CN105330606B - 2-氨基吡啶为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用 - Google Patents

2-氨基吡啶为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明关于一种新型5‑氟尿嘧啶药物共晶的制备方法及其应用。选用5‑氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为2‑氨基吡啶，采用溶剂挥发法和液相辅助研磨法制备得到的5‑氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，

Description

2-氨基吡啶为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及一种药物共晶，特别是涉及一种以2-氨基吡啶为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用，属于药物共晶技术领域。
背景技术
1978年，荣获诺贝尔化学奖的法国科学家J.M.Lehn首次提出了“超分子化学”的概念。超分子化学是研究两个或两个以上由分子间作用力聚集在一起而形成的更为复杂、组织有序的具有特定结构和功能的体系的科学。超分子化学以分子间非共价键的弱相互作用结合而成的多分子体系为研究对象，是化学学科研究领域的一个重要扩展，使化学由专门研究共价键和由此形成的多原子聚集体拓展到研究共价键与非共价弱相互作用(包括静电作用、氢键、疏水缔合、芳环堆积作用、范德华力、短程排斥力等)共存时的复杂体系。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。超分子化学和超分子自组装与晶体工程学存在着固有的联系，超分子化学的发展，也必将为晶体工程学注入新的活力。大部分药物分子或离子都包含外部分子识别位置，同时含有能够形成氢键或方向性的非共价键的能力。而晶体工程学提供的这种定向的设计和合成为改善药物性质提供了契机。因此，晶体工程学在药学领域的应用成为必然。以晶体形式存在的药物活性成份(activepharmaceutical ingredients,API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。药物共晶的严格定义是API与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物(co-crystal formers,CCFs)，通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键作用下结合而成的晶体，其中API与共晶形成物的纯态在室温下均为固体。
溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，熔化法，泥浆法，研磨法等多种方法都适用于药物共晶的制备。
药物共晶的合成与制备等同于超分子的合成模式，也就是晶体调用自我现有的分子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构。这些新颖的药物共晶可以很大的改善药物在溶解度，分散率，稳定性和生物药效率等方面的性质。总之，药物共晶将有利于提供范围广泛的新型固相，它们具有不同于现有基于固态形式的药物分子的性质，包括熔点，溶解度，溶解速率，化学稳定性，热力学稳定性和生物利用率等方面的性质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型结构的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法，并进行了单晶结构分析、红外、粉末XRD等相关表征及水溶液中溶解度和油/水分配系数的测定。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为2-氨基吡啶。
5-氟尿嘧啶作为本发明的药物API，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，英文名为5-Fluorouracil，分子式为C4H3FN2O2，其结构式如式a所示。由于5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶对RNA的合成也有一定抑制作用。5-氟尿嘧啶的原料药为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。
2-氨基吡啶作为本发明的前驱体，英文名2-Aminopyridine，分子式为C5H6N2，其结构式如式b所示。它是抗组胺的原料及合成2-吡啶酮及磺胺吡啶的原料，用于染料中间体，化学试剂，也常用于鉴定锑、铋、金。
本发明得到共晶的晶体结构简单概括如下：两个5-氟尿嘧啶分子和一个2-氨基吡啶分子通过N-H…N/O氢键结合在一起形成5-氟尿嘧啶药物共晶的晶体学不对称单元，2-氨基吡啶中氨基上的两个H原子通过N-H…O氢键与邻近的5-氟尿嘧啶中六元环上C＝O基团相连，在5-氟尿嘧啶分子中，其中一个的NH基团与相邻5-氟尿嘧啶分子中六元环上C＝O基团通过N-H…O氢键相连，另一个NH基团与相邻2-氨基吡啶分子中吡啶环上的N通过N-H…N氢键相连，氢键的作用构筑了共晶化合物的二维片层结构，在层与层之间，5-氟尿嘧啶分子中的O4与相邻层中5-氟尿嘧啶的六元环之间存在着孤对电子…π堆积作用，O4到六元环质心间的距离为孤对电子…π堆积作用使得该化合物的二维层状结构拓展为三维超分子网络。其中，2-氨基吡啶中氨基上的H原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分子六元环上C＝O基团的O原子作为氢键受体形成氢键；5-氟尿嘧啶分子中六元环上NH基团的H原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分子六元环上C＝O基团的O原子作为氢键受体形成氢键；5-氟尿嘧啶分子中六元环上NH基团的H原子作为氢键给体与2-氨基吡啶分子中六元环上N原子作为氢键受体形成氢键。5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长 轴角α＝104.152～104.452°，β＝94.432～94.732°，γ＝95.252～95.552°。
XRD谱特征峰值出现在6.85°～7.25°，13.92°～14.32°，15.12°～15.52°，16.63°～17.03°，17.68°～18.08°，18.35°～18.75°，20.62°～21.02°，23.92°～24.32°，24.68°～25.08°，28.44°～28.84°。其共晶红外谱图在3344～3324cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3157～3137cm-1附近的吸收峰为共晶的O-H产生的，说明化合物形成了氢键。1699～1679cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1458～1438cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1261～1241cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。5-氟尿嘧啶药物共晶热重曲线(空气氛围测试条件)，在104℃～128℃开始失重，到128℃～307℃失重2.2％～96％，然后在426℃～600℃完全分解。5-氟尿嘧啶药物共晶的溶解度和油/水分配系数的测定结果表明：在室温的水溶液中，共晶化合物在240min时，溶解趋于平衡，达到饱和状态，此时的溶解度为0.0512mol/L(18.11g/L)，高于5-氟尿嘧啶的溶解度(10.00g/L)，其油/水分配系数为0.1721。
本发明的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，可以采用下述两种方法中的任一种：
方法1：溶剂挥发法
(1)将5-氟尿嘧啶原料药与2-氨基吡啶按摩尔比2：1～1:1分别置于不同的透明玻璃容器中，分别加入溶剂，并分别在搅拌器上搅拌30分钟；
(2)将上述两种溶液按1:2～2:1体积比进行混合，置于搅拌器上搅拌1～2小时；
(3)将上述混合溶液过滤到50mL带盖的透明玻璃瓶中，于室温下放置，通过溶剂慢挥发法7～30天后生成无色棒状共晶，即得到本发明所述的5-氟尿嘧啶药物共晶。
优选的，步骤(1)中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇中的任一种或按1:2～2:1体积比的两种混合。
优选的，步骤(1)中配置后的5-氟尿嘧啶溶液的质量浓度为3.2g/L～13g/L，配置后的2-氨基吡啶溶液的质量浓度为2.3g/L～4.8g/L。
方法2：液相辅助研磨法
将摩尔比为2：1的5-氟尿嘧啶与2-氨基吡啶置入直径为8～15cm的玛瑙研钵内，将反应物研磨成100～300目的粉末，然后加入适量溶剂使其湿润，加入溶剂的量占总粉末质量的20～200μL/g，之后再迅速均匀的研磨10～20分钟，即为本发明所述的对5-氟尿嘧啶药物共晶，其得到的无定形粉末与方法1的共晶结构相同。
优选的，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮中的任一种或按1:2～2:1体积比的两种的混合。
本发明还涉及5-氟尿嘧啶药物共晶在制备治疗抗肿瘤的药物中的应用。原料药5-氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性，并通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。
本发明制备出来的共晶能够有效地修饰药物的活性成分，与2-氨基吡啶通过非共价键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。当一种药物与前驱体形成共晶后，除了保持了药物本身的治疗特性外，其物理化学性质上如溶解性、稳定性和生物利用度都有了一定程度的改善。本发明中制备共晶的方法为溶剂常温慢挥发法和液相辅助研磨法，这两种方法操作简便易行，便于在工业制药中大量推广，成本低廉。
附图说明
图1：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶形成氢键的结构示意图；
图2：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶层与层之间的孤对电子…π堆积作用示意图；
图3：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶的XRD谱图与模拟得到的晶体XRD谱图；
图4：5-氟尿嘧啶原料药的XRD谱图、2-氨基吡啶的XRD谱图与实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的XRD谱图；
图5：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的红外光谱图；
图6：5-氟尿嘧啶原料药的热重谱图、2-氨基吡啶的热重谱图与实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的热重谱图；
图7：5-氟尿嘧啶共晶溶解度及油/水分配系数测定的标准曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明中检测5-氟尿嘧啶药物共晶结构及性能的仪器如下：
共晶结构是在美国Agilent公司的Xcalibur Eos衍射仪上测定，在293K温度下，采用经石墨单色器单色化的MoKα射线扫描方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40mA和50kV。
粉末X-射线衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40kV，管电流10mA，扫描速度为0.2°/min。
红外光谱是在日本岛津公司的IR prestige-21型傅里叶变换红外光谱仪上完成。扫描波段为4000～400cm-1，样品采用KBr固体压片，分辨率：1cm-1。
热重分析实验是在美国PERKIN ELMER公司的TG/DTA 6300热分析仪上进行，本发明采用空气气氛，升温速率为8℃/min。
共晶化合物的溶解度及油/水分配系数采用标准曲线法确定，各个样品的吸光度值由日本岛津公司的UV-2550紫外可见分光光度计测定。
1、共晶化合物的合成、性质表征
本发明可采用以下两种方法中的任一种合成5-氟尿嘧啶-2-氨基吡啶药物共晶[2(C4H3FN2O2)·C5H6N2]化合物。
(1)溶剂挥发法
实施例1：
A.称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：2-氨基吡啶＝2：1的摩尔比投料。分析天平准确称取1.0mmol(130.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(47.0mg)2-氨基吡啶，置入玻璃容器内。
B.搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水两份，分别将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶于10.0mL蒸馏水中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
C.混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
D.溶剂室温挥发：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，30天后得到柱状无色共晶。
将上述实施例1得到的5-氟尿嘧啶药物共晶通过上述仪器设备进行结构表征和性能测试：
如图1所示，两个5-氟尿嘧啶分子和一个2-氨基吡啶分子通过N-H…N/O氢键结合在一起形成5-氟尿嘧啶药物共晶的晶体学不对称单元，2-氨基吡啶中氨基上的两个H原子通过N-H…O氢键与邻近的5-氟尿嘧啶中六元环上C＝O基团相连，在5-氟尿嘧啶分子中，其中一个的NH基团与相邻5-氟尿嘧啶分子中六元环上C＝O基团通过N-H…O氢键相连，另一个NH基团与相邻2-氨基吡啶分子中吡啶环上的N通过N-H…N氢键相连，氢键的作用构筑了共晶化合物的二维片层结构，5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长轴角α＝104.152°，β＝94.432°，γ＝95.252°。
如图2所示，在层与层之间，5-氟尿嘧啶分子中的O4与相邻层中5-氟尿嘧啶的六元环之间存在着孤对电子…π堆积作用，O4到六元环质心间的距离为孤对电子…π堆积作用使得该化合物的二维层状结构拓展为三维超分子网络。
如图3所示，从共晶X-射线衍射谱峰中可以看出，在7.05°、14.12°、15.32°、16.83°、17.88°、18.55°、20.82°、24.12°、24.88°、28.64°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
如图4所示，图中3条曲线的XRD谱峰有很大的改变，证明有新相生成，为制备得到的5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶新共晶结构。
由图5可知，3334cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3147cm-1附近的吸收峰为共晶的O-H产生的，说明含有水并形成了氢键，1689cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1448cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1251cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。
如图6所示，5-氟尿嘧啶在215℃～260℃开始失重，在260℃～340℃失重了73％，然后在583℃～600℃完全分解。2-氨基吡啶在46℃～57℃开始失重，经过一步失重在123℃～600℃完全分解。在104℃～128℃开始失重，到128℃～307℃失重2.2％～96％，然后在426℃～600℃完全分解。也可证明有新相生成，且制备得到的新共晶失重温度高于2-氨基吡啶，稳定性得到了提高。
实施例2：
A.称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：2-氨基吡啶＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(47.0mg)2-氨基吡啶，置入玻璃容器内。
B.搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水两份，分别将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶于10.0mL蒸馏水中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
C.混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
D.溶剂室温挥发：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，30天后得到柱状无色共晶，将实施例2中得到共晶研细并进行了粉末XRD的测试，该共晶与实施例1的结构相同。其共晶的XRD谱峰在7.09°、14.02°、15.34°、16.89°、17.94°、18.60°、20.87°、24.18°、24.90°、28.66°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
实施例3：
A.称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：2-氨基吡啶＝2：1的摩尔比投料。分析天平准确称取1.0mmol(130.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(47.0mg)2-氨基吡啶，置入玻璃容器内。
B.搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL甲醇两份，分别将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶于10.0mL甲醇中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
C.混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
D.溶剂室温挥发：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，7天后得到柱状无色共晶，将实施例3中得到共晶研细并进行了粉末XRD的测试，该共晶与实施例1的结构相同。其共晶的XRD谱峰在7.01°、14.08°、15.30°、16.82°、17.90°、18.58°、20.81°、24.12°、24.85°、28.64°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
实施例4：
A.称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：2-氨基吡啶＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(47.0mg)2-氨基吡啶，置入玻璃容器内。
B.搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL甲醇两份，分别将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶于10.0mL甲醇中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
C.混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
D.溶剂室温挥发：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，7天后得到柱状无色共晶，将实施例4中得到共晶研细并进行了粉末XRD的测试，该共晶与实施例1的结构相同。其共晶的XRD谱峰在7.04°、14.14°、15.27°、16.85°、17.87°、18.61°、20.85°、24.14°、24.82°、28.68°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
实施例5：
A.称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：2-氨基吡啶＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(47.0mg)2-氨基吡啶，置入玻璃容器内。
B.搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL乙醇两份，分别将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶于10.0mL乙醇中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
C.混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
D.溶剂室温挥发：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，7天后得到柱状无色共晶，将实施例5中得到共晶研细并进行了粉末XRD的测试，该共晶与实施例1的结构相同。其共晶的XRD谱峰在7.06°、14.17°、15.25°、16.89°、17.86°、18.65°、20.88°、24.12°、24.86°、28.62°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
实施例6：
A.称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：2-氨基吡啶＝2：1的摩尔比投料。分析天平准确称取1.0mmol(130.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(47.0mg)2-氨基吡啶，置入玻璃容器内。
B.搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水和甲醇各一份，将5-氟尿嘧啶溶于10.0mL蒸馏水中，2-氨基吡啶溶于10.0mL甲醇中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
C.混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
D.溶剂室温挥发：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，15天后得到柱状无色共晶，将实施例6中得到共晶研细并进行了粉末XRD的测试，该共晶与实施例1的结构相同。其共晶的XRD谱峰在7.05°、14.12°、15.21°、16.84°、17.82°、18.68°、20.90°、24.17°、24.85°、28.60°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
实施例7：
A.称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：2-氨基吡啶＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(47.0mg)2-氨基吡啶，置入玻璃容器内。
B.搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水和甲醇各一份，将5-氟尿嘧啶溶于10.0mL蒸馏水中，2-氨基吡啶溶于10.0mL甲醇中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
C.混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
D.溶剂室温挥发：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，15天后得到柱状无色共晶，将实施例7中得到共晶研细并进行了粉末XRD的测试，该共晶与实施例1的结构相同。其共晶的XRD谱峰在7.04°、14.11°、15.25°、16.86°、17.84°、18.65°、20.86°、24.19°、24.87°、28.65°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
实施例8：
A.称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：2-氨基吡啶＝2：1的摩尔比投料。分析天平准确称取1.0mmol(130.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(47.0mg)2-氨基吡啶，置入玻璃容器内。
B.搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水和乙醇各一份，将5-氟尿嘧啶溶于10.0mL蒸馏水中，2-氨基吡啶溶于10.0mL乙醇中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
C.混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
D.溶剂室温挥发：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，15天后得到柱状无色共晶，将实施例8中得到共晶研细并进行了粉末XRD的测试，该共晶与实施例1的结构相同。其共晶的XRD谱峰在7.04°、14.09°、15.24°、16.86°、17.80°、18.62°、20.84°、24.15°、24.88°、28.62°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
实施例9：
A.称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：2-氨基吡啶＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(47.0mg)2-氨基吡啶，置入玻璃容器内。
B.搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水和乙醇各一份，将5-氟尿嘧啶溶于10.0mL蒸馏水中，2-氨基吡啶溶于10.0mL乙醇中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
C.混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
D.溶剂室温挥发：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，15天后得到柱状无色共晶，将实施例9中得到共晶研细并进行了粉末XRD的测试，该共晶与实施例1的结构相同。其共晶的XRD谱峰在7.05°、14.14°、15.26°、16.86°、17.82°、18.68°、20.90°、24.14°、24.85°、28.67°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
(2)液相辅助研磨法
实施例10：
反应物按5-氟尿嘧啶：2-氨基吡啶＝2：1的摩尔比投料。分析天平准确称取2mmol(260.0mg)5-氟尿嘧啶和1mmol(94.0mg)2-氨基吡啶，置入玛瑙研钵内，仔细研磨均匀且研细反应物至100～300目的粉末。用微量移液枪移入20μL去离子水至上述粉末中，迅速均匀的研磨10分钟。测定了得到的无定形粉末的XRD，其谱峰在7.04°、14.10°、15.27°、16.85°、17.80°、18.70°、20.85°、24.16°、24.88°、28.65°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。说明液相辅助研磨法得到的化合物与实施例1～9的共晶结构相同并有很高的纯度，且大大缩短了实验时间和成本。
同时使用相同的摩尔比投料，仔细研磨均匀且研细反应物。用微量移液枪移入50μL甲醇至上述粉末中，研磨20分钟；50μL乙醇，研磨20分钟；50μL水：甲醇＝1：1(V/V)，研磨20分钟；50μL水：乙醇＝1：1(V/V)，研磨20分钟；100μL丙酮，研磨20分钟。得到的粉末均与实施例1～9的共晶结构相同并有很高的纯度，其谱峰在6.85°～7.25°，13.92°～14.32°，15.12°～15.52°，16.63°～17.03°，17.68°～18.08°，18.35°～18.75°，20.62°～21.02°，23.92°～24.32°，24.68°～25.08°，28.44°～28.84°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
实施例1～9通过改变溶剂条件和投料的摩尔比均可得到结构相同、稳定性好的药物共晶。实施例10使用液相辅助研磨法，滴加入微量溶剂，研磨10～20分钟后得到了纯度很高的5-氟尿嘧啶共晶。液相辅助研磨法很大程度的缩短了实验周期，减少了合成资金和繁琐的工艺流程，对于工业生产中的大量合成药物共晶具有很大的实际应用意义。
2.共晶化合物纯度的测定
对实施例1～10中得到的样品进行了粉末XRD衍射实验。通过对得到的样品与纯态的两种原料物质相对比可知，其特征衍射峰位置及衍射强度均发生了显著的变化，该结果表明，5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶发生了反应，且产生了新的物相。为了进一步确定实施例1～10中样品的物相及纯度，我们利用单晶衍射实验得到的晶体数据通过Mercury软件模拟出上述5-氟尿嘧啶药物共晶的理论粉末XRD谱图，发现其特征衍射峰出现在6.85°～7.25°，13.92°～14.32°，15.12°～15.52°，16.63°～17.03°，17.68°～18.08°，18.35°～18.75°，20.62°～21.02°，23.92°～24.32°，24.68°～25.08°，28.44°～28.84°，这与理论粉末XRD谱图峰基本吻合，说明通过溶剂挥发法和液相辅助研磨法制得的5-氟尿嘧啶药物共晶具有很高的纯度。
3.共晶化合物的红外表征
共晶化合物红外谱图中呈现N-H、C＝O、氢键、芳香环及C-F的一系列特征吸收峰。
4.共晶化合物的热稳定性表征
热重分析的结果表明，5-氟尿嘧啶药物共晶的热稳定性介于5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶之间。
5.溶解度及油/水分配系数的测定
(1)最佳吸收波长的选择
取少量实施例10中的共晶化合物加水溶解，在200-800nm波长范围内进行紫外吸收光谱扫描。结果表明，共晶化合物在267nm附近处出现较强的吸收峰，因此，选定该波长进行药物共晶的溶解度测定实验。
(2)标准曲线的绘制
准确称取0.0354g实施例10中的共晶化合物置于100mL容量瓶中，加水配制成1.00mmol/L贮备液，取5.00mL的贮备液置于50mL容量瓶中稀释成0.1mmol/L的使用液，分别移取0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、5.00mL的使用液稀释成不同浓度梯次的标准液，分别测定其吸光光度值，进而求出其标准曲线方程为y＝14.79597x+0.00464，R2＝0.99974(见图7)。
(3)共晶化合物的溶解度测定
取5.0g实施例10中的共晶化合物加入至100mL去离子水中，置于磁力搅拌器上搅拌。当样品被搅拌至0、60、120、180、240、260、280、300及320min时，分别用注射器吸取3mL溶液，经微孔滤膜(0.45μm)过滤，移取0.10mL滤液于250mL容量瓶中，然后加水稀释至刻度，混合均匀后，在267nm处测定其吸光度值(A)，共晶化合物的平衡时间为开始出现相邻样品测定的吸光度(A)值相差小于±0.004时所对应的时间，结果表明，该共晶化合物在240min时达到溶解平衡，其溶解度约为0.0512mol/L(18.11g/L)。
(4)油/水分配系数的测定
称取实施例10中的共晶化合物0.5g置于锥形瓶中，加水100mL，摇匀，静置1小时。用玻璃注射器(除去针头)吸取溶液约20mL，经微孔滤膜(0.45μm)过滤，弃去初滤液，将续滤液滴入小烧杯中，称此溶液为原溶液。用移液管吸取原溶液0.10mL置于100mL容量瓶中，加水稀释至刻度。在波长267nm处，测定其吸收度(A)值。根据标准曲线，求出药物溶液的浓度。取原溶液10mL放入碘瓶中，加入10mL正辛醇，磁力搅拌1小时，静置至分层。用移液管小心吸取碘瓶底部溶液0.10mL溶液，置于100mL容量瓶中，加水稀释至刻度，混匀。在波长267nm处，测定其吸收度(A)值，并求出药物水溶液的浓度。最后计算出共晶化合物的油/水分配系数为0.1721。

Claims (8)

1.一种5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为2-氨基吡啶，其中，5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长 轴角α＝104.152～104.452°，β＝94.432～94.732°，γ＝95.252～95.552°，其XRD谱特征峰值出现在6.85°～7.25°，13.92°～14.32°，15.12°～15.52°，16.63°～17.03°，17.68°～18.08°，18.35°～18.75°，20.62°～21.02°，23.92°～24.32°，24.68°～25.08°，28.44°～28.84°。
2.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，5-氟尿嘧啶药物共晶的热稳定性介于5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶之间。
3.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，在室温的水溶液中，5-氟尿嘧啶药物共晶化合物在240min时，溶解趋于平衡，达到饱和状态，此时的溶解度高于5-氟尿嘧啶的溶解度。
4.如权利要求1-3中任一项所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，采用下述两种方法中的任一种：
方法1：溶剂挥发法
(1)将5-氟尿嘧啶原料药与2-氨基吡啶按摩尔比2：1～1:1分别置于不同的透明玻璃容器中，分别加入溶剂，并分别在搅拌器上搅拌30分钟；
(2)将上述两种溶液按1:2～2:1体积比进行混合，置于搅拌器上搅拌1～2小时；
(3)将上述混合溶液过滤到50mL带盖的透明玻璃瓶中，于室温下放置，通过溶剂慢挥发法7～30天后生成无色棒状共晶，即得5-氟尿嘧啶药物共晶；
方法2：液相辅助研磨法
将摩尔比为2：1的5-氟尿嘧啶与2-氨基吡啶置入直径为8～15cm的玛瑙研钵内，将反应物研磨成100～300目的粉末，然后加入适量溶剂使其湿润，加入溶剂的量占总粉末质量的20～200μL/g，之后再迅速均匀的研磨10～20分钟，即得5-氟尿嘧啶药物共晶。
5.如权利要求4所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，方法1的步骤(1)中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇中的任一种或按1:2～2:1体积比的两种混合。
6.如权利要求4所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，方法1的步骤(1)中配置后的5-氟尿嘧啶溶液的质量浓度为3.2g/L～13g/L，配置后的2-氨基吡啶溶液的质量浓度为2.3g/L～4.8g/L。
7.如权利要求4所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，方法2中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮中的任一种或按1:2～2:1体积比的两种的混合。
8.如权利要求1-3中任一项所述的5-氟尿嘧啶药物共晶在制备治疗抗肿瘤的药物中的应用。
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