CN107556231A

CN107556231A - 一种依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐的晶型及制备方法

Info

Publication number: CN107556231A
Application number: CN201710869983.6A
Authority: CN
Inventors: 李新辈; 马玉恒; 黎志明; 郑强
Original assignee: Jiangsu Chia Tai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Chia Tai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-09-23
Filing date: 2017-09-23
Publication date: 2018-01-09

Abstract

一种依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐的晶型及制备方法，属于药物盐的晶型发现与制备技术领域。本发明制备的依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐，经热失重（TGA）、核磁共振氢谱（H‑NMR）、X‑射线粉末衍射（P‑XRD）、X‑射线单晶衍射（S‑XRD）、差示扫描量热（DSC）以及红外光谱（IR）等分析方法检测为依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐。依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐，经过测试，在固体制剂制备过程中具有良好的溶解性与稳定性，为其新剂型的开发与应用奠定了基础。

Description

一种依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐的晶型及制备方法

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐的晶型及制备方法。

背景技术

依托考昔（Etoricoxib），商品名为安康信（Arcoxia），由默沙东（默克）公司研发生产，2002年在美国被批准上市，2008年进入中国。依托考昔属非甾体抗炎药，是高选择性COX-2抑制剂，其口服生物利用度达100%，1 小时可达到血药浓度峰值，半衰期长达22小时。包括30mg、60mg、90mg、120mg四种规格，用于治疗骨性关节炎、类风湿性关节炎、慢性腰背部疼痛、急性痛风性关节炎、术后镇痛等。

药物的盐晶，是一个重要的课题，具有重大的意义。1. 多数药物是有机物，有机物不易溶于水，又为共价键，所以不稳定，也不容易吸收。成盐后可增加药物的溶解性，有利于药物吸收。2. 考虑成盐，有时候可促进其稳定性。3. 有时可以减少药物刺激，降低毒性。

因此，我们通过研究依托考昔的成盐方法，制备新的依托考昔盐晶，得到了一种依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐的晶型，具有良好的稳定性和水溶性。

发明内容

本发明目的在于提供一种依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐的晶型及制备方法，并对其结构进行鉴定，对性能进行表征。

本发明所选用的原料药为依托考昔，化学名为：5−氯−6'−甲基−3−[4−(甲磺酰基)苯基]−2，3'−联吡啶，化学式为C₁₈H₁₅ClN₂O₂S，结构式如a；对硝基苯甲酸结构式如b，化学式为C₇H₅NO₄。

本发明所制备的依托考昔药物盐晶，其晶体结构简单概括如下：一个依托考昔分子与一个对硝基苯甲酸分子通过氢键结合在一起构成药物盐晶的基本单元，其中依托考昔的分子作为氢键的给予体，对硝基苯甲酸作为氢键的接受体而形成一个氢键。

本发明得到的依托考昔盐晶空间群为单斜晶系，其轴长a=7.4890，b=8.3020，

c=21.384，α=93.03，β=91.61，γ=111.17；XRD特征峰值出现在：13.5-13.7,16.06-16.67,18.16-18.36,20.7-20.86,21.02-21.94,22.82-22.88,23.64-23.76,24.32-25.12,26.96-27.02。依托考昔的对硝基苯甲酸盐晶（以下简称盐晶）TG/DSC曲线显示：在160-164℃熔化、在241-342℃开始第一次分解，在343-384为第二次分解；本发明所制备的盐晶的核磁数据如下：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J =8.9 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.00 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。

本发明制备的盐晶，除了继承药物依托考昔的疗效外，在其溶解性、稳定性、生物利用性方面具有明显的改观。

本发明盐晶的制备方法简称低压低温挥发法，所选溶剂为甲醇/水混合溶剂，在减压条件下，溶剂挥发析出盐晶。具体步骤如下：

1、将依托考昔1.0-1.1mmol放入装有50ml甲醇、2-7ml纯化水的单口烧瓶中，置于50-70℃油浴中，再加入1.3-1.5mmol的对硝基苯甲酸，搅拌溶解，将反应液倒入小型高压反应釜中，再将其置于130-150摄氏度烘箱中，保持2-3小时，使依托考昔与对硝基苯甲酸充分反应后，室温下静置冷却。

2、将反应液倒入100ml单口瓶中，冰浴条件下，真空挥发（真空度-0.03~-0.05MPa），4-7h后，大量透明状结晶物，析出，过滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，所得结晶物为目标盐晶。

本发明检测药物盐晶结构及性能的仪器设备如下：

1、X射线单晶衍射仪，由布鲁克公司生产，型号： APEX DUO

2、粉末衍射仪是由德国Bruker生产，型号D8-Discover，Cu-Kα（γ=1.54056埃），管电压40KV，扫描速度8°/min。

3、TG/DSC分析仪

4、核磁共振氢谱

附图说明：附图1：盐晶的核磁共振氢谱；

附图2：盐晶的TG/DSC谱图；

附图3：盐晶的粉末衍射图谱；

附图4：盐晶单晶结构示意图。

以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。

实施例1

将依托考昔359mg放入装有50ml甲醇、2ml纯化水的单口烧瓶中，置于50℃油浴中，再加入217mg的对硝基苯甲酸，搅拌溶解，将反应液倒入小型高压反应釜中，再将其置于130摄氏度烘箱中，保持2小时，使依托考昔与对硝基苯甲酸充分反应后，室温下静置冷却。

将反应液倒入100ml单口瓶中，冰浴条件下，真空挥发（真空度-0.03MPa），4h后，大量透明状结晶物，析出，过滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，所得结晶物为目标盐晶。

实施例2

将依托考昔395mg放入装有50ml甲醇、7ml纯化水的单口烧瓶中，置于70℃油浴中，再加入250mg的对硝基苯甲酸，搅拌溶解，将反应液倒入小型高压反应釜中，再将其置于150摄氏度烘箱中，保持3小时，使依托考昔与对硝基苯甲酸充分反应后，室温下静置冷却。

将反应液倒入100ml单口瓶中，冰浴条件下，真空挥发（真空度-0.05MPa），7h后，大量透明状结晶物，析出，过滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，所得结晶物为目标盐晶。

实施例3：依托考昔盐晶稳定性及溶解性对比：

将依托考昔原料药、盐晶分别置于稳定性试验箱中，进行长期稳定性放样（40℃±2℃/RH75％±5％）。

HPLC结果如下：

	0	1	2	3	4	5	6
								依托考昔	99.92	99.92	99.91	99.91	99.91	99.90	99.90
盐晶	99.94	99.93	99.93	99.93	99.93	99.93	99.93

从长期加速6个月结果来看，盐晶较依托考昔原料药更加稳定。

水中溶解性数据如下：

	25℃	37℃
			依托考昔mg/100ml	0.16(0.446μmol)	0.18（0.502μmol)
依托考昔盐晶mg/100ml	0.48(0.913μmol)	0.54(1.027μmol)

Claims

1.一种依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐的晶型，其特征在于：该药物共晶是以依托考昔作为药物活性成分，以对硝基苯甲酸为反应物，在混合溶剂中形成盐，其空间群为单斜晶系，依托考昔与对硝基苯甲酸分子按照1:1的比例成盐，通过成盐时形成的氢键结合在一起构成依托考昔与对硝基苯甲酸的基本单元，同时，对硝基苯甲酸分子之间通过氢键形成氢键进行组合，其晶体学特征在于：晶系属于单斜晶系，a=7.4890，b=8.3020，c=21.384，α=93.03，β=91.61，γ=111.17；XRD特征峰值出现在13.5-13.7,16.06-16.67,18.16-18.36,20.7-20.86,21.02-21.94,22.82-22.88,23.64-23.76,24.32-25.12,26.96-27.02。

2.权利要求1所述晶型的制备方法，其具体步骤如下：

（1）将依托考昔1.0-1.1mmol放入装有50ml甲醇、2-7ml纯化水的单口烧瓶中，置于50-70℃油浴中，再加入1.3-1.5mmol的对硝基苯甲酸，搅拌溶解，将反应液倒入小型高压反应釜中，再将其置于130-150摄氏度烘箱中，保持2-3小时，使依托考昔与对硝基苯甲酸充分反应后，室温下静置冷却；

（2）将反应液倒入100ml单口瓶中，冰浴条件下，真空挥发（真空度-0.03~-0.05MPa），20-24h后，大量透明状结晶物，析出，过滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，所得结晶物为目标物质。