CN113480557B - 聚酮类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了聚酮类化合物及其制备方法和应用。本发明所述的聚酮类化合物是从变灰青霉真菌Penicillium canescens CGMCC 3.7958的发酵培养物中分离制备得到。经试验证明，化合物对肝癌细胞（SMMC‑7721）、人早幼粒白血病细胞（HL‑60）和人结肠癌细胞（SW480）具有较强的抑制活性，可以用于制备抗肝癌、抗急性早幼粒白血病或抗结肠癌药物。

Description

聚酮类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及聚酮类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
变灰青霉是一种广泛存在于自然界的青霉属真菌，主要来源有土壤、植物、海洋等。其可产生大量结构多样且具有良好生物活性的次生代谢产物，包括芳香聚酮、杂萜、多肽、生物碱等各种类型的复杂结构。对其基因组数据分析发现含有大量设计合成聚酮类化合物的PKS基因，意味着可能产生大量的聚酮类化合物，而到目前为止，从该真菌的发酵物中被提取分离得到的聚酮类化合物数量还非常有限，因此，对其次生代谢产物的进一步研究具有很大的潜力。
发明内容
本发明的第一个目的是提供具有抑制肿瘤活性的聚酮类化合物。
本发明的化合物，其结构如式（І）所示：
Figure 135494DEST_PATH_IMAGE001
式（І）。
本发明的第二个目的是提供上述聚酮类化合物的制备方法，所述的化合物是从变灰青霉真菌Penicillium canescens CGMCC 3.7958的发酵培养物中分离制备得到，具体包括以下步骤：
（1）制备变灰青霉真菌Penicillium canescens CGMCC 3.7958的固体发酵培养物，将固体发酵培养物用95%乙醇水溶液提取3-5次，浓缩提取液得到粗浸膏；
（2）将该粗浸膏与水混合均匀，分别用乙酸乙酯、正乙醇萃取该粗浸膏3-5次，合并乙酸乙酯萃取液，将得到的乙酸乙酯萃取液经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为50:1，20:1，10:1，5:1，1:1，0:1，乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇以体积比为10:1，5:1，0:1依次作为洗脱剂，梯度洗脱，收集石油醚：乙酸乙酯体积比1:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=20:1 v/v展开得R f=0.3-0.4（硫酸显色剂显色为紫色）的组分Fr.4；
将组分Fr.4经C-18反相硅胶柱层析分离，用甲醇-水按体积比 20:80，40:60，55:45，70:30，85:15，100:0进行梯度洗脱，收集甲醇：水体积比40:60洗脱获得的且经TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=12:1 v/v展开得R f=0.35-0.45（硫酸显色剂显色为紫色）的组分Fr.4C；
将组分Fr.4C经Sephadex LH-20分离，用二氯甲烷-甲醇按体积比1:1作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=12:1 v/v展开得R f=0.4（硫酸显色剂显色为紫色）的组分Fr.4C-4；
将组分Fr.4C-4用HPLC分离纯化得到化合物1，经进一步的手性拆分得到化合物(+)-1和(‒)-1。
进一步的，所述的组分Fr.4C-4用HPLC分离纯化具体为：将组分Fr.4C-4经半制备HPLC分离，使用Welch Ultimate XB-C18柱（5 μm, 10 × 250 mm），流动相为体积比52:48的甲醇-水，水溶液中含有0.05%的三氟乙酸，流速为2 mL/min，收集保留时间为41 min的洗脱组分，得到化合物1。
进一步的，所述的手性拆分的具体条件为：手性柱为DAICEL CHIRALPAK IG手性柱，洗脱溶剂正己烷-异丙醇的体积比为88:12，制备时流速为1 mL/min，(−)-1和(+)-1的保留时间分别为21.0 min和30.5 min。
进一步的，所述的步骤（1）制备变灰青霉真菌Penicillium canescens CGMCC3.7958的固体发酵培养物具体步骤为：挑取变灰青霉真菌Penicillium canescens CGMCC3.7958的菌丝体接种于马铃薯葡萄糖琼脂培养基（PDA）中，在28℃、120 r/min条件下培养5天，然后取约1×1 cm2带有菌丝的琼脂块接种于大米培养基中，25℃条件下培养30天，制得固体发酵培养物，所述的马铃薯葡萄糖琼脂培养基，每升通过以下方法配制：将300 g马铃薯去皮切块，加1000 mL蒸馏水，煮沸10~20 min，用纱布过滤，补加蒸馏水至1000 mL，加入20 g葡萄糖和20 g琼脂，加热溶化，灭菌制得；所述的大米培养基是通过以下方法配制的：按每200 g大米与200 mL水混合灭菌制得。
本发明的第三个目的是提供聚酮类左旋化合物(+)-1或其药用盐在制备抗肝癌药物中的应用。
本发明的第四个目的是提供聚酮类右旋化合物(−)-1或其药用盐在制备抗肝癌、抗急性早幼粒白血病或抗结肠癌药物中的应用。
本发明通过实验发现，化合物1对肝癌细胞（SMMC-7721），人早幼粒白血病细胞（HL-60）和结肠癌细胞（SW480）具有较强的抑制活性，而且具有对映选择性。其右旋化合物(−)-1对人早幼粒白血病细胞（HL-60）和结肠癌细胞（SW480）显示出较强的抑制活性，而左旋化合物(+)-1对这两种癌症细胞抑制效果非常弱。
Figure 318214DEST_PATH_IMAGE002
本发明的第五个目的是提供一种抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物包含上述聚酮类化合物中的至少一种，或其药用盐作为活性成分。
本发明的第六个目的是提供变灰青霉真菌Penicillium canescens CGMCC3.7958在制备聚酮类化合物中的应用。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1、经活性研究表明，本发明化合物具有细胞毒活性，右旋化合物(−)-1对人急性早幼粒白血病细胞和结肠癌细胞具有较强的抑制活性。
2、本发明从变灰青霉真菌Penicillium canescens CGMCC 3.7958中分离制备得到聚酮类化合物，该类化合物具有比较显著的抗肿瘤活性，可以用于制备抗肿瘤药物，为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物。
本发明的Penicillium canescens CGMCC 3.7958购自中国普通微生物菌种保藏管理中心。
附图说明
图1是化合物1的1H NMR谱；
图2是化合物1的13C NMR谱；
图3是化合物 1的HR-ESIMS谱。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1
1、本发明的Penicillium canescens CGMCC 3.7958购自中国普通微生物菌种保藏管理中心。
2、Penicillium canescens CGMCC 3.7958的固体发酵
将Penicillium canescens CGMCC 3.7958菌株接种于PDA（马铃薯葡萄糖琼脂）平板培养基中，在28℃、120 r/min条件下培养5天，然后取约1×1 cm2带有菌丝的琼脂块接种于大米培养基（该培养基是通过以下方法配制的：将200 g大米与200 mL水混合，121℃高压灭菌20 min，冷却制得）中，25℃条件下培养30天，制得Penicillium canescens CGMCC3.7958的固体发酵培养物。
3、化合物的制备
（1）用95%乙醇水溶液提取Penicillium canescens CGMCC 3.7958的固体发酵培养物，提取24小时，重复提取3-5次，提取液合并后经回收溶剂，浓缩得到粗浸膏约2 kg；
（2）将该粗浸膏与水按体积比1:1混合均匀，分别乙酸乙酯、正乙醇萃取该粗浸膏5次，得到乙酸乙酯萃取液350 g，乙酸乙酯萃取液经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为50:1，20:1，10:1，5:1，1:1，0:1，乙酸乙酯和乙酸乙酯-甲醇以体积比为10:1，5:1，0:1依次作为洗脱剂，梯度洗脱，收集石油醚：乙酸乙酯体积比1:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=20:1 v/v展开得R f值=0.3-0.4（硫酸显色剂显色为紫色）的组分Fr.4；
将组分Fr.4经C-18反相硅胶柱层析分离，用甲醇-水按体积比 20:80，40:60，55:45，70:30，85:15，100:0进行梯度洗脱，收集甲醇：水体积比40:60洗脱获得的且经TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=12:1 v/v展开得R f值=0.35-0.45（硫酸显色剂显色为紫色）的组分Fr.4C；
将组分Fr.4C经Sephadex LH-20分离，用二氯甲烷-甲醇按体积比1:1作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=12:1 v/v展开得R f值约为0.4（硫酸显色剂显色为紫色）的组分Fr.4C-4；
将组分Fr.4C-4经半制备HPLC分离（Welch Ultimate XB-C18，5 μm, 10 × 250mm），流动相为体积比52:48的甲醇-水，水溶液中含有0.05%的三氟乙酸，流速为2 mL/min，等度洗脱约50 min，收集保留时间为41 min的洗脱组分，得到化合物1约16 mg，旋光度和电子圆二色谱测试分析发现，该化合物1可能为对映体。经进一步的手性拆分，手性拆分的具体条件为：手性柱为DAICEL CHIRALPAK IG手性柱，洗脱溶剂正己烷-异丙醇的体积比为88:12，制备时流速为1 mL/min，等度洗脱约35 min，(−)-1和(+)-1的保留时间分别为21.0 min和30.5 min，得到(−)-1和(+)-1。
4、化合物的结构鉴定
1H-NMR、13C-NMR核磁共振谱图用Bruker AscendTM 600M核磁共振光谱仪测定，以四甲基硅烷（TMS）为内标；ESI-MS数据用Thermo Fisher LC-LTQ-Orbitrap XLspectrometer型质谱仪测定；旋光数据用Rudolph Autopol IV automatic polarimeter型旋光仪测定；紫外光谱用PerkinElmer LAMBDA 35 UV/Vis spectrophotomer分光光度计测定，其结构鉴定如下：
如图1-3所示，图1是化合物1的1H NMR谱；图2是化合物1的13C NMR谱；图3是化合物1的HR-ESIMS谱。
化合物1的表征数据如下：
化合物1的HR-ESI-MS（m/z）：411.0680 [M+Na]+，计算值为411.0687。
化合物1的旋光数据：(+)-1: [α]D 25 +38.2 (c 0.11, MeOH); (−)-1: [α]D 25 −33.5 (c 0.05, MeOH)。
化合物1的结构式及其NMR数据归属如下：
表1. 化合物1H-NMR和13C-NMR数据（δ in ppm, J in Hz, pyridine-d 5）
Figure 629110DEST_PATH_IMAGE003
经过上述方法分离的目标化合物1的结构式如式（I）所示：
Figure 555477DEST_PATH_IMAGE004
式（I）。
实施例2
测试化合物1的体外抗肿瘤活性。
本实验所检测的人类细胞如下：人早幼粒白血病细胞HL-60、人结肠癌细胞SW480、肺癌紫杉醇耐药株A549、人肝癌细胞SMMC-7721、人乳腺癌细胞MCF-7。
1、实验方法
（1）接种细胞：用含10%胎牛血清的培养液（DMEM）配成单个细胞悬液，以每孔3000~15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100 μL，贴壁细胞提前12~24小时接种培养。
（2）加入待测化合物溶液：化合物1用DMSO溶解，化合物以40 μM浓度初筛，每孔终体积200 μL，每种处理均设3个复孔（MTS溶液20 μL和培养液100 μL的混合液），继续孵育2~4 h，使反应充分进行后测定光吸收值。
（3）显色：37℃培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20 μL和培养液100 μL；悬浮细胞弃100 μL培养上清液，每孔加20 μL的MTS溶液；设3个空白复孔（MTS溶液20 μL和培养液100 μL的混合液），继续孵育2~4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
（4）对于抑制率超过50%的肿瘤细胞，以20 μM、4 μM、0.8 μM、0.16 μM、0.032 μM浓度复筛，每孔终体积200 μL，每种处理均设3个复孔，再测定化合物对该肿瘤细胞的IC50值。
（5）阳性对照化合物：每次实验均设顺铂（DDP）和紫杉醇（Taxol）两个阳性化合物，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法（Reed and Muench法）计算化合物的IC50值。
2、实验结果如表2所示：
表2. 化合物1细胞毒活性测试数据（IC50, in µM）
Figure 901008DEST_PATH_IMAGE005
由表2所示结果可知，本发明提出的化合物1对肝癌细胞（SMMC-7721）、人早幼粒白血病细胞（HL-60）和结肠癌细胞（SW480）具有较强的抑制活性，而且具有对映选择性。其右旋化合物(−)-1对人早幼粒白血病细胞（HL-60）和结肠癌细胞（SW480）显示出较强的抑制活性，而左旋化合物(+)-1对这两种癌症细胞抑制效果非常弱。
此结果表明：本发明提出的化合物 (+)-1和(-)-1对部分肿瘤细胞有比较显著的细胞毒活性，因此，本发明为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.如式（І）所示的任一聚酮类化合物：
Figure 443630DEST_PATH_IMAGE001
式（І）。
2.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述的聚酮类化合物是从变灰青霉真菌Penicillium canescens CGMCC 3.7958的发酵培养物中分离制备得到，具体包括以下步骤：
（1）制备变灰青霉真菌Penicillium canescens CGMCC 3.7958的固体发酵培养物，将固体发酵培养物用95%乙醇水溶液提取，浓缩提取液得到粗浸膏；
（2）将该粗浸膏与水混合均匀，分别用乙酸乙酯、正乙醇萃取该粗浸膏，得到的乙酸乙酯萃取液经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为50:1，20:1，10:1，5:1，1:1，0:1，乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇以体积比为10:1，5:1，0:1依次作为洗脱剂，梯度洗脱，收集石油醚：乙酸乙酯体积比1:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=20:1 v/v展开得R f=0.3-0.4的组分Fr.4；
将组分Fr.4经C-18反相硅胶柱层析分离，用甲醇-水按体积比20:80，40:60，55:45，70:30，85:15，100:0进行梯度洗脱，收集甲醇：水体积比40:60洗脱获得的且经TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=12:1 v/v展开得R f=0.35-0.45的组分Fr.4C；
将组分Fr.4C经Sephadex LH-20分离，用二氯甲烷-甲醇按体积比1:1作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=12:1 v/v展开得R f=0.4的组分Fr.4C-4；
将组分Fr.4C-4用HPLC分离纯化得到化合物1，经进一步的手性拆分得到化合物(+)-1和(‒)-1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的组分Fr.4C-4用HPLC分离纯化具体为：将组分Fr.4C-4经半制备HPLC分离，使用Welch Ultimate XB-C18柱，流动相为体积比52:48的甲醇-水，水溶液中含有0.05%的三氟乙酸，流速为2 mL/min，收集保留时间为41min的洗脱组分，得到化合物1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的手性拆分的具体条件为：手性柱为DAICEL CHIRALPAK IG手性柱，洗脱溶剂正己烷-异丙醇的体积比为88:12，制备时流速为1 mL/min，(−)-1和(+)-1的保留时间分别为21.0 min和30.5 min。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）制备变灰青霉真菌Penicillium canescens CGMCC 3.7958的固体发酵培养物具体步骤为：挑取变灰青霉真菌Penicillium canescens CGMCC 3.7958的菌丝体接种于马铃薯葡萄糖琼脂培养基中，在28℃、120 r/min条件下培养5天，然后取约1×1 cm2带有菌丝的琼脂块接种于大米培养基中，25℃条件下培养30天，制得固体发酵培养物，所述的马铃薯葡萄糖琼脂培养基，每升通过以下方法配制：将300 g马铃薯去皮切块，加1000 mL蒸馏水，煮沸10~20 min，用纱布过滤，补加蒸馏水至1000 mL，加入20 g葡萄糖和20 g琼脂，加热溶化，灭菌制得；所述的大米培养基是通过以下方法配制的：按每200 g大米与200 mL水混合灭菌制得。
6.权利要求1所述的聚酮类左旋化合物(+)-1或其药用盐在制备抗肝癌药物中的应用。
7.权利要求1所述的聚酮类右旋化合物(−)-1或其药用盐在制备抗肝癌、抗急性早幼粒白血病或抗结肠癌药物中的应用。
8.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包含权利要求1所述的聚酮类化合物或其药用盐作为活性成分。
9.变灰青霉真菌Penicillium canescens CGMCC 3.7958在制备权利要求1所述的聚酮类化合物中的应用。
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