CN101519436B - 西沙海绵中一种环八肽类化合物及其用途 - Google Patents
西沙海绵中一种环八肽类化合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是产自西沙群岛附近海域的海洋动物棕色扁海绵Phakellia fusca中的一种具有抗肿瘤活性的新的环八肽类化合物。其化学结构通式如下：
其中基团R1表示
R2表示CH(CH3)2或CHCH3(CH2CH3)，R3表示CH2CH(CH3)2，R4表示CHCH3(CH2CH3)或CHOH(CH3)，R5表示CHCH3(CH2CH3)或CH2CH(CH3)2。体外活性试验证明其对多种不同的肿瘤细胞均有一定的抑制活性，其中化合物2对小鼠P388的IC50值仅为7.8μg/ml，且明显优于对照药长春新碱，因此可用于制备抗肿瘤药物。本发明为研制新的抗肿瘤药提供了新的先导化合物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是产自西沙群岛附近海域的海洋动物棕色扁海绵Phakellia fusca中的一种具有抗肿瘤活性的新的环八肽类化合物。
背景技术
海绵是一种低等的多细胞动物，其分布广泛，但常含有很多结构罕见的具有抗癌活性的次生代谢产物，因此一直是海洋天然产物化学家首选海洋生物研究对象。本发明的药源材料Phakellia fusca海绵属寻常纲(Demospongiae)软海绵目(Halichondrida)小轴海绵科(Axinellidae)海绵。2002年，曾从我国南海西沙永兴岛上采集的P.fusca海绵中发现了1个新的环肽phakelliastatin 12并已申请专利(申请号：01113389.9)。之前的所有Phakellistatins类环肽化合物均是由美国亚利桑那州立大学Pettit小组从Phakellia属海绵中发现的，但至今未见有关具有抗肿瘤活性的新的环八肽类化合物的报道。
发明内容
本发明提供一种从中国西沙群岛附近海域的棕色扁海绵中分离到的具有抗肿瘤活性的新的环八肽类化合物，包括两个化合物，经质谱和核磁共振等光谱技术检测分析，其化学结构通式如下：
其中，基团R1表示
或
R2表示CH(CH3)2或CHCH3(CH2CH3)，
R3表示CH2CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2，
R4表示CHCH3(CH2CH3)或CHOH(CH3)，
R5表示CHCH3(CH2CH3)或CH2CH(CH3)2，
本发明化合物R1～R5的基团搭配如下：
化合物1. 化合物2.
R1.
R2 CH(CH3)2 CHCH3(CH2CH3)
R3 CH2CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2
R4 CHCH3(CH2CH3) CHOH(CH3)
R5 CHCH3(CH2CH3) CH2CH(CH3)2。
本发明化合物的制备方法如下：
1.提取，制备总提物：
将干燥的棕色扁海绵(P.fusca)粉碎后，按常规用95％乙醇冷浸提取，得提取液，将提取液浓缩得浸膏，加入50％的乙酸乙酯水溶液进行提取，得乙酸乙酯总提物；
2.分离纯化：
1)制备粗提物：将乙酸乙酯总提物用90％甲醇混悬，按常规经石油醚脱脂后，加水将混悬液的甲醇浓度调至60％，用二氯甲烷萃取，浓缩萃取液，得粗提物；
2)分离纯化环肽类化合物：将上述粗提物过Sephadex LH-20凝胶柱，用体积比CH2Cl2-MeOH＝1∶1的洗脱液洗脱，根据薄层层析检识的结果，收集含有环肽类化合物的洗脱液部分，再进行反相硅胶柱色谱，以体积比为1∶1-1∶0的甲醇/水混合溶剂梯度洗脱，再以反相高效液相(55％甲醇/水，流速1.5ml/min，检测波长为280nm)，分别得到化合物1和化合物2。
体外活性试验证明其对P388、BEL-7402、SPC-A-1、HAC和Colo-26等多种不同的肿瘤细胞均有明显的抑制活性。因此可用于制备抗肿瘤药物。
本发明化合物制备方法简单，抗肿瘤活性显著。本发明为研究和开发新的抗肿瘤药物提供了新的先导化合物，为开发利用我国海洋药用资源提供了科学依据。
具体实施方式
现结合实施例对本发明做详细描述。
实施例1.制备本发明化合物
取干燥粉碎后的棕色扁海绵15kg，分别用95％乙醇50L冷浸提取8次，每次一周，合并提取液，提取液经减压浓缩得浸膏，用50％乙酸乙酯水溶液进行提取，得乙酸乙酯总提物，将乙酸乙酯总提物用90％甲醇混悬，用石油醚脱脂后，加水将混悬液的甲醇浓度调至60％，用二氯甲烷萃取3次，浓缩萃取液，得粗提物55g；
将上述粗提物55g过Sephadex LH-20凝胶柱，用CH2Cl2-MeOH＝1∶1洗脱，根据薄层层析检识结果，收集含有环肽类化合物的洗脱液，再进行反相硅胶柱色谱，以体积比为1∶1-1∶0的甲醇/水混合溶剂梯度洗脱，再以反相高效液相(55％甲醇/水，流速1.5ml/min，检测波长为280nm)，分别得到化合物1和化合物2。化合物1和2的理化性质和核磁共振谱数据如下：
化合物1：白色玻璃状粉末。ESI-MS中显示有[M+Na]+峰938.35、[M+K]+峰954.32，确定其分子量为915，核磁共振谱数据见表1。
其化学结构式为：
表1.本发明化合物1的核磁共振谱数据(DMSO-d6，600MHz/150MHz)
化合物2：白色玻璃状粉末，ESI-MS显示有[M-H]-峰916.63、[M+Na]+峰940.63，确定其分子量为917。核磁共振谱数据见表2。其化学结构式为：
表2化合物2的核磁共振谱数据(DMSO-d6，600MHz/150MHz)
体外抗肿瘤活性实验
实验使用的肿瘤细胞株为上海天甲公司提供的P388(小鼠白血病细胞株)、BEL-7402(人肝癌细胞株)、SPC-A-1(人肺癌细胞株)、HAC(小鼠肝癌腹水瘤细胞株)、Colo-26(小鼠结肠癌细胞株)。
实验方法采用常规的四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法，台盼兰染色法。实验分4组：空白对照组、阳性对照组、本发明化合物1组和化合物2组。阳性对照药为长春新碱。将本发明化合物1、2和阳性对照药分别用DMSO溶解，配成100，50，25，12.5，6.25，3.125(微克/毫升)6种浓度，细胞先按常规以10％的小牛血清培养，传代时贴壁细胞以0.2％的胰酶消化液消化，使细胞处于对数生长期，实验时细胞接种于96孔培养板，每孔接种180微升，浓度为5×104个/毫升的细胞悬液。置37℃的CO2培养箱预培养过夜后，每孔加20微升药物溶液，空白对照组加20微升DMSO，每种浓度重复5孔。药物作用于细胞3天后进行MTT法测定，于96孔培养板每孔加入浓度为5毫克/毫升的MTT工作液10微升，37℃孵育4小时，弃上清液，加100微升DMSO，在570纳米波长下用酶标仪测定OD值。台盼兰排染法，加入台盼兰工作液，计数活细胞。按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率：
半数有效抑制浓度IC50值采用Logit法计算。结果见表3：
表3.本发明化合物1和2对肿瘤细胞的半数有效抑制浓度(μg/ml)
由表3可见，本发明化合物1和2对多种不同的肿瘤细胞株均表明有一定的抑制作用，其中化合物2对小鼠P388的IC50值仅为7.8μg/ml，且明显优于对照药长春新碱，故可以用于制备抗肿瘤药物。本发明为研制新的抗肿瘤药提供了新的先导化合物。
Claims (2)
1.一种环八肽类化合物，该化合物的化学结构如下：
R1为
R2为-CH(CH3)2、R3为-CH2CH(CH3)2、
R4为-CHCH3(CH2CH3)、R5为-CHCH3(CH2CH3)；或
R1为
R2为-CHCH3(CH2CH3)、R3为-CH2CH(CH3)2、R4为-CHOH(CH3)、R5为-CH2CH(CH3)2。
2.权利要求1所述环八肽类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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