CN103204781B - 2,7–二取代芴酮衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

2,7–二取代芴酮衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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本发明涉及2，7-二取代芴酮衍生物及其制备方法与应用，其结构式为：

Description

2,7–二取代芴酮衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及2，7-二取代芴酮衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学领域。
技术背景
2，7-（2-二乙胺基乙氧基）芴酮（药品名：替洛隆）作为第一种合成小分子干扰素诱导化合物，具有广阔药用效果，如抗真菌，抗病毒以及抗动物肿瘤的作用，也能增强机体的体液免疫能力，临床用于抗黑色素瘤，抑制矽肺病变，以及病毒性皮肤病和带状疱疹、传染性软疣等。替洛隆毒性较低，但可引起恶心、呕吐、乏力、眩晕、头痛等症状，剂量过大时对心脏有一定毒性。现有的构效关系研究所涉及的化合物基本都保留了烷基侧链和两个叔胺官能团的结构特点，并且药效团成对称分布。相关抗肿瘤活性研究结果显示，大多数合成的衍生物活性与替洛隆差别不大或低于替洛隆，并且不少化合物具有较强毒性。因此，对称性结构，烷基侧链和叔胺官能团可能限制了该类化合物在抗肿瘤方面的应用。
活性筛选用到的三株肿瘤细胞分别为Hep3B（人肝癌细胞），HeLa（人宫颈癌细胞）以及A549（人肺腺癌细胞）。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供2，7-二取代芴酮衍生物及其制备方法，制得的化合物可以作为潜在的抗肿瘤药物。
本发明所提供的技术方案是：
2，7-二取代芴酮衍生物，其结构式为：
其中，当R1为CH2CH3时，R2为R1为时，R2为其余情况R1=R2，为 波浪线表示与母核连接处。
本发明还提供了上述2，7-二取代芴酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)当R1为CH2CH3，R2为时，
将2，7-二羟基芴酮溶于NaOH水溶液中，室温下滴加1.1-1.3摩尔量的硫酸二乙酯，反应3-5小时，收集沉淀并将之溶于DMSO，加入2倍摩尔量的氯乙醇，70°C反应过夜，得2-乙氧基-7-（2-羟基乙氧基）-芴酮。将2-乙氧基-7-（2-羟基乙氧基）-芴酮溶于氯化亚砜，反应得2-乙氧基-7-（2-氯乙氧基）-芴酮。2-乙氧基-7-（2-氯乙氧基）-芴酮与二甲胺水溶液反应，得到2-乙氧基-7-（2-二甲胺基乙氧基）-芴酮。
(2)当R1=R2=时，
将2，7-二羟基芴酮溶于DMSO中，并与过量的环氧氯丙烷反应，得到2，7-二（2，3-环氧丙氧基）-芴酮。2，7-二（2，3-环氧丙氧基）-芴酮与相应胺一起在DMF中反应过夜，得2，7-二（2-羟基-3-二胺基丙氧基）-芴酮。
(3)当R1=R2=时，
将2，7-二羟基芴酮溶于DMSO中，与2-氯乙醇反应得到2，7-二（2-羟基乙氧基）-芴酮。2，7-二（2-羟基乙氧基）-芴酮溶于氯化亚砜并反应得2，7-二（2-氯乙氧基）-芴酮。2，7-二（2-氯乙氧基）-芴酮与等摩尔量的二乙胺反应得2-（2-氯乙氧基）-7-（2-二乙胺基乙氧基）-芴酮。
(4)当R1=R2= 时，
将2，7-二羟基芴酮溶于DMSO中，与2-氯乙醇反应得到2，7-二（2-羟基乙氧基）-芴酮。2，7-二（2-羟基乙氧基）-芴酮溶于氯化亚砜并反应得2，7-二（2-氯乙氧基）-芴酮。2，7-二（2-氯乙氧基）-芴酮与过量唑，胺反应得相应产物。
下面用反应路线更清楚的表示出反应过程。
上述反应中合成化合物1c时，芴酮与硫酸二乙酯，氯乙醇，二乙胺的摩尔比为1∶1.1～1.3∶1.1～2.4∶2～4。
合成化合物2b-e时，芴酮与环氧氯丙烷，胺的摩尔比为1∶2～5∶4～5。
合成化合物3c-k时，芴酮与氯乙醇，胺的摩尔比为1∶2.2～2.4∶4～5。
本发明的制备过程中，涉及一种中间体，其结构式为：
本发明的制备过程中，还涉及另一种中间体，其结构式为：
本发明采用MTT法，对合成的新化合物进行了细胞毒性测试，发现7种化合物的抗肿瘤活性优于对照药替洛隆，可用来制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案与应用做进一步说明：
实施例1：2-乙氧基-7-（2-羟基乙氧基）-芴酮(1a)的合成
将2,7-二羟基芴酮(10g,0.047mol)加入200mlNaOH(4g,0.1mol)的水溶液中，搅拌至溶解，向该体系滴加硫酸二乙酯(9.2ml,0.07mol)，反应5小时后过滤收集沉淀。将沉淀溶于80mlDMSO，加入NaOH(2g,0.05mol)以及氯乙醇(4.1ml,0.06mol)，70°C反应过夜。将反应体系倒入1M NaOH水溶液中，收集沉淀并洗涤干燥，之后将沉淀溶于50ml CH2Cl2，滤出不溶物在异丙醇中重结晶得到2-乙氧基-7-（2-羟基乙氧基）-芴酮。橙色固体，产率30%。m.p.158-160°C.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27(s,1H),7.25(s,1H),7.13(dd,J=4.4,2.4Hz,2H),6.93(ddd,J=10.4,8.2,2.4Hz,2H),4.12–4.08(m,2H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),3.98(s,2H),1.42(t,J=7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.73,159.41,158.94,137.97,137.22,135.99,135.92,120.93,120.81,120.63,120.55,110.30,110.18,69.71,64.00,61.35,14.76.Anal.Calcd.forC17H16O4:C71.82,H5.67;Found C71.79,H5.69.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd285.1,found285.0.
实施例2：2-乙氧基-7-（2-氯乙氧基）-芴酮(1b)的合成
将2-乙氧基-7-（2-羟基乙氧基）-芴酮(2g,0.007mol)溶于40ml氯化亚砜60°C反应，TLC监测至反应结束。将反应体系倒入1M NaOH水溶液中，收集沉淀并洗涤干燥得粗品。柱层析得2-乙氧基-7-（2-氯乙氧基）-芴酮。橙色固体，产率90%。m.p.146.6-147.4°C.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.23(d,J=2.3Hz,1H),7.21(d,J=2.3Hz,1H),7.08(d,J=1.9Hz,2H),6.88(ddd,J=14.3,8.1,2.5Hz,2H),4.19(t,J=5.8Hz,2H),3.99(q,J=7.0Hz,2H),3.75(t,J=5.8Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:196.44,159.50,158.50,138.30,137.14,136.03,135.95,121.19,120.97,120.70,120.62,110.32,110.19,68.48,64.02,41.76,14.76.Anal.Calcd.for C17H15ClO3:C67.44,H4.99;Found C67.41,H5.01.MS(ESI):m/z[M-Cl]+calcd267.4,found267.3.
实施例3：2-乙氧基-7-（2-二甲胺基乙氧基）-芴酮(1c)的合成
将2-乙氧基-7-（2-氯乙氧基）-芴酮(0.4g,0.0013mol)溶于40mlDMF中，加入碳酸钾(0.5g,0.0036mol)和二甲胺水溶液(33%,1.5ml,0.01mol)，70°C反应24小时，以饱和食盐水和CH2Cl2萃取，柱层析分离粗产物得2-乙氧基-7-（2-二甲胺基乙氧基）-芴酮。橙色固体，产率85%。m.p.80-81.6°C.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.19(d,J=8.1Hz,2H),7.06(d,J=7.0Hz,2H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),4.03(t,J=5.4Hz,2H),3.98(dd,J=13.8,6.9Hz,2H),2.70(t,J=5.3Hz,2H),2.30(s,6H),1.34(t,J=6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.77,159.35,159.08,137.72,137.31,135.95,135.93,120.99,120.85,120.56,120.49,110.19,110.14,66.31,63.98,58.11,45.77,14.76.Anal.Calcd.for C19H21NO3:C73.29,H6.80N4.50;Found C73.24,H6.82,N4.51.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd312.2,found312.0.
实施例4：2，7-二（2，3-环氧丙氧基）-芴酮(2a)的合成
将2,7-二羟基芴酮(10g,0.047mol)溶于150ml DMSO,加入NaOH(3.2g,0.08mol)和环氧氯丙烷(16ml,0.2mol)，70°C反应过夜，以饱和食盐水和CH2Cl2萃取，柱层析分离粗产物得2，7-二（2，3-环氧丙氧基）-芴酮。橙色固体，产率73%。m.p.93-95°C.[α]20 D0°(c0.5,CH2Cl2).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.31(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=2.2Hz,2H),6.99(dd,J=8.2,2.3Hz,2H),4.29(dd,J=11.0,2.8Hz,2H),3.96(dd,J=11.0,5.8Hz,2H),3.37(d,J=2.8Hz,2H),2.93(t,J=4.5Hz,2H),2.78(dd,J=4.7,2.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.37,158.93,137.87,135.97,121.08,120.72,110.33,69.21,49.99,44.57.Anal.Calcd.for C19H16O5:C70.36,H4.97;Found C70.33,H5.00.
实施例5：2，7-二（2-羟基-3-二胺基丙氧基）-芴酮的合成
将2，7-二（2，3-环氧丙氧基）-芴酮(0.4g,0.00123mol)溶于50mlDMF，加入碳酸钾(0.5g,0.0036mol)和相应仲胺(0.01mol)，70°C反应24小时，以饱和食盐水和CH2Cl2萃取，柱层析分离粗产物得2，7-二（2-羟基-3-二胺基丙氧基）-芴酮。
2，7-二（2-羟基-3-二甲胺基丙氧基）-芴酮(2b)。橙色固体，产率75%。[α]20 D0°(c0.5,CH2Cl2).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.18(d,J=8.1Hz,2H),7.07(d,J=2.3Hz,2H),6.89(dd,J=8.2,2.4Hz,2H),4.03–3.96(m,2H),3.91(qd,J=9.6,4.8Hz,4H),2.48(dd,J=12.1,9.9Hz,2H),2.29(dd,J=12.3,3.7Hz,2H),2.25(s,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:192.57,158.14,136.62,134.87,119.85,119.56,109.26,69.90,65.14,60.63,44.58.Anal.Calcd.for C23H30N2O5:C66.65,H7.30,N6.76;Found C66.63,H7.32,N6.75.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd415.2,found415.0.
2，7-二（2-羟基-3-二乙胺基丙氧基）-芴酮(2c)。橙色固体，产率80%。[α]20 D0°(c0.5,CH2Cl2).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.14(d,J=2.3Hz,1H),6.99(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),4.19(dd,J=9.0,4.4Hz,1H),4.04(dt,J=9.6,4.5Hz,2H),2.93–2.77(m,6H),1.18(t,J=7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.53,159.01,137.53,135.75,120.70,120.66,110.43,70.71,65.29,55.18,47.51,11.06.Anal.Calcd.for C27H38N2O5:C68.91,H8.14,N5.95;Found C68.93,H8.16,N5.94.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd471.3,found471.1.
2，7-二（2-羟基-3-二正丙胺基丙氧基）-芴酮(2d)。橙色油状液体，产率80%。[α]20 D0°(c0.5,CH2Cl2).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.15(d,J=8.1Hz,2H),7.03(d,J=2.0Hz,2H),6.86(dd,J=8.1,2.1Hz,2H),4.00(td,J=9.5,4.8Hz,2H),3.91(d,J=4.8Hz,2H),2.60–2.39(m,12H),1.54–1.37(m,8H),0.83(t,J=7.3Hz,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.54,159.11,137.58,135.84,120.69,120.58,110.35,70.78,65.73,56.96,56.14,19.82,11.70.Anal.Calcd.forC31H46N2O5:C70.69,H8.80,N5.32;Found C70.64,H8.81,N5.33.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd527.3,found527.1.
2，7-二（2-羟基-3-哌啶基丙氧基）-芴酮(2e)。橙色固体，产率80%。[α]20 D0°(c0.5,CH2Cl2).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.12(d,J=2.3Hz,2H),6.94(dd,J=8.2,2.4Hz,2H),4.08(td,J=9.3,4.7Hz,2H),4.02–3.92(m,4H),2.60(d,J=4.3Hz,4H),2.52–2.32(m,8H),1.67–1.52(m,8H),1.44(dd,J=12.9,6.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.52,159.23,137.60,135.89,120.86,120.53,110.35,71.08,65.37,61.02,54.75,26.05,24.20.Anal.Calcd.for C29H38N2O5:C70.42,H7.74,N5.66;Found C70.38,H7.75,N5.68.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd495.3,found495.1.
实施例6：2，7-二（2-羟基乙氧基）-芴酮(3a)的合成。
将2,7-二羟基芴酮(20g,0.094mol)溶于200mlDMSO中，加入NaOH(8g,0.2mol)andethylene chlorohydrin(13.4ml,0.2mol)，70°C反应过夜。将反应体系倒入1M NaOH水溶液中，收集沉淀并洗涤干燥，在异丙醇中重结晶得到2，7-二（2-羟基乙氧基）-芴酮。橙色固体，产率55%。m.p.166-168°C.1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.54(s,2H),7.08(s,4H),4.05(s,4H),3.72(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ:192.81,159.09,136.72,135.07,121.41,120.82,110.06,70.08,59.45.Anal.Calcd.for C17H16O5:C67.99,H5.37;Found C68.01,H5.37.
实施例7：2，7-二（2-氯乙氧基）-芴酮(3b)的合成。
将2，7-二（2-羟基乙氧基）-芴酮(10g,0.033mol)溶于80ml氯化亚砜中，60°C反应，TLC监测至反应结束。将反应体系倒入1M NaOH水溶液中，收集沉淀并洗涤干燥得粗品。柱层析得2，7-二（2-氯乙氧基）-芴酮。橙色固体，产率90%。m.p.142-144°C.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.14(d,J=2.3Hz,2H),6.97(dd,J=8.1,2.4Hz,2H),4.25(t,J=5.8Hz,4H),3.82(t,J=5.8Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.25,158.68,137.98,136.00,121.23,120.81,110.39,68.49,41.75.Anal.Calcd.for C17H14Cl2O3:C60.55,H4.18;Found C60.53,H4.20.
实施例8：2，7-二（2-取代乙氧基）-芴酮的合成。
将2，7-二（2-氯乙氧基）-芴酮(0.4g,0.0012mol)溶于40mlDMF，加入碳酸钾(0.5g,0.0036mol)和相应亲核试剂(1ml,0.01mol)，70°C反应24小时，以饱和食盐水和CH2Cl2萃取，柱层析分离粗产物得2，7-二（2-取代乙氧基）-芴酮。
2-（2-氯乙氧基）-7-（2-二乙胺基乙氧基）-芴酮(3c)。橙色固体，产率40%。m.p.75-76.3°C.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.19(dd,J=8.1,1.8Hz,2H),7.06(dd,J=5.1,2.4Hz,2H),6.87(ddd,J=8.0,5.4,2.4Hz,2H),4.17(t,J=5.8Hz,2H),4.02(t,J=6.0Hz,2H),3.74(t,J=5.8Hz,2H),2.85(t,J=6.0Hz,2H),2.62(q,J=7.1Hz,4H),1.03(t,J=7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.45,159.28,158.52,138.17,137.29,135.99,135.91,121.14,120.72,120.67,110.48,110.31,68.46,66.79,51.52,47.79,41.77,11.57.Anal.Calcd.for C21H24ClNO3:C67.46,H6.47,N3.75;Found C67.44,H6.46,N3.75.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd374.1,found374.0.
2，7-二（2-1，2，4三氮唑乙氧基）-芴酮(3e)。橙色固体，产率55%。m.p.209-212°C.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.22(s,2H),7.97(s,2H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),7.11(d,J=2.4Hz,2H),6.89(dd,J=8.2,2.5Hz,2H),4.59(t,J=5.0Hz,4H),4.36(t,J=5.0Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:192.99,160.26,158.33,152.24,144.01,138.05,135.97,120.91,110.28,66.08,49.12.Anal.Calcd.for C21H18N6O3:C62.68,H4.51,N20.88;Found C62.67,H4.53,N20.87.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd403.1,found403.0.
2，7-二（2-咪唑乙氧基）-芴酮(3f)。橙色固体，产率50%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.63(s,2H),7.28(d,J=1.2Hz,2H),7.09(m,6H),6.91(dd,J=8.2,2.4Hz,2H),4.36(t,J=4.9Hz,4H),4.24(t,J=5.0Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.14,158.42,138.01,137.56,135.93,129.60,121.00,120.92,119.38,110.14,67.68,45.79.Anal.Calcd.for C23H20N4O3:C68.99,H5.03,N13.99;Found C68.98,H5.05,N13.96.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd401.2,found401.0.
2，7-二（2-1,2,3三氮唑乙氧基）-芴酮(3g)。橙色固体，产率50%。m.p.186-189°C.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(dd,J=6.6,3.0Hz,2H),7.39(dd,J=6.6,3.0Hz,2H),7.22(d,J=8.2Hz,2H),7.13(d,J=2.2Hz,2H),6.90(dd,J=8.2,2.3Hz,2H),5.11(t,J=5.5Hz,4H),4.68(t,J=5.5Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.11,158.50,137.97,135.90,126.57,121.22,120.71,118.09,110.45,66.43,55.49.Anal.Calcd.for C21H18N6O3:C62.68,H4.51,N20.88;FoundC62.65,H4.53,N20.89.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd403.1,found402.9.
2，7-二（2-异丙胺基乙氧基）-芴酮(3i)。橙色固体，产率82%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.18(d,J=8.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.86(d,J=7.9Hz,1H),4.01(t,J=4.8Hz,2H),2.92(t,J=4.8Hz,2H),2.80(dt,J=12.3,6.1Hz,1H),1.61(s,1H),1.03(d,J=6.2Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ:192.61,158.22,136.51,134.91,119.61,119.50,109.35,67.21,47.52,45.23,21.92.Anal.Calcd.for C23H30N2O3:C72.22,H7.91,N7.32;Found C72.18,H7.94,N7.30.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd383.2,found383.1.
2，7-二（2-正丁胺基乙氧基）-芴酮(3j)。橙色固体，产率75%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.19(d,J=8.1Hz,1H),7.07(d,J=2.2Hz,1H),6.86(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.02(t,J=5.1Hz,2H),2.93(t,J=5.1Hz,2H),2.64–2.57(m,2H),1.70(s,1H),1.46–1.39(m,2H),1.34–1.24(m,2H),0.86(t,J=7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.69,159.25,137.54,135.93,120.67,120.55,110.33,67.94,49.62,48.72,32.24,20.47,14.04.Anal.Calcd.for C25H34N2O3:C73.14,H8.35,N6.82;Found C73.11,H8.37,N6.81.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd411.3,found411.1.
2，7-二（2-叔丁胺基乙氧基）-芴酮(3k)。橙色固体，产率80%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(d,J=8.1Hz,1H),6.94(d,J=1.9Hz,1H),6.81–6.72(m,1H),3.93(s,2H),2.78(s,2H),0.98(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.55,159.06,137.31,135.69,120.47,120.42,110.35,63.21,52.85,8.06.Anal.Calcd.for C25H34N2O3:C73.14,H8.35,N6.82;Found C73.13,H8.36,N6.82.MS(ESI):m/z[M+H]+calcd411.3,found411.0.
细胞毒性实验：
本发明化合物1c，2b-e，3c-3k作为待测化合物。采用MTT法进行测试。结果显示化合物2b-e，3i-k的抗肿瘤活性优于对照替洛隆。
MTT法包括如下步骤：
1.收集对数生长期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100ul,铺板使待测细胞调密度至10000/孔。
2.5%CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底（96孔平底板）,加入浓度梯度的药物,每孔100ul,设18个复孔.
3.5%CO2，37℃孵育16-48小时，倒置显微镜下观察。
4.每孔加入10ul MTT溶液（5mg/ml，即0.5%MTT），继续培养4h。
5.终止培养，小心吸去孔内培养液。
6.每孔加入100ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。使用酶联免疫检测仪在OD490nm处测量各孔的吸光值。
7.同时设置调零孔（培养基、MTT、二甲基亚砜），对照孔（细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜）。
8.实验数据为18个复孔的平均值。
化合物活性列表：

Claims (2)

1.2,7–二取代芴酮衍生物，其结构式为：
其中，R1和R2同时为
2.权利要求1所述的2，7-二取代芴酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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