CN104356072A - 5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法。选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为对氨基苯甲酸，制备的5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长 采用本发明制备出来的新型共晶结构能够有效地修饰药物的活性成分，与对氨基苯甲酸通过氢键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。发明中制备共晶的方法为常温溶剂慢挥发法，这种方法操作简便易行，便于在工业制药中大量推广，成本低廉。

Description

5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物共晶，特别是涉及一种5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法，属于药物共晶技术领域。
背景技术
1978年，法国科学家J.M.Lehn首次提出了“超分子化学”的概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是基于有机化学中主客体体系研究而提出的，是“超越分子范畴的化学”，而这种分子聚集体称为超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。超分子化学研究的核心部分是通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和自组装，所谓分子识别就是受体对底物选择性结合并产生某种特定结构和特定功能的过程。自组装是指构筑基元依靠分子间相互作用自发地形成有序结构，它是组装的高级层次。分子的识别和自组装的实现是依赖于分子间弱作用力，弱相互作用就是一些非共价键的分子间作用力，范德华力、氢键、π-π共轭作用等。由于一个超分子体系中可能同时存在多种弱相互作用力，这些不同的弱相互作用不是孤立的，它们多呈现加和与协同性，并具有一定的方向性和选择性，其总的结合力甚至不亚于化学键，正是这诸多的弱相互作用才构成一个有序的超分子实体。
晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，也就是利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过非共价键作用力连接形成新的晶体。以晶体形式存在的药物活性成份(API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。药物共晶的严格定义是API与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键作用下结合而成的晶体，其中API与共晶形成物的纯态在室温下均为固体。
溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，熔化法，泥浆法，研磨法等多种方法都适用于药物共晶的制备。
药物共晶的合成与制备等同于超分子的合成模式，也就是晶体调用自我现有的分子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构。药物共晶存在于晶体间的相互作用力是氢键或者其他带有方向性的非共价键的相互作用力。新的药物共晶不仅保留了药物本身的药理性质，也改善了药物的物理、化学和生物等方面的性质，并且对药效的提高也有一定的帮助。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型结构的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。
本发明5-氟尿嘧啶药物共晶选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为对氨基苯甲酸。
5-氟尿嘧啶作为本发明的药物API，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，英文名为5-Fluorouracil，分子式为C4H3FN2O2，其结构式如下式a所示。由于5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶对RNA的合成也有一定抑制作用。5-氟尿嘧啶的原料药为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。
对氨基苯甲酸作为本发明的前驱体，英文名4-Aminobenzoic acid，分子式为C7H7NO2，其结构式如下式b所示。是较常见的医药中间体，可以从市场直接购买，为无色针状晶体。
本发明5-氟尿嘧啶药物共晶的晶体结构简单概括如下：一个5-氟尿嘧啶分子和一个对氨基苯甲酸分子通过氢键结合在一起形成5-氟尿嘧啶药物共晶的基本结构单元，其中对氨基苯甲酸分子中的氨基上的氮原子和苯环上的碳原子分别与邻近5-氟尿嘧啶分子中的氟原子形成了N-H···F和C-H···F氢键，相邻的对氨基苯甲酸分子中的羧酸基团之间形成了O-H···O氢键，氢键的作用构筑了二维层状结构，层与层之间通过范德华力拓展为三维超分子网络。5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长 轴角α＝76.39～76.79°，β＝76.30～76.70°，γ＝65.05～65.15°。XRD谱特征峰值出现在6.75°～7.25°，13.49°～13.99°，16.36°～16.86°，17.43°～17.93°，24.26°～24.76°，27.74°～28.24°。其共晶红外谱图在3389～3409cm-1处的吸收峰可指认为氨基的振动吸收，3062～3082cm-1附近宽的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1672～1692cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1615～1635cm-1和1419～1439cm-1处为芳香族苯环的骨架振动吸收峰。5-氟尿嘧啶药物共晶热重曲线(空气氛围测试条件)，在160℃～180℃开始失重，到180℃～310℃失重0.5％～81％，然后在550℃～600℃完全分解。
本发明5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将5-氟尿嘧啶原料药与对氨基苯甲酸按摩尔比2:1～1:2分别置于透明玻璃容器中，分别加入溶剂，在溶剂中两种物质的质量浓度为6.5g/L～14g/L，并分别在搅拌器上搅拌，得到两种溶液；
(2)将上述两种溶液混合，置于搅拌器上搅拌1～2小时；
(3)将上述混合溶液过滤到带盖的透明玻璃瓶中，于室温下放置，通过溶剂慢挥发法3～15天后生成无色棒状共晶，即得到5-氟尿嘧啶药物共晶。
本发明5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其中优选所述溶剂包括：水，甲醇，乙醇中的一种或两种的混合。
原料药5-氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性，并通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。
本发明制备出来的共晶结构能够有效地修饰药物的活性成分，5-氟尿嘧啶与对氨基苯甲酸通过氢键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。发明中制备共晶的方法为溶剂常温挥发法，这种方法操作简便易行，便于在工业制药中大量推广，成本低廉。当一种药物与前驱体形成共晶后，除了保持了药物本身的治疗特性外，其物理化学性质上都有了一定程度的改善。本发明制备的药物共晶继承了传统原料药在治疗肿瘤特性外，其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改善。
附图说明
图1：5-氟尿嘧啶药物共晶结构单元示意图；
图2：5-氟尿嘧啶共晶的XRD谱图与模拟得到的晶体XRD谱图；
图3：5-氟尿嘧啶原料药的XRD谱图、对氨基苯甲酸的XRD谱图与制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的XRD谱图；
图4：5-氟尿嘧啶共晶的红外光谱图；
图5：5-氟尿嘧啶原料药的热重谱图、对氨基苯甲酸的热重谱图与制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的热重谱图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。
本发明检测5-氟尿嘧啶药物共晶结构及性能的仪器如下：
1、共晶结构由日本理学公司的RIGAKU RA×IS-RAPID Weissenberg IP单晶衍射仪测定，在293K温度下，采用经石墨单色器单色化的MoKα射线(λ＝0.071073nm)，扫描方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40mA和50kV。
2、粉末X-射线衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40kV，管电流10mA，扫描速度为0.2°/min。
3、热重分析实验是在美国PERKIN ELMER公司的TG/DTA 6300热分析仪上进行，本发明采用空气气氛，升温速率为8℃/min。
4、红外光谱是在日本岛津公司的IR prestige-21型傅里叶变换红外光谱仪上完成。扫描波段为4000～400cm-1，样品采用KBr固体压片，分辨率：1cm-1。
实施例1：
称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：对氨基苯甲酸＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(68.0mg)对氨基苯甲酸，置入玻璃容器内。
搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL甲醇，将5-氟尿嘧啶和对氨基苯甲酸分别溶于10.0mL甲醇中，分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和对氨基苯甲酸溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
溶剂室温挥发法：
将滤液置于室温条件下，通过溶剂慢挥发法，3天后得到柱状无色共晶。
将上述实施例1得到的5-氟尿嘧啶药物共晶通过上述仪器设备进行结构表征和性能测试：
如图1所示，一个5-氟尿嘧啶分子和一个对氨基苯甲酸分子通过氢键结合在一起形成5-氟尿嘧啶药物共晶的基本结构单元，其中对氨基苯甲酸分子中的氨基上的氮原子和苯环上的碳原子分别与邻近5-氟尿嘧啶分子中的氟原子形成了N-H···F和C-H···F氢键，相邻的对氨基苯甲酸分子中的羧酸基团之间形成了O-H···O氢键，氢键的作用构筑了二维层状结构。5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长 轴角α＝76.39°，β＝76.30°，γ＝65.05°。
如图2所示，从制备得到的该药物共晶的X-射线衍射谱峰中可以看出在6.90°、13.74°、15.61°、17.68°、24.51°、27.99°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
图3中三条曲线的XRD谱峰有很大的改变，证明有新相生成，为制备得到的5-氟尿嘧啶和对氨基苯甲酸新共晶结构。
由图4可知，在3399cm-1处的吸收峰可指认为氨基的振动吸收，3072cm-1的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1682cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1625cm-1和1429cm-1处为芳香族苯环的骨架振动吸收峰。
如图5所示：5-氟尿嘧啶在215℃～260℃开始失重，在260℃～340℃失重了73％，然后在583℃～600℃完全分解。对氨基苯甲酸在153℃～170℃开始失重，在170℃～265℃失重了86％，然后在520℃～600℃完全分解。共晶在160℃～180℃开始失重，到180℃～310℃失重0.5％～81％，然后在550℃～600℃完全分解。也可证明有新相生成，且制备得到的新共晶失重温度高于对氨基苯甲酸，稳定性得到了很大提高。
实施例2：
称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：对氨基苯甲酸＝2：1的摩尔比投料。分析天平准确称取1mmol(130.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(68.0mg)对氨基苯甲酸，置入玻璃容器内。
搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水和10.0mL甲醇，将5-氟尿嘧啶溶于10.0mL蒸馏水，对氨基苯甲酸溶于10.0mL甲醇中，分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和对氨基苯甲酸溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
溶剂室温挥发法：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，10天后得到柱状无色共晶，与实施例1晶体结构相同。共晶仍为三斜晶系，轴长： 轴角α＝76.42°，β＝76.32°，γ＝65.09°。共晶的XRD谱峰在6.94°、13.70°、15.62°、17.68°、24.57°、27.96°出现一系列特征峰。共晶的热重曲线：在160℃～180℃开始失重，到180℃～310℃失重0.5％～81％，然后在550℃～600℃完全分解。共晶的红外谱图中，在3399cm-1处的吸收峰可指认为氨基的振动吸收，3072cm-1的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1682cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1625cm-1和1429cm-1处为芳香族苯环的骨架振动吸收峰。
实施例3：
称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：对氨基苯甲酸＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(68.0mg)对氨基苯甲酸，置入玻璃容器内。
搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水和10.0mL甲醇，将5-氟尿嘧啶溶于10.0mL蒸馏水，对氨基苯甲酸溶于10.0mL甲醇中，分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和对氨基苯甲酸溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
溶剂室温挥发法：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，7天后得到柱状无色共晶，与实施例1晶体结构相同。共晶仍为三斜晶系，轴长： 轴角α＝76.40°，β＝76.35°，γ＝65.11°。共晶的XRD谱峰在6.90°、13.74°、15.78°、17.62°、24.50°、27.97°出现一系列特征峰。共晶的热重曲线：在160℃～180℃开始失重，到180℃～310℃失重0.5％～81％，然后在550℃～600℃完全分解。共晶的红外谱图中，在3394cm-1处的吸收峰可指认为氨基的振动吸收，3070cm-1的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1683cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1627cm-1和1435cm-1处为芳香族苯环的骨架振动吸收峰。
实施例4：
称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：对氨基苯甲酸＝1：2的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和1mmol(136.0mg)对氨基苯甲酸，置入玻璃容器内。
搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水和10.0mL甲醇，将5-氟尿嘧啶溶于10.0mL蒸馏水，对氨基苯甲酸溶于10.0mL甲醇中，分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和对氨基苯甲酸溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
溶剂室温挥发法：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，7天后得到柱状无色共晶，与实施例1晶体结构相同。共晶仍为三斜晶系，轴长： 轴角α＝76.50°，β＝76.38°，γ＝65.14°。共晶的XRD谱峰在6.94°、13.70°、15.62°、17.68°、24.57°、27.96°出现一系列特征峰。共晶的热重曲线：在160℃～180℃开始失重，到180℃～310℃失重0.5％～81％，然后在550℃～600℃完全分解。共晶的红外谱图中，在3402cm-1处的吸收峰可指认为氨基的振动吸收，3077cm-1的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1680cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1628cm-1和1432cm-1处为芳香族苯环的骨架振动吸收峰。
实施例5：
称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：对氨基苯甲酸＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(68.0mg)对氨基苯甲酸，置入玻璃容器内。
搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水和10.0mL乙醇，将5-氟尿嘧啶溶于10.0mL蒸馏水，对氨基苯甲酸溶于10.0mL乙醇中，分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和对氨基苯甲酸溶液混合，置于搅拌器上搅拌2小时，过滤。
溶剂室温挥发法：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，15天后得到柱状无色共晶，与实施例1晶体结构相同。共晶仍为三斜晶系，轴长： 轴角α＝76.52°，β＝76.41°，γ＝65.16°。共晶的XRD谱峰在6.92°、13.77°、15.66°、17.62°、24.54°、27.90°出现一系列特征峰。共晶的热重曲线：在160℃～180℃开始失重，到180℃～310℃失重0.5％～81％，然后在550℃～600℃完全分解。共晶的红外谱图中，在3406cm-1处的吸收峰可指认为氨基的振动吸收，3079cm-1的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1685cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1626cm-1和1430cm-1处为芳香族苯环的骨架振动吸收峰。
实施例1～5改变原投药量的比例和溶剂条件均可得到稳定性、溶解性大大提高的药物共晶，如5-氟尿嘧啶：对氨基苯甲酸的摩尔比还可以是1.5:1、1.2:1、0.8:1、0.6:1等2:1～1:2之间任意的比值。两种溶液的质量浓度可以是6.5g/L、8g/L、10g/L、12g/L、13g/L、14g/L等6.5-14g/L之间任意浓度。溶剂可以是水、甲醇，乙醇中的一种或两种的混合。
通过以上方法制备得到的药物共晶结构能够有效地修饰药物的活性成分，能很好地提高药物的溶解度，稳定性和生物利用度等性能，使药物得到更好，更广泛的应用。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (4)

1.一种5-氟尿嘧啶药物共晶，以5-氟尿嘧啶为药物活性成分，以对氨基苯甲酸为药物前驱体，其特征在于：5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长a＝6.947～7.247b＝7.048～7.348c＝13.359～13.759轴角α＝76.39～76.79°，β＝76.30～76.70°，γ＝65.05～65.15°；
XRD谱特征峰值出现在6.75°～7.25°，13.49°～13.99°，16.36°～16.86°，17.43°～17.93°，24.26°～24.76°，27.74°～28.24°；其共晶红外谱图在3389～3409cm-1处的吸收峰为氨基的振动吸收，3062～3082cm-1的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1672～1692cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1615～1635cm-1和1419～1439cm-1处为芳香族苯环的骨架振动吸收峰。
2.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于：所述5-氟尿嘧啶药物共晶热重曲线，在160℃～180℃开始失重，到180℃～310℃失重0.5％～81％，在550℃～600℃完全分解。
3.权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将5-氟尿嘧啶原料药与对氨基苯甲酸按摩尔比2:1～1:2分别置于透明玻璃容器中，分别加入溶剂，在溶剂中两种物质的质量浓度为6.5g/L～14g/L，并分别在搅拌器上搅拌，得到两种溶液；
(2)将上述两种溶液混合，置于搅拌器上搅拌1～2小时；
(3)将上述混合溶液过滤到带盖的透明玻璃瓶中，于室温下放置，通过溶剂慢挥发法3～15天后生成无色棒状共晶，即得到5-氟尿嘧啶药物共晶。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述溶剂包括：水，甲醇，乙醇中的一种或两种的混合。
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