CN103951617B - 吡啶酮生物碱类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

吡啶酮生物碱类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了吡啶酮生物碱类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明从节菱孢Arthrinium？sp.ZSDS1-F3中制备得到三个具有抗肿瘤活性的化合物1，2和3（如式（Ⅰ）所示，化合物1：R=X；或化合物2：R=Y；或化合物3：R=Z），可用于开发抗肿瘤药物，因此本发明为开发新的抗肿瘤药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。式（Ⅰ）中，化合物1：R=X；或化合物2：R=Y；或化合物3：R=Z。

Description

吡啶酮生物碱类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域：
本发明属于海洋天然产物领域，具体涉及吡啶酮生物碱类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。目前，全球每年死于各种癌症的病人高达900万以上，且发病率呈逐年上升之势。世界卫生组织预测，到2020年，将有2000万新发恶性肿瘤病例，其中死亡人数达1200万，且绝大部分将发生在发展中国家。天然产物仍然是新药先导化合物的重要源泉，尤其在抗肿瘤药物研究中占有重要位置。1981-2010年30年间发现的抗肿瘤小分子药物中，来源于天然产物或以天然产物为模板的抗肿瘤药物占79.8%（J.Nat.Prod.,2012,75,311–335）。随着陆生植物和微生物中发现新活性化合物几率的降低，天然药物研究的热点逐渐转向海洋生物特别是海洋微生物。海洋微生物来源的次生代谢产物迅速成为药物研发的新源泉。
因此，在海洋微生物中筛选发现具有抗肿瘤活性的天然产物对于抗肿瘤药物研发具有重要意义。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供一类具有抗肿瘤活性的吡啶酮生物碱类化合物。
本发明的吡啶酮生物碱类化合物或其盐，其结构如式（Ⅱ）所示：
式（Ⅱ）中，化合物1：R=X；化合物2：R=Y。
本发明人通过对节菱孢Arthriniumsp.ZSDS1-F3摇床放大发酵和发酵提取物提取纯化，从中得到化合物1，化合物2和化合物3。经结构分析，其被确定为吡啶酮生物碱类化合物，具体结构如式（Ⅰ）所示，其中化合物1：R=X；化合物2：R=Y；化合物3：R=Z。通过对化合物1，化合物2和化合物3的抗肿瘤活性评价，发现化合物1，化合物2和化合物3对红白血病（K562），人急性淋巴母细胞白血病（MOLT-4），组织细胞淋巴瘤（U937），人乳腺腺癌（MCF-7），人宫颈癌（Hela），人肝癌（Huh-7），人肺腺癌（A549），人胃癌（BGC823），人非小细胞肺腺癌（H1975），人早幼粒白血病（HL60）细胞都具有抑制作用(IC50均<10μM)，尤其是化合物1对K562，MOLT-4，U937，MCF-7，Hela，化合物2对HL60，U937，MOLT-4，Hela，以及化合物3对K562，MOLT-4，U937，MCF-7，Hela，Huh-7，A549，BGC823，H1975，HL60肿瘤细胞株的IC50均<3μM，可以做为抗肿瘤药物开发的先导化合物。
因此本发明的第二个目的是提供如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2或化合物3，或它们的盐在制备抗肿瘤药物中的应用；
式（Ⅰ）中，化合物1：R=X；化合物2：R=Y；化合物3：R=Z。
所述的抗肿瘤药物优选为抗红白血病、人急性淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、人乳腺腺癌、人宫颈癌、人肝癌、人肺腺癌、人胃癌、人非小细胞肺腺癌或人早幼粒白血病的药物。
进一步优选，当为化合物1或其盐时，所述的抗肿瘤药物优选为抗人红白血病、人急性淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、人乳腺腺癌或人宫颈癌的药物。
进一步优选，当为化合物2或其盐时，所述的抗肿瘤药物为抗人早幼粒白血病、淋巴瘤、人急性淋巴母细胞白血病或人宫颈癌的药物。
进一步优选，当为化合物3或其盐时，所述的抗肿瘤药物为抗红白血病、人急性淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、人乳腺腺癌、人宫颈癌、人肝癌、人肺腺癌、人胃癌、人非小细胞肺腺癌或人早幼粒白血病的药物。
本发明的第三个目的是提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成分的如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2或化合物3，或它们的盐，和药学上可以接受的载体。
所述的抗肿瘤药物优选为抗红白血病、人急性淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、人乳腺腺癌、人宫颈癌、人肝癌、人肺腺癌、人胃癌、人非小细胞肺腺癌或人早幼粒白血病的药物。
进一步优选，当为化合物1或其盐时，所述的抗肿瘤药物优选为抗人红白血病、人急性淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、人乳腺腺癌或人宫颈癌的药物。
进一步优选，当为化合物2或其盐时，所述的抗肿瘤药物为抗人早幼粒白血病、淋巴瘤、人急性淋巴母细胞白血病或人宫颈癌的药物。
进一步优选，当为化合物3或其盐时，所述的抗肿瘤药物为抗红白血病、人急性淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、人乳腺腺癌、人宫颈癌、人肝癌、人肺腺癌、人胃癌、人非小细胞肺腺癌或人早幼粒白血病的药物。
本发明的第四个目的是提供节菱孢Arthriniumsp.ZSDS1-F3在制备如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2或化合物3中的应用。
本发明的第五个目的是提供一种节菱孢Arthriniumsp.ZSDS1-F3，其保藏号为：CGMCCNo.8652。
本发明从节菱孢Arthriniumsp.ZSDS1-F3中制备得到三个具有抗肿瘤活性的化合物1化合物2和化合物3，可用于开发抗肿瘤药物，因此本发明为开发新的抗肿瘤药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。
本发明的节菱孢Arthriniumsp.ZSDS1-F3于2013年12月20日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心（CGMCC），地址：北京市朝阳区北辰西路1号院，中科院微生物研究所，邮编：100101，保藏号为：CGMCCNo.8652。
附图说明：
图1：化合物1主要HMBC和NOESY信息；
图2：化合物2主要HMBC和NOESY信息；
图3：化合物1，2和3的CD图谱
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：化合物1或化合物2或化合物3的制备和结构鉴定
一、如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2或化合物3的制备
1.微生物培养条件：
每1000mL培养基是这样配制的：取山梨醇20g，麦芽糖20g，味精10g，蛋白胨3g，磷酸二氢钾0.5g，硫酸镁0.3g，然后溶于适量的水中，用水定容至1000mL，121℃高温灭菌20min，备用。
将节菱孢Arthriniumsp.ZSDS1-F3接种到上述培养基中，28℃条件下摇床培养3天，得种子培养液，再将种子培养液接种到上述培养基中，28℃条件下摇床培养12天，得到节菱孢Arthriniumsp.ZSDS1-F3的发酵产物。
2.提取分离：
将上述节菱孢Arthriniumsp.ZSDS1-F3的发酵产物，以3600rpm离心，得上清发酵液和沉淀菌丝体。上清发酵液用乙酸乙酯等体积萃取3次，乙酸乙酯萃取液在低于40℃减压浓缩得发酵液浸膏；沉淀菌丝体用85%的丙酮水溶液超声浸提，提取液经减压蒸馏后，再用乙酸乙酯反复萃取三次，乙酸乙酯萃取液在低于40℃下减压浓缩得菌丝体浸膏；合并发酵液浸膏和菌丝体浸膏共计得约95.0g浸膏。该浸膏用300-400目硅胶分离，经拌样、干法装柱后，采用二氯甲烷：甲醇(100:0,99:1,98:2,97:3,95:5,90:10,80:20,50:50,0:100,v/v)梯度洗脱顺序得9个组分(fr1-fr9)。组分fr4（二氯甲烷：甲醇97：3v/v洗脱的组份）经SephadexLH-20柱层析，以甲醇为洗脱剂，洗脱纯化后的产物，以230和315nm波长做检测、采用4ml/min的流速，以乙腈：水（50:50,v/v）进行等梯度洗脱进行半制备高效液相分离，HPLC(Sunfire,PrepC18OBD,10×250mm,5μm)，得到化合物1（104.7mg，保留时间tR10.3min）和化合物3（533.2mg,保留时间tR16.7min）。组分fr5（二氯甲烷：甲醇95：5v/v洗脱的组份）经SephadexLH-20柱层析，以甲醇为洗脱剂，洗脱纯化后的产物，以230和315nm波长做检测、采用4ml/min的流速，以乙腈：水（55:45,v/v）进行等梯度洗脱进行半制备高效液相分离，HPLC(Sunfire,PrepC18OBD,10×250mm,5μm)，得到化合物2（8.0mg，保留时间tR20.5min）。
二、化合物1和化合物2和化合物3的结构鉴定
对化合物1和化合物2和化合物3进行质谱（MS）、核磁共振（NMR）、旋光（OR）和圆二色谱（CD）等数据测试，从而确定化合物的化学结构。
化合物3:淡黄色油状物;低分辨质谱(+)-ESIMS在m/z446[M+H]+处出现分子离子峰；1H和13CNMR数据见表1;NMR数据与文献[J.Antibiot.1996,49,693-696,化合物1]报道的基本一致；旋光数据OR(c2.2,MeOH)–56.3°确定化合物3的立体构型亦与文献[J.Antibiot.1996,49,693-696中的化合物1]报道的基本一致，因此化合物3鉴定为与文献[J.Antibiot.1996,49,693-696中的化合物1]中报道的化合物相同。
化合物1:淡黄色油状物;高分辨质谱HRESIMSm/z462.2125[M–H]–(calcdforC24H32NO8),建议分子式为C24H33NO8；1H和13CNMR数据见表1，化合物1的NMR数据与化合物2的NMR数据有很大的相似，只有部分（环己烷片段）信号不同：13CNMR图谱中化合物1的C-20和C-21化学位移相对于化合物3向低场移动，说明化合物1的C-20和C-21可能连接的基团是羟基，而不再如化合物1的环氧结构。HMBC和1H-1HCOSY信息证实了化合物1的结构。化合物1的NOESY图谱、旋光数据OR(c1.0,MeOH)–65.5°和圆二色谱数据CD(c0.01,MeOH)(Δε)215(-5.43),266(+0.86),318(+2.57)确定化合物1的立体构型与化合物3旋光数据OR(c2.2,MeOH)–56.3°和CD(c0.01,MeOH)(Δε)215(-2.14),272(+3.43),314(+4.86)一致，为结构崭新的化合物，命名为arthpyroneA。化合物1主要HMBC和NOESY信息见图1，化合物1和化合物3的CD图谱见图3。
化合物2:淡黄色油状物;高分辨质谱HRESIMSm/z460.2320[M+H]+(calcdforC25H34NO7),建议分子式为C25H33NO7；1H和13CNMR数据见表1，化合物2的NMR数据与化合物3的NMR数据也有很大的相似，只有部分信号不同：1HNMR图谱中化合物2相对于化合物3仅在高场区多了一个甲氧基氢信号（δH3.10），说明化合物2比化合物3多一个甲氧基，而少一个羟基。HMBC和1H-1HCOSY信息证实了化合物2的结构。化合物2的NOESY图谱、旋光数据OR(c0.7,MeOH)–68.0°和圆二色谱数据CD(c0.01,MeOH)(Δε)278(+2.57),314(+2.64)确定化合物2的立体构型与化合物3旋光数据OR(c2.2,MeOH)–56.3°和CD(c0.01,MeOH)(Δε)215(-2.14),272(+3.43),314(+4.86)一致，为结构崭新的化合物，命名为arthpyroneB。化合物2主要HMBC和NOESY信息见图2，化合物2和化合物3的CD图谱见图3。
表1：化合物1,2和3的1H和13CNMR数据(MeOD,500MHz)
根据以上理化数据分析可知，化合物1和化合物2和化合物3的具体结构如式（Ⅰ）所示。
式（Ⅰ）中，化合物1：R=X；化合物2：R=Y；化合物3：R=Z。
实施例2：化合物1和化合物2和化合物3的抗肿瘤细胞的实验数据
采用国际通用的肿瘤细胞株，即：红白血病（K562），人急性淋巴母细胞白血病（MOLT-4），组织细胞淋巴瘤（U937），人乳腺腺癌（MCF-7），人宫颈癌（Hela），人肝癌（Huh-7），人肺腺癌（A549），人胃癌（BGC823），人非小细胞肺腺癌（H1975），人早幼粒白血病（HL60）。以抗肿瘤药物TrichostatinA（TSA）为阳性对照，试验方法为国际通用的SRB法或MTT法。化合物1和化合物2和化合物3对这些肿瘤细胞的抑制活性数据如表2所示。
表2：化合物1,2和3在对多种肿瘤细胞的抑制活性（IC50）
上述实验结果表明，化合物1，2和3对肿瘤细胞的抑制作用虽然弱于抗肿瘤药物TrichostatinA，但从IC50数值来看，可以认为有较强的抗肿瘤活性。化合物1对K562，MOLT-4，U937，MCF-7，Hela，化合物2对HL60，U937，MOLT-4，Hela，以及化合物3对K562，MOLT-4，U937，MCF-7，Hela，Huh-7，A549，BGC823，H1975，HL60肿瘤细胞株的IC50均<3.0μM，可以做为抗肿瘤药物开发的先导化合物。对我国海洋微生物药物资源的开发具有重要意义。

Claims (10)

1.吡啶酮生物碱类化合物或其盐，其结构如式(Ⅱ)所示：
式(Ⅱ)中，化合物1：R＝X；化合物2：R＝Y。
2.如式(Ⅰ)所示的吡啶酮生物碱类化合物或其盐在制备抗肿瘤药物中的应用；
式(Ⅰ)中，化合物1：R＝X；或化合物2：R＝Y；或化合物3：R＝Z。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，当为化合物1或其盐时，所述的抗肿瘤药物为抗人红白血病、人急性淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、人乳腺腺癌或人宫颈癌的药物。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，当为化合物2或其盐时，所述的抗肿瘤药物为抗人早幼粒白血病、淋巴瘤、人急性淋巴母细胞白血病或人宫颈癌的药物。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，当为化合物3或其盐时，所述的抗肿瘤药物为抗红白血病、人急性淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、人乳腺腺癌、人宫颈癌、人肝癌、人肺腺癌、人胃癌、人非小细胞肺腺癌或人早幼粒白血病的药物。
6.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成分的权利要求2中所述的如式(Ⅰ)所示的化合物1或化合物2，或它们的盐和药学上可以接受的载体。
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于，当为化合物1或其盐时，所述的抗肿瘤药物为抗人红白血病、人急性淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、人乳腺腺癌或人宫颈癌的药物。
8.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于，当为化合物2或其盐时，所述的抗肿瘤药物为抗人早幼粒白血病、淋巴瘤、人急性淋巴母细胞白血病或人宫颈癌的药物。
9.一种节菱孢Arthriniumsp.ZSDS1-F3，其保藏编号为：CGMCCNo.8652。
10.权利要求9所述的节菱孢Arthriniumsp.ZSDS1-F3在制备权利要求2中所述的如式(Ⅰ)所示的化合物1或化合物2或化合物3中的应用。
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