобретението, терминът “повишена температура” означава всяка температура над стайна температура, но не по-висока от 75°С, или в интервала 35-70°С, и за предпочитане около 50-65°С. Стайната температура е около 20°С. Терминът “ниска температура” означава всяка температура под “повишена температура” и в интервала 0-30°С, за предпочитане около 10-20°С.
За целите на изобретението, полиморфни форми на Съединение А се определят като Форма I (начало на топене при 135.7°С±0.2°С, пикова
WO 01/92230
PCT/USO1/16566 температура на топене 137°С±0.2°С); Форма II (начало на топене при 129.6°С, пикова температура на топене 131.5°С); Форма III (начало на топене при 133.2°С, пикова температура на топене 134.4°С); Форма IV (начало на топене при 133.72°С±0.04°С, пикова температура на топене 134.5°С±0.1°С) и Форма V (начало на топене при 133.9°С, пикова температура на топене 134.5°С). Форми I до V са безводни.
Едно примерно изпълнение на изобретението включва метод за получаване на полиморфна Форма V на Съединение А, който освен това включва отделяне на полиморфна Форма V. Като подетап на това _ примерното изпълнение е включено отделяне на полиморфна Форма V с чрез филтруване.
Примерно изпълнение на изобретението е метод за получаване на полиморфна Форма V на Съединение А, където повишената температура е около 40-75°С. Друго примерно изпълнение на изобретението е метод за получаване на полиморфна Форма V на Съединение А, където повишената температура е около 50-65°C.
Примерно изпълнение на изобретението е метод за получаване на полиморфна Форма V на Съединение А, където понижената температура е около 0-3 0°С. Друго примерно изпълнение на изобретението е метод за V· получаване на полиморфна Форма V на Съединение А, където понижената температура е около 10-20°С.
Друго примерно изпълнение на изобретението е методът за производство на полиморфна Форма V на Съединение А, при който повишената температура е около 50-60°С и понижената температура е около 10-20°С.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следните примери илюстрират изобретението, без да го ограничават:
WO 01/92230
PCT/USO1/16566
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР A
Изходния материал Съединение А е произведен съгласно Патент
САЩ US 6,040,319.
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР В
ФОРМА II
Форма II се получава чрез кристализация на Съединение А, получено в съответствие с Препаративен Пример А от етил ацетат. Диференциално сканиращата калориметрия показва екстраполирана начална температура на топене при около 130°С и пикова температура на топене при около
131
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР С
ФОРМА IV
Форма IV се получава чрез смесване на Препаративен Пример А (550.0g, 1.54 mol) и толуен (4.0 L) и загряване на сместа до 32.6°С до разтваряне. Разтворът се охлажда до 16.5°С и Форма IV кристализира. След това сместа се охлажда до 0°С за повече от един час. Прибавят се 7.0 литра n-Хептан за повече от два часа и сместа се филтрува. Утайката върху
V филтъра се промива с 3 литра смес п-Нептан/толуен 3:1, суши се и се получават 521 g продукт във вид на твърди гранули.
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР D
ХЕМИХИДРАТ
Разтвор от Препаративен Пример A (65g) в 1 литър влажен толуен се загрява до 60°С и след това се охлажда до стайна температура. Хемихидратната форма кристализира и се отделя чрез филтрация. Твърдото вещество се суши при стайна температура под вакуум и се получават около 30 g безцветни кристали.
WO 01/92230
PCT/US01/16566
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР Е
ФОРМА III
Хемихидратът от Препаративен Пример D се загрява до 90°С във въкуум сушилня за 12 часа и се охлажда под вакуум, като се получава полиморфна Форма III.
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР G
АМОРФЕН
Аморфната форма на Съединение А се получава при нагряване на q Форма IV от Препаративен Пример С до температури над температурата на топене (до над 135°С) под азот, последвано от рязко охлаждане до стайна температура в суха атмосфера.
ПРЕПАРАТИВЕН ПРИМЕР Н
ПОЛИМОРФНА СМЕС
Съединение 1 се синтезира съгласно Препаративен Пример 1 от Патент САЩ US 6,040,319. Съединение 2 се синтезира съгласно Пример 1 от Патен САЩ US 6,040,319.
г
WO 01/92230
PCT/U SO 1/16566
Към суспензията на Съединение 1 (1.10 kg) в тетрахидрофуран (THF) (2.5 L) при 0°С се прибавя калиев терт-бутоксит (2.47 L). Получената смес се прибавя към суспензията на Съединение 2 (1.19 kg) в тетрахидрофуран при стайна температура. Получената суспензия се прибавя към разтвор на оцетна киселина (1.5 L) и трифлуороцетна киселина (TFA) (0.23 L) в тетрахидрофуран. Прибавя се концинтриран амониев хидроксид (1.5 L) и сместа се нагрява на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и фазите се разделят. Слоят с тетрахидрофуран се концентрира и се прибавя толуен. Слоят с толуен се измива с воден натриев хидроксид, а след това и с вода и след това се концентрира до около 6 литра. Прибавят се ацетон и разтвор на р-толуенсулфонова киселина (pTSA) (0.73 kg) в ацетон и цялата смес се филтрува. Утайката върху филтъра се промива със смес толуен/ацетон, а твърдият продукт се суши под вакуум, като се получава
1.80 kg от Съединение 3 при около 90% добив като почти бяло твърдо вещество.
WO 01/92230
PCT/USOI/16566
Към сместа от толуен, вода и Съединение 3 (1.80 kg) се прибавя амонячна вода (1 еквивалент). Фазите се разделят и слоят с толуен се промива с вода. Сместа се филтрува през SOLKAFLOC и филтратът се концентрира до наситен разтвор, а след това се охлажда до стайна температура и се прибавя n-хептан. Твърдият продукт се отделя чрез филтруване, промива се със смес толуен/п-хептан, а след това се суши под вакуум, като се получава почти бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 1
ФОРМА V НА 5-ХЛОРО-3-(4-МЕТАНСУЛФОНИЛФЕНИЛ)-6’-МЕТИЛ[2,3’]БИПИРИДИНИЛ
Смес от Препаративен Пример Н и изопропилов ацетат (IPАС) се загрява до 55°С. Суспензията се охлажда до стайна температура и твърдото вещество се отделя чрез филтруване. Твърдият продукт се измива с изопропилов ацетат и суши под вакуум като се получава полиморфна Форма V (1.1 kg) като безцветно твърдо вещество и добив около 87%.
Ή NMR (400 MHz CDC13)5 8.69 (d, 1H, >2.3 Hz), 8.36 (3, 1H, J=2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.72 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J)=8.0Hz, J2=2.3Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.0Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
13C NMR(100 MHz, CDC13)5158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7, 140.1, 137.9,
137.2, 135.18, 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7, 44.4, 24.1.
ОХАРАКТЕРИЗИРАНЕ HA ПОЛИМОРФНИТЕ ФОРМИ
Полиморфните форми на Съединение А се характеризират като се използват следните методи за анализ:
Рентгеноструктурен дифракционен анализ на прахови образци
Рентгеноструктурния анализ е извършен на Philips APD прахов дифрактометър, като се използва Си К-а радиация. Таблица 1 дава списъка
WO 01/92230
PCT/USO 1/16566 на разположението на пиковете от рентгенограмата на Форми I, II, III, IV и
V, както и на хемихидратната и сескихидратната форми. В Таблица 1 мястото на пиковете е изразено в ангстрьоми.
ТАБЛИЦА 1
D-разстояния на кристалните фази в рефлексите на праховата дифрактограма (ангстрьоми)
Форма I Форма II Форма III Форма IV Форма V Хемихидрат Сескихидрат
12.6 16.1 10.8 10.4 13.7 10.9 12.7
9.1 9.4 8.2 5.9 7.2 10.6 10.2
7.5 8.3 6.9 5.4 6.9 6.2 8.0
7.2 6.8 6.4 5.2 6.7 5.8 7.7
6.8 5.3 6.2 5.0 5.8 5.6 7.5
5.7 5.2 5.7 4.7 5.7 5.5 6.3
5.4 5.1 5.4 4.6 5.0 5.3 6.0
4.9 4.8 5.0 4.1 4.9 5.0 5.8
4.6 4.5 4.6 4.0 4.8 4.6 5.4
4.4 4.3 4.5 3.9 4.7 4.4 5.1
4.2 4.1 4.1 3.8 4.5 4.2 4.8
4.1 3.9 3.9 3.6 4.2 4.1 4.5
3.9 3.8 3.8 3.3 4.0 4.0 4.2
3.8 3.6 3.7 3.1 3.9 3.8 4.1
3.7 3.5 3.5 3.0 3.8 3.6 4.0
3.4 3.4 3.3 3.7 3.4 3.9
3.1 3.2 3.2 3.6 3.2 3.7
3.0 3.1 3.4 3.1 3.5
2.8 3.3 3.4
3.1 3.3
3.0 3.1
2.9
2.8
Рентгеновата дифрактограма на полиморфна Форма V е показана на Фигура 1. Рентгеновите дифрактограми на полиморфни Форми I-IV са дадени на Фигури 2-5. Рентгеновите дифрактограми на двете хидратни форми са дадени на Фигури 6 и 7. Местата на пиковете в диаграмата са изразени в градуси (2Θ) .
Диференциално сканираща калориметрия (DSC) Диференциалносканиращата калориметрия е извършена на апарат
ТА Instrument DSC 2910 при скорост на нагряване 1°С/мин. в азотна атмосфера, на открит тигел. Екстраполираните начални температури То, и
WO 01/92230
PCT/USO1/16566 енталпията на топене ΔΗ, получени от ендодермалните криви на топене са дадени в Таблица 2 за полиморфни Форми I, И, III, IV и V.
ТАБЛИЦА 2
Екстраполирана начална температура на топене То, Енталпия на топене, получени от DSC при 1°С/мин., открит тигел, под азот
Полиморфни форми То (°C) Енталпия на топене, J/g
Форма I 135.7 ±0.2 72.9±2.0
Форма II 129.6
Форма III 133.2
Форма IV 133.72±0.04 76.9±1.4
Форма V 133.9 84.8
WO 01/92230
PCT/US01/16566

Claims (18)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Полиморфна форма на съединението от формула А: (А) която се определя като Форма V.
  2. 2. Полиморфна форма, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че има на праховата рентгеноструктурна дифрактограма Си К-ос пик на
    13.7 ангстрьома.
  3. 3. Полиморфна форма, съгласно претенция 2, по-нататък характеризирана като притежаваща поне един пик на праховата си рентгеноструктурна дифрактограма Си К-ос при: 7.2, 6.9, 6.7, 5.8, 5.7, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.5,
  4. 4.2, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.4, 3.3, 3.1, 3.0, 2.9 и 2.8 ангстрьома.
    4. Полиморфна форма съгласно Претенция 1, характеризираща се с това, че има DSC екстраполирана начална температура на топене при 133.9°С.
  5. 5. Полиморфна форма съгласно Претенция 1, характеризираща се с това, че има DSC пикова температура на топене при 134.5°С.
  6. 6. Полиморфна форма, съгласно Претенция 1 в чисто състояние.
  7. 7. Фармацевтичен състав, включващ нетоксично терапевтично ефективно количество на полиморфната форма, съгласно Претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  8. 8. Използване на съединението, съгласно Претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на възпалителни заболявания, подадтливи на лечение с нестероидни и антивъзпалителни средства, включващо приемане от пациенти, нуждаещи се от такова лечение на
    WO 01/92230
    PCT/USO 1/16566 нетоксични терапевтично ефективни количества от полиморфна форма, съгласно претенция 1.
  9. 9. Използване на съединението, съгласно Претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на заболявания, медиирани от циклооксигеназа, благоприятно лекувани с активно средство, което селективно инхибира циклооксигеназа-2 в сравнение с циклооксигеназа-1, включващо приемане от пациенти, нуждаещи се от такова лечение на нетоксично, терапевтично ефективно количество от полиморфната форма, съгласно претенция 1.
  10. 10. Използване на съединението, съгласно Претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на заболявания, избрани от групата, състояща се от:
    a) ревматична треска,
    b) симптоми, свързани с грип или други вирусни инфекции, простуда,
    c) болки в кръста и врата,
    d) дисменорея,
    e) главоболие,зъбобол,
    f) навяхване и изкълчване,
    g) миозит,
    h) невралгия,
    i) възпаление на синовиалната обвивка (синовит),
    j) артрит, включително ревматоиден артрит, болести свързани с дегенерация (остеоартрит), подагра и анкилозиращ спондилит,
    k) бурсит,
    l) изгаряния,
    т)наранявания и
    п) пост хирургични и стоматологични процедури,
    WO 01/92230
    PCT/US01/16566 включващо приемане от пациента, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксични терапевтично ефективни количества от полиморфна форма съгласно Претенция 1.
  11. 11 .Метод за получаване на полиморфна Форма V от структурна формула А:
    (А)
    Включваща:
    Смесване на полиморфни форми I, II, III или IV от Съединение А с изопропилов ацетат;
    Нагряване до повишена температура, но не по-висока от 75°C; и
    Охлаждане до ниска температура, при което се получава полиморфна Форма V.
  12. 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че включва изолиране на полиморфна Форма V.
  13. 13. Метод, съгласно Претенция 12, характеризиращ се изолирането на полиморфна Форма V е чрез филтруване.
  14. 14. Метод, съгласно Претенция 11, характеризиращ повишената температура е в интервала 35-70°С.
  15. 15. Метод, съгласно Претенция 14, характеризиращ повишената температура е в интервала 50-65°С.
  16. 16. Метод, съгласно Претенция 11, характеризиращ се с температура е в интервала 0-30°С.
    това, че се се това, това, че че това, че ниската
    WO 01/92230
    PCT/USO1/16566
  17. 17. Метод, съгласно Претенция 16, характеризиращ се с това, температура е в интервала 10-20°С.
  18. 18. Метод, съгласно Претенция 11, характеризиращ се повишената температура е в интервала 50-65°С и температура е в интервала 10-20°С.
    че че ниската с това, че че ниската
    WO 01/92230
    PCT/USO1/16566
    ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Полиморфна форма на съединението от формула А:
    (А) която се определя като Форма V.
    2. Полиморфна форма, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че има на праховата рентгеноструктурна дифрактограма Си К-ос пик на
    13.7 ангстрьома.
    3. Полиморфна форма, съгласно претенция 2, по-нататък характеризирана като притежаваща поне един пик на праховата си рентгеноструктурна дифрактограма Си К-ос при: 7.2, 6.9, 6.7, 5.8, 5.7, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.5,
    4.2, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.4, 3.3, 3.1, 3.0, 2.9 и 2.8 ангстрьома.
    4. Полиморфна форма съгласно Претенция 1, характеризираща се с това, че има DSC екстраполирана начална температура на топене при 133.9°С.
    5. Полиморфна форма съгласно Претенция 1, характеризираща се с това, че има DSC пикова температура на топене при 134.5°С.
    6. Полиморфна форма, съгласно Претенция 1 в чисто състояние.
    7. Фармацевтичен състав, включващ нетоксично терапевтично ефективно количество на полиморфната форма, съгласно Претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
    8. Използване на съединението, съгласно Претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на възпалителни заболявания, подадтливи на лечение с нестероидни и антивъзпалителни средства, включващо приемане от пациенти, нуждаещи се от такова лечение на
    WO 01/92230
    PCT/USO1/16566 нетоксични терапевтично ефективни количества от полиморфна форма, съгласно претенция 1.
    9. Използване на съединението, съгласно Претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на заболявания, медиирани от циклооксигеназа, благоприятно лекувани с активно средство, което селективно инхибира циклооксигеназа-2 в сравнение с циклооксигеназа-1, включващо приемане от пациенти, нуждаещи се от такова лечение на нетоксично, терапевтично ефективно количество от полиморфната форма, съгласно претенция 1.
    £ 10.Използване на съединението, съгласно Претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на заболявания, избрани от групата, състояща се от:
    a) ревматична треска,
    b) симптоми, свързани с грип или други вирусни инфекции, простуда,
    c) болки в кръста и врата,
    d) дисменорея,
    e) главоболие,зъбобол,
    f) навяхване и изкълчване,
    е) миозит,
    h) невралгия,
    i) възпаление на синовиалната обвивка (синовит),
    j) артрит, включително ревматоиден артрит, болести свързани с дегенерация (остеоартрит), подагра и анкилозиращ спондилит,
    k) бурсит,
    l) изгаряния,
    т) наранявания и
    п) пост хирургични и стоматологични процедури,
    WO 01/92230
    PCT/US01/16566 включващо приемане от пациента, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксични терапевтично ефективни количества от полиморфна форма съгласно Претенция 1.
    11 .Метод за получаване на полиморфна Форма V от структурна формула А:
    (А)
    Включваща:
    Смесване на полиморфни форми I,
    II, III или IV от Съединение А с изопропилов ацетат;
    Нагряване до повишена температура, но не по-висока от 75°C; и
    Охлаждане до ниска температура, при което се получава полиморфна Форма V.
    12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че включва изолиране на полиморфна Форма V.
    13. Метод, съгласно Претенция 12, характеризиращ се изолирането на полиморфна Форма V е чрез филтруване.
    14. Метод, съгласно Претенция 11, характеризиращ повишената температура е в интервала 35-70°С.
    15. Метод, съгласно Претенция 14, характеризиращ повишената температура е в интервала 50-65°C.
    16. Метод, съгласно Претенция 11, характеризиращ се с температура е в интервала 0-3 0°С.
    се се това, това, това, че че че това, че ниската
    WO 01/92230
    PCT/USO1/16566
    17. Метод, съгласно Претенция 16, характеризиращ се с това, температура е в интервала 10-20°С.
    18. Метод, съгласно Претенция 11, характеризиращ се повишената температура е в интервала 50-65°С и температура е в интервала 10-20°С.
    че че ниската с това, че че ниската
    WO 01/92230
BG107237A 2000-05-26 2002-10-31 5-хлоро-3-(4-метансулфонилфенил)-6'-метил-[2,3'] бипиридинил в чиста кристална форма и метод за синтез BG65855B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20801700P 2000-05-26 2000-05-26
PCT/US2001/016566 WO2001092230A1 (en) 2000-05-26 2001-05-22 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- [2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107237A true BG107237A (bg) 2003-05-30
BG65855B1 BG65855B1 (bg) 2010-03-31

Family

ID=22772880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107237A BG65855B1 (bg) 2000-05-26 2002-10-31 5-хлоро-3-(4-метансулфонилфенил)-6'-метил-[2,3'] бипиридинил в чиста кристална форма и метод за синтез

Country Status (49)

Country Link
EP (1) EP1296951B1 (bg)
JP (2) JP3665053B2 (bg)
KR (1) KR100757699B1 (bg)
CN (1) CN1227233C (bg)
AR (1) AR028577A1 (bg)
AT (1) ATE483687T1 (bg)
AU (2) AU2001264804B2 (bg)
BG (1) BG65855B1 (bg)
BR (1) BRPI0111140B8 (bg)
CA (1) CA2410234C (bg)
CR (1) CR6606A (bg)
CY (1) CY1111440T1 (bg)
CZ (1) CZ20023888A3 (bg)
DE (1) DE60143197D1 (bg)
DK (1) DK1296951T3 (bg)
EA (1) EA004809B1 (bg)
EE (1) EE05242B1 (bg)
EG (1) EG24189A (bg)
ES (1) ES2351958T3 (bg)
GC (1) GC0000362A (bg)
GE (1) GEP20053492B (bg)
GT (1) GT200100091A (bg)
HK (1) HK1058932A1 (bg)
HN (1) HN2001000110A (bg)
HR (1) HRP20020934B1 (bg)
HU (1) HU228423B1 (bg)
IL (1) IL152582A0 (bg)
IN (2) IN2002CH02089A (bg)
IS (1) IS2806B (bg)
JO (1) JO2216B1 (bg)
MA (1) MA26919A1 (bg)
ME (1) ME00428B (bg)
MX (1) MX230696B (bg)
MY (1) MY123569A (bg)
NO (1) NO324495B1 (bg)
NZ (1) NZ522394A (bg)
PA (1) PA8516901A1 (bg)
PE (1) PE20011324A1 (bg)
PH (1) PH12001001175B1 (bg)
PL (1) PL358153A1 (bg)
PT (1) PT1296951E (bg)
RS (1) RS51541B (bg)
SI (1) SI1296951T1 (bg)
SK (1) SK287174B6 (bg)
SV (1) SV2002000462A (bg)
TW (1) TWI303634B (bg)
UA (1) UA73355C2 (bg)
WO (1) WO2001092230A1 (bg)
ZA (1) ZA200209558B (bg)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858631B1 (en) 1999-11-29 2005-02-22 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl
DK1248618T3 (da) 1999-11-29 2006-07-10 Merck Frosst Canada Inc Polymorfe, amorfe og hydratiserede former af 5-chlor-3-(4-methansulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl
US6521642B2 (en) * 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
ES2562981T3 (es) 2009-02-27 2016-03-09 Cadila Healthcare Limited Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib
WO2012004677A1 (en) 2010-07-05 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of etoricoxib salts
EP2714676B1 (en) 2011-05-27 2019-04-24 Farma GRS, d.o.o. A process for the preparation of polymorphic form i of etoricoxib
EP2773618A1 (en) 2011-11-03 2014-09-10 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
WO2013075732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Synthon Bv Process for making crystalline form i of etoricoxib
EP2601952A1 (en) 2011-12-07 2013-06-12 Zentiva, k.s. Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses
WO2014041558A2 (en) 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of crystalline etoricoxib
EP2887924B1 (en) 2012-08-27 2017-03-29 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of etoricoxib
CN104418799A (zh) * 2013-09-03 2015-03-18 天津药物研究院 一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN106632003B (zh) * 2015-12-31 2019-02-12 上海博志研新药物技术有限公司 一种依托考昔的制备方法
CN108069896B (zh) * 2016-11-11 2022-08-12 昆明积大制药股份有限公司 一种依托考昔晶型的制备方法
CN107417599B (zh) * 2017-06-21 2020-06-09 四川尚锐生物医药有限公司 一种依托考昔晶型的制备方法
CN107056691B (zh) * 2017-06-21 2020-03-10 四川尚锐生物医药有限公司 一种制备依托考昔晶型v的方法
MX2017009660A (es) 2017-07-26 2017-11-23 Laboratorios Liomont S A De C V Composicion farmaceutica con un rango de relacion entre el clorhidrato de tramadol y el etoricoxib para su administracion para el tratamiento del dolor.
CN107556231A (zh) * 2017-09-23 2018-01-09 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐的晶型及制备方法
CN107417600A (zh) * 2017-09-26 2017-12-01 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与呋喃甲酸形成盐的新晶型及制备方法
CN107898787B (zh) * 2017-12-15 2018-11-30 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种药物组合物及其制剂和制备方法
WO2019130049A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Grünenthal GmbH Pharmaceutical combination comprising extended-release tramadol hydrochloride and immediate-release etoricoxib, and its use for the treatment of pain
CN110143915A (zh) * 2019-06-03 2019-08-20 蚌埠学院 一种依托考昔与对甲苯磺酸形成盐的新晶型及制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
PL187848B1 (pl) * 1996-07-18 2004-10-29 Merck Frosst Canada Inc Podstawione pirydyny, kompozycja farmaceutyczna, podstawione pirydyny jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 oraz zastosowanie podstawionych pirydyn
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
PT1071745E (pt) * 1998-04-24 2004-11-30 Merck & Co Inc Processo para sintetizar inibidores cox-2
DK1248618T3 (da) * 1999-11-29 2006-07-10 Merck Frosst Canada Inc Polymorfe, amorfe og hydratiserede former af 5-chlor-3-(4-methansulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl

Also Published As

Publication number Publication date
SK16702002A3 (sk) 2003-05-02
JO2216B1 (en) 2004-10-07
ZA200209558B (en) 2003-10-28
MY123569A (en) 2006-05-31
ES2351958T3 (es) 2011-02-14
HRP20020934A2 (en) 2005-02-28
DK1296951T3 (da) 2011-01-24
ME00428B (me) 2011-10-10
KR20030003762A (ko) 2003-01-10
AR028577A1 (es) 2003-05-14
EE200200655A (et) 2004-08-16
NO324495B1 (no) 2007-10-29
EA004809B1 (ru) 2004-08-26
IL152582A0 (en) 2003-05-29
PE20011324A1 (es) 2002-01-28
MX230696B (es) 2005-09-19
GEP20053492B (en) 2005-04-25
CA2410234A1 (en) 2001-12-06
JP4142621B2 (ja) 2008-09-03
MXPA02011619A (es) 2003-03-27
AU2001264804B2 (en) 2006-04-06
HN2001000110A (es) 2002-03-06
CZ20023888A3 (cs) 2003-02-12
KR100757699B1 (ko) 2007-09-13
JP2004501116A (ja) 2004-01-15
EA200201264A1 (ru) 2003-04-24
CY1111440T1 (el) 2015-08-05
PT1296951E (pt) 2010-12-07
BRPI0111140B8 (pt) 2021-05-25
EP1296951B1 (en) 2010-10-06
RS51541B (sr) 2011-06-30
AU6480401A (en) 2001-12-11
PA8516901A1 (es) 2002-04-25
HRP20020934B1 (en) 2012-01-31
SI1296951T1 (sl) 2011-01-31
PL358153A1 (en) 2004-08-09
MA26919A1 (fr) 2004-12-20
JP2005047927A (ja) 2005-02-24
UA73355C2 (en) 2005-07-15
BG65855B1 (bg) 2010-03-31
NZ522394A (en) 2004-05-28
ATE483687T1 (de) 2010-10-15
EG24189A (en) 2008-10-08
EP1296951A1 (en) 2003-04-02
TWI303634B (en) 2008-12-01
WO2001092230A1 (en) 2001-12-06
DE60143197D1 (de) 2010-11-18
YU89402A (sh) 2005-11-28
GC0000362A (en) 2007-03-31
PH12001001175B1 (en) 2006-08-10
SV2002000462A (es) 2002-03-08
IN2002CH02089A (bg) 2005-02-25
NO20025674D0 (no) 2002-11-26
SK287174B6 (sk) 2010-02-08
EE05242B1 (et) 2009-12-15
NO20025674L (no) 2002-11-26
HK1058932A1 (en) 2004-06-11
JP3665053B2 (ja) 2005-06-29
HU228423B1 (en) 2013-03-28
BR0111140A (pt) 2005-01-11
IS6630A (is) 2002-11-20
CR6606A (es) 2006-02-06
CN1443168A (zh) 2003-09-17
CN1227233C (zh) 2005-11-16
BRPI0111140B1 (pt) 2018-03-13
IS2806B (is) 2012-09-15
GT200100091A (es) 2001-12-28
IN2007CH05103A (bg) 2008-08-27
HUP0302336A2 (hu) 2003-11-28
CA2410234C (en) 2008-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107237A (bg) 5-хлоро-3-(4-метансулфонилфенил)-6'-метил-[2,3'] бипиридинил в чиста кристална форма и метод за синтез
JP7145931B2 (ja) 化合物の結晶多形、その製造方法及び用途
AU2001264804A1 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- [2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
AU2001292907B2 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
AU2001292907A1 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
EP1809631A1 (en) Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US6800647B2 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
TWI825076B (zh) 用於製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型ｂ的方法
JP6985137B2 (ja) スルホンアミド化合物の結晶形
US7538126B2 (en) Crystalline forms of valdecoxib
JP2013227298A (ja) （１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールのｅ形結晶及びその製造方法