CN111808088B - 化合物tersaphilone B和E及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物tersaphilone B和E及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所述的化合物tersaphilone B和E是从海洋真菌Phomopsis tersa FS441的发酵培养物中分离制备得到的。经试验证明，化合物tersaphilone B和E对肝癌细胞HepG‑2、乳腺癌细胞MCF‑7、神经胶质瘤细胞SF‑268和非小细胞肺癌细胞A549的IC50值范围为5.4～36.7μM，显示出比较显著的抗肿瘤活性，可以用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及化合物tersaphilone B和E及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
Phomopsis属真菌能够产生结构多样的新颖次级代谢产物，包括萜类、细胞分裂素类、聚酮类、甾体、内脂以及烯醇等多种类型的天然产物。并且，这些天然产物大部分具有广泛的抗肿瘤、抗疟原虫、抗炎等生物活性。Azaphilones类化合物是一类真菌代谢产物，结构特点是由吡喃酮与喹诺酮组成的基本核心骨架分子。该类型分子已被报道具有多种生物活性。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供具有抗肿瘤活性的海洋来源Azaphilones化合物tersaphiloneB和E。
本发明的Azaphilones化合物，其结构如式(I)中任一所示：
其中化合物1是化合物tersaphilone B，化合物2是化合物tersaphilone E。
本发明的第二个目的是提供一种化合物tersaphilone B和E的制备方法，该制备方法中所述的化合物tersaphilone B和E是从海洋真菌Phomopsis tersa FS441的发酵培养物中分离制备得到的，具体包括以下步骤：
(1)制备海洋真菌Phomopsis tersa FS441的固体发酵培养物，用乙酸乙酯萃取该固体发酵培养物，将乙酸乙酯萃取液经浓缩后得浸膏；
(2)浸膏经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为10:1，5:1，2:1，1:1，0:1和二氯甲烷-甲醇以体积比为10:1，5:1，0:1分别作为洗脱剂，梯度洗脱；收集石油醚-乙酸乙酯体积比5:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1v/v展开得Rf＝0.3-0.4的组分Fr.4；收集石油醚-乙酸乙酯体积比1:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝1:1v/v展开得Rf＝0.4-0.5的组分Fr.5。
将组分Fr.4经正相柱色谱，用甲醇-水体积比30:70,20:80,10:90,0:100梯度洗脱，收集经TLC薄层层析以正己烷:乙酸乙酯＝2:1v/v展开得Rf＝0.30-0.40的组分Fr.4.3，将组分Fr.4.3经纯化得到化合物tersaphilone B；
将组分Fr.5经反相柱色谱，用甲醇-水体积比70:30，80:20，90:10，100:0梯度洗脱，收集甲醇-水体积比80:20洗脱组分Fr.5.9，组分Fr.5.9经过进一步的正相硅胶柱，用二氯甲烷：甲醇40:1,30:1,20:1,10:1,5:1,2:1v/v梯度洗脱，收集经TLC薄层层析以二氯甲烷:甲醇＝10:1v/v展开得Rf＝0.55-0.65的组分Fr.5.9.3，将组分Fr.5.9.3纯化得到化合物tersaphiloneE。
优选，所述的将组分Fr.4.3经纯化得到化合物tersaphilone B是经制备液相，使用YMC-pack ODS-A柱，溶剂体系为甲醇：水90:10v/v，流速为5mL/min，收集经TLC薄层层析以正己烷:乙酸乙酯＝2:1v/v展开得Rf＝0.55-0.65的组分Fr.4.3.5，将组分Fr.4.3.5用半制备HPLC分离纯化，使用CHIRALPAK IC柱，溶剂体系为乙腈：水70:30v/v，流速为2mL/min，得到保留时间为11.5min的化合物tersaphilone B。
优选，所述的将组分Fr.5.9.3纯化得到化合物tersaphilone E是将组分Fr.5.9.3用半制备HPLC分离纯化，使用CHIRALPAK IC柱，溶剂体系为异丙醇：正己烷50:50v/v，流速为2mL/min，得到保留时间为10.0min的化合物tersaphilone E。
所述的制备海洋真菌Phomopsis tersa FS441的固体发酵培养物具体步骤为：挑取FS441的菌丝接种于马铃薯葡萄糖液体培养基中，在28℃、120r/min条件下培养5天，制得种子液，然后将种子液按0.1mL/g的接种量接种于大米培养基中，28℃条件下培养30天，制得FS441的固体发酵培养物，所述的马铃薯葡萄糖液体培养基，每升是通过以下方法配制的：用500mL的纯水煮200g的马铃薯，煮沸20min，过滤得马铃薯汁，再加入葡萄糖20g、KH2PO43g、MgSO41.5g、维生素B110mg，用水补足至1000mL，灭菌制得；所述的大米培养基是通过以下方法配制的：按每280g大米与300mL质量体积比为0.5％g/ml的粗海盐水溶液混合灭菌制得。
本发明通过实验发现，化合物tersaphilone B和tersaphilone E对肝癌细胞HepG-2、乳腺癌细胞MCF-7、神经胶质瘤细胞SF-268和非小细胞肺癌细胞A549的IC50值范围为5.4～36.7μM。阳性对照物顺铂对以上四种肿瘤细胞株的IC50值分别为2.4、3.2、3.3和1.6μM。此结果表明：本发明的化合物tersaphilone B和E均具有比较显著的抗肿瘤活性。
因此，本发明的第三个目的是提供化合物tersaphilone B和/或tersaphilone E，或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的抗肿瘤药物优选为抗肝癌、乳腺癌、神经胶质瘤或非小细胞肺癌药物。
本发明的第四个目的是提供一种抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物包含化合物tersaphilone B和E中的至少一种，或其药用盐作为活性成分。优选，所述的抗肿瘤药物为抗肝癌、乳腺癌、神经胶质瘤或非小细胞肺癌药物。
本发明的第五个目的是提供海洋真菌Phomopsis tersa FS441在制备化合物tersaphilone B和/或tersaphilone E中的应用。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明从海洋真菌Phomopsis tersa FS441中分离制备得到化合物tersaphiloneB和E，该类化合物tersaphilone B和E具有比较显著的抗肿瘤活性，可以用于制备抗肿瘤药物，为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物，为开发利用海洋微生物来源的天然活性物质提供了科学依据。
本发明的海洋真菌Phomopsis tersa FS441已公开于Shanchong Chen,ZhaomingLiu,Haibo Tan,Yuchan Chen,Saini Li,Haohua Li,H.Guo,Shuang Zhu,Hongxin Liu,Weimin Zhang.Tersone A-G,new pyridone alkaloids from the deep-sea fungusPhomopsis tersa.Marine Drugs,2019,17,394。该菌株本申请人也持有，并保证自申请日起20年内向公众提供。
附图说明
图1是化合物tersaphilone B的1H NMR谱；
图2是化合物tersaphilone B的13C NMR谱；
图3是化合物tersaphilone B的DEPT谱；
图4是化合物tersaphilone B的HSQC谱；
图5是化合物tersaphilone B的HMBC谱；
图6是化合物tersaphilone B的NOESY谱；
图7是化合物tersaphilone B的HR-ESIMS谱；
图8是化合物tersaphilone B的CD谱；
图9是化合物tersaphilone B的UV谱；
图10是化合物tersaphilone B的IR谱；
图11是化合物tersaphilone E的1HNMR谱；
图12是化合物tersaphilone E的13C NMR谱；
图13是化合物tersaphilone E的COSY谱；
图14是化合物tersaphilone E的HSQC谱；
图15是化合物tersaphilone E的HMBC谱；
图16是化合物tersaphilone E的NOESY谱
图17是化合物tersaphilone E的HR-ESIMS谱；
图18是化合物tersaphilone E的CD谱；
图19是化合物tersaphilone E的UV谱；
图20是化合物tersaphilone E的IR谱；
图21是化合物tersaphilone B和tersaphilone E的1H-1H COSY和HMBC相关图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1
1、海洋真菌Phomopsis tersa FS441的分离纯化和鉴定
本发明的海洋真菌Phomopsis tersa FS441是2016年5月，从印度洋深海沉积物(88°58.640'N,0°00.307'E，水深3000米)中分离得到的，经ITS序列分析鉴定，GenBank基因登录号为：MK592793，经blast比对，同源分析，鉴定该菌株属于Phomopsis属真菌，命名为Phomopsis tersa FS441。
2、Phomopsis tersa FS441的固体发酵
将活化的深海真菌Phomopsis tersa FS441菌丝体接种于马铃薯葡萄糖液体培养基(每升培养基是通过以下方法配制的：用500mL的纯水煮200g的马铃薯，煮沸20min，过滤得马铃薯汁，再加入葡萄糖20g、KH2PO43g、MgSO41.5g、维生素B110mg，用水补足至1000mL，灭菌制得)中，在28℃、120r/min条件下培养5天，制得种子液，然后将种子液按0.1mL/g大米培养基的接种量接种于大米培养基(该培养基是通过以下方法配制的：将280g大米与300mL质量体积比为0.5％mg/ml的粗海盐水溶液混合，121℃高压灭菌20min，冷却，制得)中，28℃条件下培养30天，制得FS441的固体发酵培养物。
3、化合物tersaphilone B和/或D的制备
(1)往FS441的固体发酵培养物中加入乙酸乙酯，浸泡提取24小时，重复提取3次，提取液合并后经浓缩后得浸膏(177.9g)。
(2)浸膏经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为10:1，5:1，2:1，1:1，0:1和二氯甲烷-甲醇以体积比为10:1，5:1，0:1分别作为洗脱剂，梯度洗脱；收集石油醚-乙酸乙酯体积比5:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1v/v展开得Rf＝0.3-0.4的组分Fr.4；收集石油醚-乙酸乙酯体积比1:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝1:1v/v展开得Rf＝0.4-0.5的组分Fr.5。
将组分Fr.4经正相柱色谱，用甲醇-水体积比30:70,20:80,10:90,0:100梯度洗脱，得到3个亚组分Fr.4.1-Fr.4.3。收集经TLC薄层层析以正己烷:乙酸乙酯＝2:1v/v展开得Rf＝0.30-0.40的组分Fr.4.3，将组分Fr.4.3经制备液相，使用YMC-pack ODS-A柱(250×20mm,5μm,12nm)，溶剂体系为甲醇：水90:10v/v，流速为5mL/min，得到组分Fr.4.3.1-Fr.4.3.12。收集经TLC薄层层析以正己烷:乙酸乙酯＝2:1v/v展开得Rf＝0.55-0.65的组分Fr.4.3.5，将组分Fr.4.3.5用半制备HPLC分离纯化，使用CHIRALPAK IC柱(250×10mm,5μm)，溶剂体系为乙腈：水70:30v/v，流速为2mL/min，得到保留时间为11.5min的化合物tersaphiloneB(5.8mg)。
将组分Fr.5经反相柱色谱，用甲醇-水体积比70:30，80:20，90:10，100:0梯度洗脱，收集甲醇-水体积比80:20洗脱组分Fr.5.9。组分Fr.5.9经过进一步的正相硅胶柱，用二氯甲烷：甲醇40:1,30:1,20:1,10:1,5:1,2:1v/v梯度洗脱得到5个亚组分Fr.5.9.1-Fr.5.9.5。收集经TLC薄层层析以二氯甲烷:甲醇＝10:1v/v展开得Rf＝0.55-0.65的组分Fr.5.9.3，将组分Fr.5.9.3用半制备HPLC分离纯化，使用CHIRALPAK IC柱(250×10mm,5μm)，溶剂体系为异丙醇：正己烷50:50v/v，流速为2mL/min，得到保留时间为10.0min的化合物tersaphiloneE(4.2mg)。
4、化合物tersaphilone B和D的结构鉴定
1H-NMR、13C-NMR、HMBC核磁共振谱图用BrukerAdvance-600核磁共振光谱仪测定，以四甲基硅烷(TMS)为内标；ESI-MS数据用VGAutospec-3000型质谱仪测定；紫外光谱用岛津UV-2600分光光度计测定，其结构鉴定如下：
如图1-21所示，图1是化合物tersaphilone B的1H NMR谱；图2是化合物tersaphiloneB的13C NMR谱；图3是化合物tersaphilone B的COSY谱；图4是化合物tersaphilone B的HSQC谱；图5是化合物I的HMBC谱；图6是化合物tersaphilone B的NOESY谱；图7是化合物tersaphilone B的HR-ESIMS谱；图8是化合物tersaphilone B的CD谱；图9是化合物tersaphilone B的UV谱；图10是化合物tersaphilone B的IR谱；
图11是化合物tersaphilone E的1HNMR谱；图12是化合物tersaphilone E的13CNMR谱；图13是化合物tersaphilone E的COSY谱；图14是化合物tersaphilone E的HSQC谱；图15是化合物tersaphilone E的HMBC谱；图16是化合物tersaphilone E的NOESY谱图17是化合物tersaphilone E的HR-ESIMS谱；图18是化合物tersaphilone E的CD谱；图19是化合物tersaphilone E的UV谱；图20是化合物tersaphilone E的IR谱。
图21是化合物tersaphilone B和tersaphilone E的1H-1H COSY和HMBC相关图。
化合物1为黄色粉末(其核磁数据如表1所示)；根据HRESIMS[M+H]+m/z 461.1738，C25H29ClO6，计算值为461.1725，确定化合物的分子式为C25H28ClO6，不饱和度为11；1H-NMR谱显示一个典型的azaphilone骨架以及五个烯烃质子信号[δHδH 7.65(s,H-1),6.76(s,H-4),6.32(d,J＝15.8Hz,H-9),7.15(d,J＝15.8Hz,H-10),5.71(d,J＝9.8Hz,H-12)]；3个次甲基信号[δH 4.05(s,H-8),2.52(m,H-13),4.26(m,H-5′)]；3个甲基氢信号[δH 0.87(m,H3-15),1.87(s,H3-16),1.02(d,J＝6.7Hz,H3-17),1.57(s,H3-18),1.18(d,J＝6.3Hz,H3-6′)]。13C-NMR谱以及HSQC谱显示化合物1中有24个碳信号，包括9个季碳(包括2个羰基碳)，2个次甲基，8个亚甲基，以及5个甲基。化合物I的平面结构结构通过进一步分析其COSY、HSQC以及HMBC等二维谱图得以确定(图21)，化合物I的绝对构型是通过计算ECD法得以确定。
化合物2为黄色固体(其核磁数据如表1所示)；根据高分辨质谱(HRESIMS)[M+H]+m/z 493.1633，C25H29ClO8，计算值为493.1624，确定化合物的分子式为C25H28ClO8；通过分析其1D和2D谱图发现化合物2的谱图与化合物1的谱图具有极大的相似度，推测化合物2也为azaphilone类化合物。化合物2的1HNMR数据表明分子中含有4个烯烃质子信号[δH 6.34(1H,s,H-4),6.26(1H,d,J＝15.6Hz,H-9),7.18(1H,d,J＝15.6Hz,H-10),5.72(1H,d,J＝9.8Hz,H-12)]，3个次甲基信号[δH 6.10(1H,s,H-1),2.53(1H,m,H-13),3.92(1H,m,H-5′)]，以及5个甲基信号[δH 0.89(3H,t,J＝7.5Hz,H3-15),1.87(3H,s,H3-16),1.02(3H,d,J＝6.7Hz,H3-17),1.70(3H,s,H3-18),1.00(3H,d,J＝6.2Hz,H3-6′)]。分析化合物2的13C NMR和HSQC数据(Table 3)显示化合物2中包括5个甲基碳信号(δC 12.5,C-15；δC 12.4,C-16；δC 20.6,C-17；δC 18.7,C-18；δC 22.5,C-6′)，七个次甲基碳信号(δC 102.5,C-4；δC 119.8,C-9；δC144.2,C-10；δC 149.1,C-12)，2个亚甲基碳信号(δC 31.2,C-14；δC 39.4,C-4′)，以及十一个季碳信号。最终，通过系统分析其二维谱(图21)确定了化合物2的平面结构。
表1化合物1和2的核磁数据(600MHz/150MHz,δinppm,Jin Hz)
*Notdetected；**DetectedbyHMBC
经过上述方法分离的目标化合物tersaphilone B和tersaphilone E的结构式如式(I)所示：
其中化合物1是化合物tersaphilone B，化合物2是化合物tersaphilone E。
实施例2
采用SRB法(Skehan P,Storeng R,Dominic S.New colorimetric cytotoxicityassay foranticancer-drug screening[J].JNatl Cance Inst,1990,82:1107–1112.)测试化合物tersaphilone B和tersaphilone E的抗肿瘤活性。
1、试验用试剂：将本发明制备的化合物tersaphilone B和tersaphilone E用二甲基亚砜(DMSO)溶解得浓度为10mg/mL的母液，再用RPMI-1640培养基稀释至所需浓度。阳性对照为顺铂水溶液。
本实验所用肿瘤细胞株为肝癌细胞HepG-2、乳腺癌细胞MCF-7、神经胶质瘤细胞SF-268和非小细胞肺癌细胞A549。
2、实验方法：取对数生长期的HepG-2、MCF-7、SF-268和A549细胞，用胰酶消化，台盼蓝染色计数，台盼蓝排斥实验检测细胞活力大于95％后，用新鲜RPMI-1640培养基调整细胞浓度为3×104个/mL，细胞接种于96孔板，每孔加入180μL的细胞悬液，并设3个空白孔调零，于37℃、5％CO2培养箱培养24h。待细胞贴壁后，每孔加入20μL一定浓度的上述tersaphilone B和D的溶液，阴性对照加20μLRPMI-1640培养基，以顺铂作阳性对照，每个做三个重复。置于37℃、5％CO2培养箱中培养72h后，加入50μL体积分数为50％的冷三氯醋酸水溶液固定细胞，4℃放置1h后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由体积分数1％冰醋酸水溶液配制的磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)4mg/mL溶液100μL/孔，室温中染色30min，去上清，用1％冰醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入200μL/孔，浓度为10mmol/mL的Tris溶液，用酶标仪测定570nm处的吸光值(A)，用以下公式计算药物对细胞生长的抑制率：细胞生长抑制率(％)＝(1-A样品组/A对照组)×100％。
3、实验结果：本发明制备的化合物tersaphilone B和E对四株肿瘤细胞的细胞毒性如表2所示。此结果表明：本发明的化合物tersaphilone B和E具有比较显著的抗肿瘤活性，因此，本发明为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物，为开发利用深海微生物来源的天然活性物质提供了科学依据。
表2化合物tersaphilone B和E的对癌细胞的抑制效果
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.如式(I)所示的任一化合物：
其中化合物1是化合物tersaphilone B，化合物2是化合物tersaphilone E。
2.一种权利要求1中所述的化合物tersaphilone B和E的制备方法，其特征在于，所述的化合物tersaphilone B和E是从海洋真菌Phomopsis tersa FS441的发酵培养物中分离制备得到的；
具体包括以下步骤：
(1)制备海洋真菌Phomopsis tersa FS441的固体发酵培养物，用乙酸乙酯萃取该固体发酵培养物，将乙酸乙酯萃取液经浓缩后得浸膏；
(2)浸膏经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为10:1，5:1，2:1，1:1，0:1和二氯甲烷-甲醇以体积比为10:1，5:1，0:1分别作为洗脱剂，梯度洗脱；收集石油醚-乙酸乙酯体积比5:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1v/v展开得Rf＝0.3-0.4的组分Fr.4；收集石油醚-乙酸乙酯体积比1:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝1:1v/v展开得Rf＝0.4-0.5的组分Fr.5；
将组分Fr.4经正相柱色谱，用甲醇-水体积比30:70,20:80,10:90,0:100梯度洗脱，收集经TLC薄层层析以正己烷:乙酸乙酯＝2:1v/v展开得Rf＝0.30-0.40的组分Fr.4.3，将组分Fr.4.3经纯化得到化合物tersaphilone B；
将组分Fr.5经反相柱色谱，用甲醇-水体积比70:30，80:20，90:10，100:0梯度洗脱，收集甲醇-水体积比80:20洗脱组分Fr.5.9，组分Fr.5.9经过进一步的正相硅胶柱，用二氯甲烷：甲醇以体积比为40:1,30:1,20:1,10:1,5:1,2:1梯度洗脱，收集经TLC薄层层析以二氯甲烷:甲醇＝10:1v/v展开得Rf＝0.55-0.65的组分Fr.5.9.3，将组分Fr.5.9.3纯化得到化合物tersaphilone E。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的将组分Fr.4.3经纯化得到化合物tersaphilone B是经制备液相，使用YMC-pack ODS-A柱，溶剂体系为甲醇：水90:10v/v，流速为5mL/min，收集经TLC薄层层析以正己烷:乙酸乙酯＝2:1v/v展开得Rf＝0.55-0.65的组分Fr.4.3.5，将组分Fr.4.3.5用半制备HPLC分离纯化，使用CHIRALPAK IC柱，溶剂体系为乙腈：水70:30v/v，流速为2mL/min，得到保留时间为11.5min的化合物tersaphilone B。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的将组分Fr.5.9.3纯化得到化合物tersaphilone E是将组分Fr.5.9.3用半制备HPLC分离纯化，使用CHIRALPAK IC柱，溶剂体系为异丙醇：正己烷50:50v/v，流速为2mL/min，得到保留时间为10.0min的化合物tersaphilone E。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)制备海洋真菌Phomopsis tersa FS441的固体发酵培养物具体步骤为：挑取FS441的菌丝体接种于马铃薯葡萄糖液体培养基中，在28℃、120r/min条件下培养5天，制得种子液，然后将种子液按0.1mL/g的接种量接种于大米培养基中，28℃条件下培养30天，制得FS441的固体发酵培养物，所述的马铃薯葡萄糖液体培养基，每升是通过以下方法配制的：用500mL的纯水煮200g的马铃薯，煮沸20min，过滤得马铃薯汁，再加入葡萄糖20g、KH2PO4 3g、MgSO4 1.5g、维生素B1 10mg，用水补足至1000mL，灭菌制得；所述的大米培养基是通过以下方法配制的：按每280g大米与300mL质量体积比为0.5％g/mL的粗海盐水溶液混合灭菌制得。
6.权利要求1中所述的化合物tersaphilone B和/或tersaphilone E或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用；所述的抗肿瘤药物为抗肝癌、乳腺癌、神经胶质瘤或非小细胞肺癌药物。
7.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包含权利要求1中的化合物tersaphilone B和/或tersaphilone E或其药用盐作为活性成分。
8.海洋真菌Phomopsis tersa FS441在制备权利要求1中的tersaphilone B和/或tersaphilone E中的应用，所述的应用是按照权利要求2所述的制备方法制备得到tersaphilone B和/或tersaphilone E。
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| CN111004251A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-04-14 | 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） | 海洋来源杂萜化合物i和ii、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
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2020
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Non-Patent Citations (3)
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| Chaephilones A and B, Two New Azaphilone Derivatives Isolated from Chaetomium globosum;Chunmei Chen et al.;《Chem Biodivers.》;20160430;第13卷(第4期);第422-426页 * |
| Isochromophilones A–F, Cytotoxic Chloroazaphilones from the Marine Mangrove Endophytic Fungus Diaporthe sp. SCSIO 41011;Xiaowei Luo et al.;《J.Nat. Prod.》;20180308;第81卷;第934-941页 * |
| Tersone A-G,New Pyridone Alkaloids from the Deep-Sea Fungus Phomopsis tersa;Shan-Chong Chen et al.;《Mar. Drugs》;20190703;第17卷;第394页 * |
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