CN108794483A - 一种7-脱氮嘌呤衍生物及其六元环超分子结构 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种7‑脱氮嘌呤衍生物及其六元环超分子结构。本发明首先公开了式(Ⅰ)所示化合物或其晶型，R₁、R₂分别独立地选自H或C₁‑C₅的烷基。实验结果表明，本发明成功制备得到了化合物及其晶型，并且本发明制备得到的化合物的晶型为六元超分子大环结构，呈蜂巢状，可作为一种新型的多孔超分子有机框架材料，有望在人工通道、药物传递系统、多孔材料、包裹材料或催化合成等领域得到广泛的应用。

Description

一种7-脱氮嘌呤衍生物及其六元环超分子结构

技术领域

本发明属于有机化学领域，具有涉及一种7-脱氮嘌呤衍生物及其六元环超分子结构。

背景技术

四种碱基核酸作为承载遗传信息的实体，人们对它们在结构及功能方面已经进行了广泛的研究。核苷及其类似物也应用于生物、化学、医学及材料科学等各个领域，成为科学家们研究的热点与重点。在医学和药物化学研究领域，核苷类化合物如碘苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、索立夫定、喷昔洛韦、泛昔洛韦、缬更昔洛韦、阿德福韦酯等广泛应用于治疗肿瘤和病毒性疾病。在超分子结构方面，核苷分子因为其独特的碱基配对识别能力及自适应性已成功构建了各种形态的超分子结构，如栅格、折纸、超分子聚集体及三维结构。除了天然的嘌呤与嘧啶外，其他的杂环体系也已用来构建各种复杂的超分子结构，如GC二聚体、G-四聚体、iso-G五聚体及Janus-Type GC(J-GC)六聚体等。

目前未见关于本发明化合物及其超分子结构的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种7-脱氮嘌呤衍生物及其六元环超分子结构。

本发明首先提供了式(I)所示化合物或其晶型

R₁、R₂分别独立地选自H或C₁-C₅的烷基。

进一步地，所述式(I)化合物为如下化合物：

进一步地，所述化合物的晶型为三方晶系，空间群为R-3，晶胞参数为 α＝90°,β＝90°,γ＝120°，Z＝18，

进一步地，所述晶型的密度为1.061g/cm³。

进一步地，所述化合物的晶型结构为六元超分子大环结构，它是以化合物为基本结构，通过Motif I和Motif II两种氢键将分子连接形成的：

进一步地，所述Motif I氢键的连接模式为将分子间的6个构象交替连接形成超大环六角形桶状结构，即barrel-1：

进一步地，所述Motif II氢键的连接模式为将分子间的6个构象交替连接形成超大环六角形桶状结构，即barrel-2：

进一步地，所述六元超分子大环结构是由barrel-1和barrel-2沿着C_3v轴形成的一个连续空心的一维通道。

本发明还提供了上述化合物或其晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将化合物1与叔丁胺反应即得化合物2；

(2)将化合物2与碘代丁二酰亚胺反应即得化合物3；

(3)将化合物3与4-羟基苯硼酸进行偶联反应即得化合物4；

(4)将化合物4与氨水反应，即得目标化合物；

(5)取目标化合物，溶于二氯甲烷与甲醇的混合溶剂中，于25±5℃下结晶后除去溶剂即得晶体。

进一步地，步骤(5)中，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1:2。

实验结果表明，本发明成功制备得到了化合物及其晶型，并且本发明制备得到的化合物的晶型为六元超分子大环结构，呈蜂巢状，可作为一种新型的多孔超分子有机框架材料，有望在人工通道、药物传递系统、多孔材料、包裹材料或催化合成等领域得到广泛的应用。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为化合物的单晶结构，其中a和b分别表示化合物的两种构象，通过τ定义扭转角，a构象的τ＝51.72，b构象的τ＝-51.72。

图2为化合物的氢键模式及其六元环结构。

图3为六元桶状结构的空间结构和几何形状，(a)，(b)分别为barrel-1和barrel-2的空间填充的顶部和侧视图；(c)为由barrel-1和barrel-2组装成的一维通道的侧视图；(d)为形成蜂窝状结构的球棍模型顶视图；(e)为一维通道的中心投影图；(f)为填充模型顶视图；(g)为三维蜂窝状结构的示意图。

图4为化合物晶体结构中一个a与其周围4个b间的关系。

图5为不同角度显示的相邻通道沿C_3v轴向barrel-1的纵向移动。

图6为化合物的蜂窝状晶体结构中相邻六边形间的范德华相互作用。

图7为溶液状态下化合物的负电子ESI-MS图。

图8为溶液状态下化合物的变温氢谱。

图9为溶液状态下化合物的扫描电镜图。

图10为粉末状态下化合物的DSC曲线。

图11为粉末状态下化合物的TGA曲线。

图12为粉末状态下化合物的VT-PXRD曲线。

图13为粉末状态下化合物的扫描电镜图。

具体实施方式

实施例1、化合物的制备

(1)7-叔丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-氯(2)的合成：

4,6-二氯嘧啶-5-乙醛1(2.0g,10.5mmol)溶于80mL乙醇，加入三乙胺(3.0mL,21.06mmol)，室温搅拌10min。然后将叔丁胺(2.2mL,21.06mmol)加入到混合液中，将反应液置于90℃下搅拌6h，用TLC监测反应。待反应完成后，蒸发溶剂后，再将反应粗产物溶于二氯甲烷/水(体积比＝1：1)100ml×3次。通过柱层析分离纯化得到白色固体1.0g(产率为55.2％)。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.60(s,1H),7.73(d,J＝3.7Hz,1H),6.54(d,J＝3.7Hz,1H),1.70(s,9H).

¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ151.17,150.77,149.45,129.44,118.51,97.78,58.03,29.15.

HRMS(ESI-TOF):for C₁₀H₁₂ClN₃[M+H]:calcd 210.0799；found 210.0805.

(2)5-碘-7-叔丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-氯(3)的合成：

将7-叔丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-氯(3.6g，17.22mmol)溶于二氯甲烷，再加入三苯基磷硫(1.72mmol，0.57g)，室温搅拌5min钟后，加入碘代丁二酰亚胺(3.87g，20.66mmol)。将反应混合液室温搅拌6h后，加入水100mL×3次进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，抽虑后减压蒸发溶剂。粗产物通过柱层析分离纯化得到白色固体5.24g(产率为90.8％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.00(s,1H),1.78(s,9H).

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ151.00,150.21,149.15,134.39,117.28,58.73,50.42,28.67.

HRMS(ESI-TOF):for C₁₀H₁₂ClIN₃[M+H]:calcd 335.9765；found 335.9771.

4-(4-氯-7-叔丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-)苯酚(4)的合成：

(3)将5-碘-7-叔丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-氯(1.0g,2.99mmol)，4-羟基苯硼酸(826mg,5.98mmol)，四(三苯基膦)钯(173mg,0.05mmol)以及碳酸钾(622mg,4.49mmol)混合后溶于50mL 1，4-二氧六环/水(体积比＝4：1)，并充入氮气保护。反应混合液加热到95℃，用TLC监测反应。反应完成后，减压蒸出溶剂，再溶于水/乙酸乙酯(体积比＝1:2)50ml×3次。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸溶剂。通过柱层析分离纯化得到白色固体0.51g(产率为70.7％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.48(s,1H),8.65(s,1H),7.71(s,1H),7.38–7.30(m,2H),6.89–6.81(m,2H),1.80(s,9H).

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ156.59,150.68,150.57,148.70,131.39,127.02,123.29,115.23,114.62,114.17,57.71,28.74.

HRMS(ESI-TOF):for C₁₆H₁₇ClN₃O[M+H]:calcd 302.1061；found 302.1063.

(4)4-(4-氨基-7-叔丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-)苯酚(目标化合物)的合成：

在高压反应釜中加入4-(4-氯-7-叔丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-)苯酚(130mg,0.3mmol)，加入3ml 1，4-二氧六环溶解后，再加入28％的氨水3ml。高压釜调温到120℃，反应24h。反应液浓缩后，用二氯甲烷/水萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后抽虑并减压蒸发溶剂。粗产物用柱层析分离纯化得到白色固体1.30g(产率为76.2％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.41(s,1H),8.05(s,1H),7.24–7.15(m,2H),7.11(s,1H),6.83–6.74(m,2H),5.85(s,1H),1.66(s,9H).

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ157.31,156.34,150.31,149.94,129.80,125.43,120.34,115.60,113.79,101.62,56.30,28.94.

HRMS(ESI-TOF):for C₁₆H₁₉N₄O[M+H]:calcd 283.1560；found 283.1552.

实施例2、化合物晶体的制备

取实施例1制备的化合物(50mg)和4mL二氯甲烷与甲醇(体积比＝1：2)混合溶剂加入到5mL西林瓶中，搅拌至接近饱和溶液，过滤后置于室温下。通过溶剂蒸发，在2天内获得了适合于X射线衍射(XRD)的无色针状晶体。取单晶，用Bruker APEX-II CCD衍射仪在205K条件下收集衍射数据。

化合物的单晶结构模型如图1所示。

晶体结构数据(205K)：C₁₆H₁₈N₄O；M_r＝282.34g·mol^-1；crystal size＝0.28×0.15×0.12mm；trigonal,space group R-3；α＝90°,β＝90°,γ＝120°；Z＝18；calc density＝1.061g·cm^-3；F(000)＝2700.0；T＝205K；R_int＝0.1251；μ＝0.069mm^-1；miller index ranges,-32≤h≤34,-35≤k≤35,-12≤l≤12；θ_max＝50.014°,θ_min＝2.706°；T_min＝0.615,T_max＝0.746；13655reflections collected；3109 independent reflections；data/restraints/parameters:3109/1/205；goodness-of-fit on F^2＝0.990；R₁＝0.1293,wR₂＝0.2025；largest diff.peak and hole:and

化合物晶体各原子在空间的排布如下表：

在化合物的单晶结构中，有两种氢键形成模式，Motif I，Motif II，如图2所示，在C6H与N1间形成C-H…N类型的氢键motif-I，通过这个氢键将6个构象对映体(-a-b-)₃交替连接成超大环六角形桶状结构，即barrel-1；苯酚-OH作为受体和供体，与相邻分子的Watson-Crick边的(N3和4-NH₂)形成分叉氢键模式(motif II)，它还通过6个构象对映体(-a-b-)₃交替连接成另一种六方桶状结构，即barrel-2。barrel-1和-2实际上是在一个沿C_3v轴的连续空心的一维通道(图2)。

这两个六元桶状的空间结构和几何形状如图3所示。barrel-1和-2的空间结构从顶视图看起来非常相似，都有一个等边的六角形和一个内径为的空心圆形(图3a，3b)。然而，其侧视却截然不同。barrel-1通过motif-I连接，所有单个分子组分均以全封闭的圆形方式排列，在C6-H…N1方向，三个苯酚的OH(3×b)指向上方形成上缘，其余三个苯酚的OH(3×a)向下指向形成下缘。barrel-2是通过motif-II连接的，其各个分子组分以一种曲折的方式排列在一起，因此，barrel-2看起来是一个开边凹凸的圆形结构，类似于榫榫结构(图3c)。总的来说，化合物的每个分子同时位于barrel-1和barrel-2中，与最近的四个相反的构象对映体(a被四个b所包围，反之亦然，图4)连接在一起，组装成空心通道结构(图3d)。这些化合物的空心一维通道被并排连接成一个整体的蜂窝状晶体结构，其中每一个单独的六边形通道都被周围六个最近的通道包围，这六个最近的通道也以六角形的方式排列，中心间距离为)(图3d)。附近通道沿其C_3v轴最近的barrel-1的位置纵向移动(图5)。图3d中1，3，5和2，4，6在空间上排列在两个全等但相间的等边三角形中。这些空心通道是由4-NH₂和另一个barrel的叔丁基上的CH₃通过范德华相互作用连接在一起(图6)。在这类蜂窝状晶体结构中，单个晶胞的分子数Z＝18。

以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。

试验例1

(一)溶液状态下晶体的形态

(1)高分辨质谱测试

取1mg目标化合物，溶解于1mL的甲醇溶液中。

如图7所示，在甲醇溶液中，利用质谱图可以检测到晶体从单倍体到六聚体的形式，分子离子峰质量分别为281.1401，563.2944，845.4527，1127.6061，1409.9945，1691.7174，这表明在甲醇溶液中，晶体仍以六聚体为结构单元的形式存在。

(2)变温氢谱测试：

取10-15mg的晶体，溶解于d-DMSO，对298K、308K、318K、328K、338K、348K、358K、368K这8个温度梯度进行变温核磁氢谱测试。

如图8所示，O11H与氨基上的其中一个氢由于参与氢键的形成，Δppm位移分别为0.35和0.26；C6H由于参与了弱氢键的形成，Δppm约为0.03，远小于前面两个氢的位移。这表明溶液状态的晶体中存在氢键。

(3)扫描电镜(SEM)测试：

首先配制甲醇与水(2:1)30mL作为溶剂，其次精确称取2.00mg晶体于1.5mL的离心管中作为母液使用。用移液枪分别移取250μL、500μL及1mL溶液于溶液1.5mL离心管中，分别加入750μL、500μL及0μL甲醇与水(2:1)溶剂稀释至0.5mg/mL、1mg/mL及2mg/mL溶液待测。

通过电镜SEM观察化合物在甲醇与水(2：1)体系中的浓度梯度(左侧)与时间梯度(右侧)的超分子形态，如图9所示。在低浓度状态，化合物呈现平滑的膜状聚集态，在浓度增加到2mg/mL时，溶液的超分子形态转变为囊泡状。囊泡状的形成过程可从时间依赖图看出，且随着时间的推移，囊泡状的球体从单个存在的状态逐渐聚集并连通。值得注意的是，囊泡内部含有小空穴，这说明晶体可以用于制备比如包裹材料或或催化合成等领域。

通过上述测试可知，溶液状态下晶体为六聚体结构，并且溶液中存在氢键，这说明本发明的晶体是六元环结构，并且其分子形态为内部含有空穴的囊泡状，可作为一种新型的多孔超分子有机框架材料，有望在人工通道、药物传递系统、多孔材料、包裹材料或催化合成等领域得到广泛的应用。

(二)粉末状态下晶体的形态

DSC采用DSC 1(METTLER TOLEDO)差示扫描量热仪测试，升温速率为10℃/min，温度范围为100-250℃，样品用量为0.40mg。

晶体的DSC曲线(如图10所示)有2个向下的吸热峰，1个向上的放热峰。前面两个吸热峰出现的原因是溶剂挥发，并伴随相转变的过程(167℃)。第三个峰之后，化合物开始分解，所以化合物的熔点约为198.54℃，熔解的焓变约为ΔH＝9.38kJ/mol，这表明了化合物之间是通过氢键结合起来的。

TGA采用TGA/DSC2/1600热重分析仪，升温速率为10℃/min，温度范围为25-250℃，样品用量为11.00mg。

TGA曲线(图11)上有两个一直存在的缓慢失重的台阶，第一个台阶失重约5.45％，第二个失重约2.53％，第二个台阶(165～175℃)要比第一个台阶陡，在第二个台阶失重完全之后约200℃，化合物开始分解，与DSC实验结果相符合。从200～400℃，化合物分解失重约74.84％。因此，根据DSC曲线以及TGA曲线，可认为六元环蜂巢类结构中储存着溶剂气体。

从图12可以看出，25～160℃间化合物的晶型保持不变，且与模拟的晶型结果一致。进一步升高温度，180℃之后，溶剂挥发尽，化合物的晶型完全改变，这与DSC、TGA曲线完全符合，说明粉末状态下的晶型与该化合物的单晶结构一致，也进一步证明粉末状态下含有溶剂的蜂巢类结构。

取少量晶体粉末在电镜下观察化合物的形态，发现粉末状态下，化合物以粉末晶的状态存在(图13)，结合VT-PXRD结果，说明粉末晶的结构与上述单晶结构相同。

通过上述测试可知，粉末状态下的晶体结构也为六元环超分子结构；前述结果还说明了本发明晶体能够包裹有溶剂，可以作为载体，携载目标分子，制成人工通道、药物传递系统、多孔材料等。

综上所述，本发明化合物的晶型结构为六元超分子大环结构，呈蜂巢状，可作为一种新型的多孔超分子有机框架材料，有望在人工通道、药物传递系统、多孔材料、包裹材料或催化合成等领域得到广泛的应用。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物或其晶型：

R₁、R₂分别独立地选自H或C₁-C₅的烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其晶型，其特征在于：所述式(I)化合物为如下化合物：

3.根据权利要求2所述的化合物或其晶型，其特征在于：所述化合物的晶型为三方晶系，空间群为R-3，晶胞参数为α＝90°,β＝90°,γ＝120°，Z＝18，

4.根据权利要求3所述的化合物或其晶型，其特征在于：所述晶型的密度为1.061g/cm³。

5.根据权利要求2～4任一项所述的化合物或其晶型，其特征在于：所述化合物的晶型结构为六元超分子大环结构，它是以权利要求2所述化合物为基本结构，通过Motif I和Motif II两种氢键将分子连接形成的：

6.根据权利要求5所述的化合物或其晶型，其特征在于：所述Motif I氢键的连接模式为将分子间的6个构象交替连接形成超大环六角形桶状结构，即barrel-1：

7.根据权利要求5或6所述的化合物或其晶型，其特征在于：所述Motif II氢键的连接模式为将分子间的6个构象交替连接形成超大环六角形桶状结构，即barrel-2：

8.根据权利要求7所述的化合物或其晶型，其特征在于：所述六元超分子大环结构是由barrel-1和barrel-2沿着C_3v轴形成的一个连续空心的一维通道。

9.权利要求2～8任一项所述化合物或其晶型的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)将化合物1与叔丁胺反应即得化合物2；

(2)将化合物2与碘代丁二酰亚胺反应即得化合物3；

(3)将化合物3与4-羟基苯硼酸进行偶联反应即得化合物4；

(4)将化合物4与氨水反应，即得目标化合物；

(5)取目标化合物，溶于二氯甲烷与甲醇的混合溶剂中，于25±5℃下结晶后除去溶剂即得晶体。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1:2。