CN104557732A - 5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用，以5-氟尿嘧啶作为药物活性成分，以烟酰胺为药物前驱体；5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长 ,轴角α＝86.296～86.596°，β＝76.709～76.909°，γ＝69.343～69.743°。采用本发明的新型共晶结构能够有效地修饰药物的活性成分，与烟酰胺通过非共价键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。本发明制备共晶的方法为常温溶剂慢挥发法，这种方法操作简便易行，便于在工业制药中大量推广，成本低廉。

Description

5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种药物共晶，特别是涉及一种5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和在制药方面的应用，属于药物共晶技术领域。
背景技术
1978年，荣获诺贝尔化学奖的法国科学家J.M.Lehn首次提出了“超分子化学”的概念。超分子化学是研究两个或两个以上由分子间作用力聚集在一起而形成的更为复杂、组织有序的具有特定结构和功能的体系的科学。超分子化学以分子间非共价键的弱相互作用结合而成的多分子体系为研究对象，是化学学科研究领域的一个重要扩展，使化学由专门研究共价键和由此形成的多原子聚集体拓展到研究共价键与非共价弱相互作用(包括静电作用、氢键、疏水缔合、芳环堆积作用、范德华力、短程排斥力等)共存时的复杂体系。超分子化学研究的核心部分是通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和自组装，所谓分子识别就是受体对底物选择性结合并产生某种特定结构和特定功能的过程。自组装是指构筑基元依靠分子间相互作用自发地形成有序结构，它是组装的高级层次。由于一个超分子体系中可能同时存在多种弱相互作用力，这些不同的弱相互作用不是孤立的，它们多呈现加和与协同性，并具有一定的方向性和选择性，其总的结合力甚至不亚于化学键，正是这诸多的弱相互作用才构成一个有序的超分子实体。
晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。超分子化学和超分子自组装与晶体工程学存在着固有的联系，超分子化学的发展，也必将为晶体工程学注入新的活力。大部分药物分子或离子都包含外部分子识别位置，同时含有能够形成氢键或方向性的非共价键的能力。而晶体工程学提供的这种定向的设计和合成为改善药物性质提供了契机。因此，晶体工程学在药学领域的应用成为必然。以晶体形式存在的药物活性成份(API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。药物共晶的严格定义是API与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键作用下结合而成的晶体，其中API与共晶形成物的纯态在室温下均为固体。
溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，熔化法，泥浆法，研磨法等多种方法都适用于药物共晶的制备。
药物共晶的合成与制备等同于超分子的合成模式，也就是晶体调用自我现有的分子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构。这些新颖的药物共晶可以很大的改善药物在溶解度，分散率，稳定性和生物药效率等方面的性质。总之，药物共晶将有利于提供范围广泛的新型固相，它们具有不同于现有基于固态形式的药物分子的性质，包括熔点，溶解度，溶解速率，化学稳定性，热力学稳定性和生物利用率等方面的性质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型结构的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。
本发明选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为烟酰胺。
5-氟尿嘧啶作为本发明的药物API，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，英文名为5-Fluorouracil，分子式为C4H3FN2O2，其结构式如下式a所示。由于5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶对RNA的合成也有一定抑制作用。5-氟尿嘧啶的原料药为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。
烟酰胺作为本发明的前驱体，英文名Niacinamide，分子式为C6H6N2O，其结构式如式b所示。它是生物体内脱氢辅酶的组成部分，参与碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢，广泛用于食品，药品，生化剂及发色剂等，为白色针状结晶或粉末。
本发明得到共晶的晶体结构简单概括如下：三个5-氟尿嘧啶分子、一个烟酰胺分子和一个水分子通过氢键和孤对电子-π堆积作用共同构成5-氟尿嘧啶药物共晶的基本结构单元。相邻的5-氟尿嘧啶分子通过N-H…O氢键形成了沿c方向上的Z型链A，另外，5-氟尿嘧啶分子，烟酰胺分子和水分子通过N-H…O氢键，O-H…O氢键和N-H…N氢键也形成了沿c方向上的一维链B，链A和链B之间又通过C-H…O氢键构筑了二维层状结构，层与层之间通过5-氟尿嘧啶分子中O原子提供的孤对电子与5-氟尿嘧啶分子中六元环之间形成的孤对电子-π堆积作用使该化合物拓展为三维超分子网络。其中，5-氟尿嘧啶分子中六元环上NH基团的H原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分子中羰基上的O原子作为氢键受体形成氢键；水分子中的H原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分子中羰基上的O原子和烟酰胺分子中羰基O原子作为氢键受体形成氢键；烟酰胺分子中氨基上的H原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分子中羰基上的O原子和烟酰胺分子中羰基O原子作为氢键受体形成氢键；5-氟尿嘧啶分子中六元环上NH基团的H原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分子中六元环上N原子和水分子中的O原子作为氢键受体形成氢键；5-氟尿嘧啶分子中六元环上CH基团的H原子作为氢键给体5-氟尿嘧啶分子中羰基O原子作为氢键受体形成氢键。5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长 轴角α＝86.296～86.596°，β＝76.709～76.909°，γ＝69.343～69.743°。
XRD谱特征峰值出现在16.09°～16.49°，20.01°～20.41°，21.88°～22.28°，27.53°～27.93°，28.44°～28.84°，29.71°～30.11°。其共晶红外谱图在3370～3350cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3068～3048cm-1附近的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1728～1708cm-1和1687～1667cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1464～1444cm-1和1409～1389cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1260～1240cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。5-氟尿嘧啶药物共晶热重曲线(空气氛围测试条件)，在92℃～120℃开始失重，到120℃～310℃失重3.5％～93％，然后在470℃～600℃完全分解。以335～339nm波长的光对5-氟尿嘧啶药物共晶化合物进行激发，在380～384nm处出现了一个荧光发射峰，由于共晶化合物发射峰的位置和峰形与烟酰胺的相似，所以共晶化合物发射的荧光可归属于烟酰胺的自身发光，其强度与烟酰胺的荧光强度相比有所降低，这是由于形成共晶化合物后，整个体系的刚性减弱，其能量的损失增大。
本发明5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法是溶剂室温挥发法，包括如下步骤：
(1)将5-氟尿嘧啶原料药与烟酰胺按摩尔比2:1～1:1置于透明玻璃容器中，分别加入溶剂，在溶剂中两种物质的质量浓度均为6.0g/L～14g/L，并分别在搅拌器上搅拌30分钟。
(2)将上述两种溶液混合，置于搅拌器上搅拌1～2小时。
(3)将上述混合溶液过滤到50mL带盖的透明玻璃瓶中，于室温下放置，通过溶剂慢挥发法7～30天后生成无色棒状共晶，即得到本发明所述的5-氟尿嘧啶药物共晶。
其中适合本发明的溶剂包括：水，甲醇中的一种或两种混合。
本发明名还涉及上述5-氟尿嘧啶药物共晶的在制备抗肿瘤药物中的应用。原料药5-氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性，并通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。
本发明制备出来的共晶能够有效地修饰药物的活性成分，与烟酰胺通过非共价键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。当一种药物与前驱体形成共晶后，除了保持了药物本身的治疗特性外，其物理化学性质上如溶解性、稳定性和生物利用度都有了一定程度的改善。本发明制备的药物共晶具有较好的荧光性能，可作为潜在的荧光跟踪药物。发明中制备共晶的方法为溶剂常温挥发法，这种方法操作简便易行，便于在工业制药中大量推广，成本低廉。
下面结合附图对本发明的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用作进一步说明。
附图说明
图1为5-氟尿嘧啶药物共晶结构单元示意图；
图2为5-氟尿嘧啶药物共晶形成的氢键层状结构示意图；
图3为5-氟尿嘧啶药物共晶的XRD谱图与模拟得到的晶体XRD谱图；
图4：5-氟尿嘧啶原料药的XRD谱图、烟酰胺的XRD谱图与实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的XRD谱图；
图5：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的红外光谱图；
图6：5-氟尿嘧啶原料药的热重谱图、烟酰胺的热重谱图与实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的热重谱图；
图7：5-氟尿嘧啶原料药的荧光谱图、烟酰胺的荧光谱图与实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的荧光谱图。
具体实施方式
以下是实施例及其试验数据等，但本发明的内容并不局限于这些实施例的范围。
本发明检测5-氟尿嘧啶药物共晶结构及性能的仪器如下：
1、共晶结构在美国Agilent公司的Xcalibur Eos衍射仪上测定，在293K温度下，采用经石墨单色器单色化的MoKα射线(λ＝0.071073nm)，扫描方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40mA和50kV。
2、粉末X-射线衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40kV，管电流10mA，扫描速度为0.2°/min。
3、红外光谱是在日本岛津公司的IR prestige-21型傅里叶变换红外光谱仪上完成。扫描波段为4000～400cm-1，样品采用KBr固体压片，分辨率：1cm-1。
4、热重分析实验是在美国PERKIN ELMER公司的TG/DTA 6300热分析仪上进行，本发明采用空气气氛，升温速率为8℃/min。
5、荧光光谱是在Perkin Elmer公司的L-55荧光光谱仪上进行。测试利用固体样品架，分辨率：1nm，狭缝宽度：入射15nm，出射2.5nm，扫描速度：700nm/min。
实施例1：
称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：烟酰胺＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(61.0mg)烟酰胺，置入玻璃容器内。
搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL甲醇+水(甲醇：水＝9:1)混合溶剂，将5-氟尿嘧啶和烟酰胺分别溶于10.0mL混合溶剂中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和烟酰胺溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
溶剂室温挥发法：
将滤液置于室温条件下，通过溶剂慢挥发法，7天后得到柱状无色共晶。
将上述实施例1得到的5-氟尿嘧啶药物共晶通过上述仪器设备进行结构表征和性能测试：
如图1所示，三个5-氟尿嘧啶分子、一个烟酰胺分子和一个水分子通过氢键和孤对电子-π堆积作用共同构成5-氟尿嘧啶物共晶的基本结构单元。5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长轴角α＝86.296°，β＝76.709°，γ＝69.343°。
如图2所示，相邻的5-氟尿嘧啶分子通过N-H…O氢键形成了沿c方向上的Z型链A，另外，5-氟尿嘧啶分子，烟酰胺分子和水分子通过N-H…O氢键，O-H…O氢键和N-H…N氢键也形成了沿c方向上的一维链B，链A和链B之间又通过C-H…O氢键构筑了二维层状结构。
如图3所示，从共晶X-射线衍射谱峰中可以看出，在16.29°、20.21°、22.08°、27.73°、28.64°、29.91°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
图4中4条曲线的XRD谱峰有很大的改变，证明有新相生成，为制备得到的5-氟尿嘧啶和烟酰胺新共晶结构。
由图5可知，3360cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3058cm-1附近的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1718cm-1和1677cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1454cm-1和1399cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1250cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。
由图6可知，5-氟尿嘧啶在215℃～260℃开始失重，在260℃～340℃失重了73％，然后在583℃～600℃完全分解。烟酰胺在120℃～130℃开始失重，在130℃～238℃失重了99％，然后在238℃～600℃完全分解。5-氟尿嘧啶共晶在92℃～120℃开始失重，到120℃～310℃失重3.5％～93％，然后在470℃～600℃完全分解。也可证明有新相生成，且制备得到的新共晶失重温度略低于5-氟尿嘧啶和烟酰胺。
由图7所示，5-氟尿嘧啶的荧光发射峰位于339nm处。烟酰胺与5-氟尿嘧啶共晶的荧光发射峰相同，都位于382nm处，且烟酰胺的荧光强度高于5-氟尿嘧啶共晶的荧光强度。
实施例2：
称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：烟酰胺＝2：1的摩尔比投料。分析天平准确称取1mmol(130.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(61.0mg)烟酰胺，置入玻璃容器内。
搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL甲醇+水(甲醇：水＝9:1)混合溶剂，将5-氟尿嘧啶和烟酰胺分别溶于10.0mL混合溶剂中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和对烟酰胺溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
溶剂室温挥发法：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，10天后得到柱状无色共晶，与实施例1晶体结构相同。共晶仍为三斜晶系，轴长： 轴角α＝86.276°，β＝76.689°，γ＝69.354°。共晶的XRD谱峰在16.21°、20.26°、22.12°、27.76°、28.68°、29.94°出现一系列特征峰。共晶的红外谱图中，3364cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3061cm-1附近的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1722cm-1和1671cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1457cm-1和1392cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1252cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。共晶的热重曲线：在90℃～120℃开始失重，到120℃～310℃失重3.5％～93％，然后在470℃～600℃完全分解。共晶的荧光谱图：以337nm的波长的光对5-氟尿嘧啶药物共晶化合物进行激发，在380nm处出现了一个荧光发射峰，
实施例3：
称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：烟酰胺＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(61.0mg)烟酰胺，置入玻璃容器内。
搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水和10.0mL甲醇，将5-氟尿嘧啶溶于10.0mL蒸馏水，烟酰胺溶于10.0mL甲醇中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和烟酰胺溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
溶剂室温挥发法：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，15天后得到柱状无色共晶，与实施例1晶体结构相同。共晶仍为三斜晶系，轴长： 轴角α＝86.255°，β＝76.675°，γ＝69.347°。共晶的XRD谱峰在16.26°、20.24°、22.11°、27.72°、28.65°、29.98°出现一系列特征峰。共晶的红外谱图中，3360cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3066cm-1附近的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1724cm-1和1672cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1455cm-1和1390cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1254cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。共晶的热重曲线：在90℃～120℃开始失重，到120℃～310℃失重3.5％～93％，然后在470℃～600℃完全分解。共晶的荧光谱图：以339nm的波长的光对5-氟尿嘧啶药物共晶化合物进行激发，在383nm处出现了一个荧光发射峰。
实施例4：
称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：烟酰胺＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(61.0mg)烟酰胺，置入玻璃容器内。
搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水，将5-氟尿嘧啶和烟酰胺分别溶于10.0mL蒸馏水中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和烟酰胺溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
溶剂室温挥发法：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，30天后得到柱状无色共晶，与实施例1晶体结构相同。共晶仍为三斜晶系，轴长： 轴角α＝86.265°，β＝76.643°，γ＝69.354°。共晶的XRD谱峰在16.27°、20.22°、22.15°、27.76°、28.67°、29.95°出现一系列特征峰。共晶的红外谱图中，3364cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3069cm-1附近的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1723cm-1和1676cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1458cm-1和1391cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1251cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。共晶的热重曲线：在90℃～120℃开始失重，到120℃～310℃失重3.5％～93％，然后在470℃～600℃完全分解。共晶的荧光谱图：以338nm的波长的光对5-氟尿嘧啶药物共晶化合物进行激发，在384nm处出现了一个荧光发射峰。
实施例1～4改变原投药量的比例和溶剂条件均可得到结构相同、稳定性好的药物共晶，如5-氟尿嘧啶：烟酰胺的摩尔比还可以是1.8:1、1.6:1、1.5:1、1.2:1、1.1:1等2:1～1:1之间任意的比值。两种溶液的质量浓度可以是6.5g/L、8g/L、10g/L、12g/L、13g/L、14g/L等6.0-14g/L之间任意浓度。溶剂可以是水、甲醇中的一种或两种的混合。
通过以上方法制备得到的药物共晶结构能够有效地修饰药物的活性成分，能很好地提高药物的溶解度，稳定性和生物利用度等性能，使5-氟尿嘧啶药物共晶在制备抗肿瘤的药物方面得到更好、更广泛的应用。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (6)

1.一种5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于：以5-氟尿嘧啶作为药物活性成分，以烟酰胺为药物前驱体；5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长 轴角α＝86.296～86.596°，β＝76.709～76.909°，γ＝69.343～69.743°；
XRD谱特征峰值出现在16.09°～16.49°，20.01°～20.41°，21.88°～22.28°，27.53°～27.93°，28.44°～28.84°，29.71°～30.11°；
其共晶红外谱图在3370～3350cm-1处的吸收峰为N-H的振动吸收，3068～3048cm-1的吸收峰为共晶形成的氢键产生的，1728～1708cm-1和1687～1667cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1464～1444cm-1和1409～1389cm-1处为芳香族苯环的骨架振动吸收峰，1260～1240cm-1处的吸收峰为C-F的振动吸收。
2.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于：所述5-氟尿嘧啶药物共晶热重曲线，在92℃～120℃开始失重，到120℃～310℃失重3.5％～93％，然后在470℃～600℃完全分解。
3.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于：以335～339nm波长的光对5-氟尿嘧啶药物共晶化合物进行激发，在380～384nm处出现荧光发射峰。
4.权利要求1-3任一项所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将5-氟尿嘧啶原料药与烟酰胺按摩尔比2:1～1:1置于透明玻璃容器中，分别加入溶剂，在溶剂中两种物质的质量浓度均为6.0g/L～14g/L，并分别在搅拌器上搅拌30分钟；
(2)将上述两种溶液混合，置于搅拌器上搅拌1～2小时；
(3)将上述混合溶液过滤到50mL带盖的透明玻璃瓶中，于室温下放置，通过溶剂慢挥发法7～30天后生成无色棒状共晶，即得到5-氟尿嘧啶药物共晶。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述溶剂包括水、甲醇中的一种或两种的混合。
6.权利要求1-3任一项所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的应用，其特征在于：将其用于制备治疗抗肿瘤的药物。
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