CN106397433B - 2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶及其制备方法 - Google Patents

2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2‑(2‑吡啶)‑6‑(2‑氯‑3‑三氟甲基苯甲酰基)‑5,7,8‑三氢吡啶并[4,3‑d]嘧啶及其制备方法。所述2‑(2‑吡啶)‑6‑(2‑氯‑3‑三氟甲基苯甲酰基)‑5,7,8‑三氢吡啶并[4,3‑d]嘧啶的结构式如式（Ⅰ）所示。该化合物是一种新的吡啶并嘧啶类化合物，为人类提供了一种新的抗癌药物，同时进一步拓宽了吡啶并嘧啶类化合物的研究领域。并且，制备所述化合物的反应总产率高，工艺简单，适应于工业化生产。

Description

2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡 啶并[4,3-d]嘧啶及其制备方法
技术领域
本发明涉及吡啶并嘧啶类化合物的技术领域，具体地，涉及2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶及其制备方法。
背景技术
癌症是当今世界上死亡率最高的疾病之一，它对人类的健康造成了极严重的伤害。据世界卫生组织(WHO)统计资料表明，每年全世界癌症发病约1000万人，死亡约700万人。我国癌症发病人数在120万左右，每年死于癌症的人数高达90万以上，目前，对于大部分癌症均缺乏特效的治疗手段，仍然采用多种细胞毒性药物联合化疗的方法来治疗这种恶性疾患。化疗仅能通过大量杀伤高度增殖的癌细胞而使患者得到短期缓解，但无法根治这种恶性疾患。且由于目前所用的化疗药物多缺乏特异性，所以毒副作用很大。更为棘手的是，大多数复发患者对现有的化疗药物产生耐药性。为此，新型抗癌药物的开发势在必行，仍为世界范围内各国生物和医药研究的热点和重点。
根据研究，吡啶并嘧啶类化合物具有高效抑制多种癌细胞的生物活性，在新药创制领域具有重要的研究价值。除此之外，带有吡啶并嘧啶基本结构的化合物大多具有杀菌、抗真菌、抗病毒、消炎、杀虫和植物生长调节等生物活性，可用作治疗高血压、支气管炎、痛风病和癫痫药物及用作抗兴奋剂、抗过敏剂、强心剂、护肝剂、利尿剂等。
发明内容
为了寻找新的抗癌药物，本发明针对现有技术的不足，提供了一种吡啶并嘧啶类化合物，进一步拓宽吡啶并嘧啶类化合物的研究领域。
本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。
2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，其结构式如式(Ⅰ)所示：
2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
S1.N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与DMF-DMA在95℃下反应1.5h，浓缩后得白色固体，即为3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮；
S2.将3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮、2-脒基吡啶盐酸盐、叔丁醇、三乙胺在85℃下搅拌反应12h，浓缩层析后，得到浅黄色固体，即化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
S3.将2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶与MeOH，在冰水浴条件下加入盐酸，室温下搅拌反应12h，去除溶剂得2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
S4.将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶溶于二氯甲烷后，再分别加入2-氯-3-三氟甲基苯甲酸、三乙胺、HATU，25℃下搅拌反应10h，去除二氯甲烷溶剂后，萃取，有机相浓缩后柱层析分离，即得。
S1～S3三步反应总收率为42.5％。
优选地，S1所述N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与DMF-DMA的用量比为1:12.5g/ml。
优选地，S2所述3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与2-脒基吡啶盐酸盐的摩尔比为10:11。
优选地，S2所述层析为柱层析分离，条件为石油醚:乙酸乙酯＝1:1。
优选地，S3所述2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶与MeOH的用量比为1:4mmol/mL。
优选地，S4所述2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶与2-氯-3-三氟甲基苯甲酸的摩尔比为1:1.2。
与现有技术相比，本发明有益效果在于：
为了寻找新的抗癌药物，并进一步拓宽吡啶并嘧啶类化合物的研究领域，本发明合成了新型化合物2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，该化合物未见文献报道。并且，制备所述化合物的反应总产率高，工艺简单，适应于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。实验所用试剂均为市售分析纯。
实施例1
2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
S1.在250ml的烧瓶中加入N-叔丁氧羰基-4哌啶酮(1)(12g,60mmol)与150ml DMF-DMA，在95℃下反应1.5h，TLC显示反应完全，浓缩后得3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮(2)(白色固体，14.4g)，收率为94.4％。
S2.在100ml的烧瓶中依次加入3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮(2)(2.54g,10mmol)、2-脒基吡啶盐酸盐(3)(1.73g,11mmol)、叔丁醇50ml、三乙胺(4.2mL,30mmol)，85℃下搅拌反应12h。TLC显示反应完全。浓缩后得粗品，再经柱层析分离，条件为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得到化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)(浅黄色固体，1.56g)，收率为50％。
S3.在100ml的烧瓶中依次加入2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)(1.56g,5mmol)与MeOH(20mL)，再在冰水浴条件下加入HCl(1ml)，室温下搅拌反应12h。TLC显示反应完全。去除溶剂得2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)(白色固体，0.95g)，收率为90％。LC-MS:M/Z＝213.1[M+H]+。三步反应总收率为42.5％。
S4.将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)(248mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)后，再往50ml烧瓶中依次加入2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(10)(269mg,1.2mmol)、三乙胺(0.43mL，3.0mmol)、HATU(570mg，1.5mmol)。25℃下搅拌反应10h。TLC显示反应完全。去除二氯甲烷溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离，得2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(11)(白色固体，0.35g)，收率为84％。
2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的表征数据如下：1H NMR(300MHz,DMSO):8.95-8.65(m,3H),8.50(t,J＝8.2Hz,1H),8.01-7.89(m,2H),7.77-7.59(m,2H),5.11-4.90(m,1H),4.53(s,1H),4.26-3.91(m,1H),3.65-3.48(m,1H),3.22-2.89(m,2H).LC-MS:M/Z＝419.1[M+H]+,tR＝1.42min.HPLC:99％(214nm),99％(254nm),tR＝4.75min.
实施例1的制备流程如下：
其中，1为N-叔丁氧羰基-4哌啶酮；2为3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮；3为2-脒基吡啶盐酸盐；4为2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；5为2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；10为2-氯-3-三氟甲基苯甲酸；11为2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
如果将S2步骤中的叔丁醇改成正丁醇，最后得到化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)(浅黄色固体，0.72g)，收率为23％。如果将S2步骤中的三乙胺改成二乙胺，最后得到化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)(浅黄色固体，0.53)，收率为17％。如果将S2步骤中的反应温度由85℃变成50℃，最后得到化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)(浅黄色固体，0.84)，收率为27％。由此可知，叔丁醇比正丁醇更适合做S2反应的溶剂，这可能是由于原料在叔丁醇中比在正丁醇中溶解度更好的原因；此外，三乙胺比二乙胺更适合做S2反应的碱，这可能是由于以叔丁醇为溶剂时，二乙胺的碱性偏强的原因，二乙胺不适合做高反应的碱；最后，在以叔丁醇为溶剂，三乙胺为碱的条件下，反应温度为50℃时的反应收率明显低于反应温度为85℃时的收率，这可能是由于该反应所需活化能较高，当温度为50℃时不能满足该反应的活化能要求。
实施例2
本实施例步骤S1～S3同实施例1。
S4.将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)(248mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)后，再往50ml烧瓶中依次加入2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(10)(269mg,1.2mmol)、三乙胺(0.43mL，3.0mmol)、HATU(570mg，1.5mmol)。39℃下搅拌反应10h。TLC显示反应完全。去除二氯甲烷溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离，得2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(11)(白色固体，0.21g)，收率为51％。
实施例3
本实施例步骤S1～S3同实施例1。
S4.将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)(248mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)后，再往50ml烧瓶中依次加入2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(10)(269mg,1.2mmol)、三乙胺(0.43mL，3.0mmol)、HOBT(203mg，1.5mmol)。25℃下搅拌反应10h。TLC显示反应完全。去除二氯甲烷溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离，得2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(11)(白色固体，0.04g)，收率为9％。
实施例4
本实施例步骤S1～S3同实施例1。
S4.将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)(248mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)后，再往50ml烧瓶中依次加入2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(10)(269mg,1.2mmol)与二乙胺(0.31mL，3.0mmol)、HATU(570mg，1.5mmol)。25℃下搅拌反应10h。TLC显示反应完全。去除二氯甲烷溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离，得2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(11)(白色固体，0.10g)，收率为23％。
应用例1
用噁唑蓝比色(MIT)法测定化合物(11)在其浓度为100μmol/L时，对卵巢癌HO-8910细胞和白血病K562细胞两种癌细胞增殖的抑制率，结果见表1。
表1化合物(11)抑制卵巢癌HO-8910和白血病K562细胞系增殖的抑制率
化合物 卵巢癌HO-8910/％ 白血病K652/％
(11) 72.1 80.6
由表1可知，化合物(11)在浓度为100μmol/L时，能够高效抑制白血病K562细胞系的增殖，并能够有效抑制卵巢癌HO-8910细胞的增殖。

Claims (8)

1.2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与DMF-DMA在95℃下反应1.5h，浓缩后得白色固体，即为3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮；
S2.将3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮、2-脒基吡啶盐酸盐、叔丁醇、三乙胺在85℃下搅拌反应12h，浓缩层析后，得到浅黄色固体，即化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
S3.将2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶与MeOH，在冰水浴条件下加入盐酸，室温下搅拌反应12h，去除溶剂得2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
S4.将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶溶于二氯甲烷后，再分别加入2-氯-3-三氟甲基苯甲酸、三乙胺、HATU，25℃下搅拌反应10h，去除二氯甲烷溶剂后，萃取，有机相浓缩后柱层析分离，即得；
其中，S2所述3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与2-脒基吡啶盐酸盐的摩尔比为10:11。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S1所述N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与DMF-DMA的用量比为1:12.5g/ml。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S2所述层析为柱层析分离，条件为石油醚:乙酸乙酯＝1:1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S3所述2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶与MeOH的用量比为1:4mmol/mL。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶与2-氯-3-三氟甲基苯甲酸的摩尔比为1:1.2。
7.权利要求1所述2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐用于制备治疗/预防卵巢癌和白血病的药物的应用。
8.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
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