CN106967024A - 一种α‑吡喃酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种α‑吡喃酮衍生物及其制备方法和应用，特点是该α‑吡喃酮衍生物的结构式如Ⅰ所示，其制备方法步骤包括通过保藏号为CCTCC No. M2014087的海洋青霉菌发酵培养来获取含新α‑吡喃酮衍生物的发酵物，然后将发酵物用甲醇浸泡、乙酸乙酯提取，得粗浸膏，将该粗浸膏经减压硅胶柱层析和反相半制备高效液相色谱分离纯化得到，该α‑吡喃酮衍生物具有抗白色念珠菌作用，优点是可以作为白色念珠菌抑制剂的新药物成分或先导化合物。

Description

一种α-吡喃酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种α-吡喃酮衍生物，尤其是涉及一种用海洋青霉菌制备一种α-吡喃酮衍生物的方法以及该类化合物在制备白色念珠菌抑制剂的应用。
背景技术
α-吡喃酮是一类含有不饱和键的六元环内酯，广泛存在于很多天然产物和中，研究发现拥有α-吡喃酮环的许多化合物具有多种生物活性，在抗炎、抗真菌、抗肿瘤、抗病毒治疗、阿尔兹海默症等方面表现出重要的作用。本发明人研究得知，海洋青霉菌Penicillium dipodomyicola DJ008（保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为：CCTCCNo: M2014087）的固体发酵的乙酸乙酯提取物有较好的抗白色念珠菌活性，遂对其活性成分进行了研究。目前尚未见该化合物的化学结构及抗白色念珠菌活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有抗白色念珠菌活性的α-吡喃酮衍生物及其制备方法和应用。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
一种α-吡喃酮衍生物，该α-吡喃酮衍生物的结构式如Ⅰ所示：
（I）。
上述α-吡喃酮衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CCTCC No. M2014087的青霉（Penicillium dipodomyicola DJ008）划线复活转接到PDB培养基中，于28℃、180 r/min培养4天，获得种子培养液；之后按照体积比10%的接种量将种子液接种到大米培养基中，于28℃静置培养35天，获得发酵物；
（2）浸膏的获得
将上述发酵物用4L甲醇浸泡3次，而后对甲醇浸提液浓缩蒸干，用1L的水复溶，再用1L乙酸乙酯重复萃取3次，合并三次萃取所得萃取液，将萃取液减压浓缩除去乙酸乙酯，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离精制
将上述粗浸膏用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样，采用石油醚/乙酸乙酯以体积比8:1梯度为洗脱剂进行洗脱，对粗浸膏进行减压硅胶柱层析，收集洗脱组分，再经过半制备反相高效液相色谱进行分离纯化得到α-吡喃酮衍生物，其结构如式I所示：
（I）。
步骤（1）所述的大米培养基的配制方法如下：将80g大米溶于120ml海水，浸泡过夜后，于121℃高压灭菌20min即可。
步骤（3）所述的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1：1。
步骤（3）所述的半制备反相高效液相色谱的洗脱液为甲醇与水按体积比60:40的比例混合。
上述α-吡喃酮衍生物的应用，所述的α-吡喃酮衍生物在用于制备白色念珠菌抑制剂方面的应用。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种α-吡喃酮衍生物及其制备方法和应用，通过微生物发酵培养来获取含新α-吡喃酮衍生物的发酵物，然后将发酵物用甲醇浸泡、乙酸乙酯提取，得粗浸膏，将该粗浸膏经减压硅胶柱层析和反相半制备高效液相色谱分离纯化得到，该α-吡喃酮衍生物具有抗白色念珠菌作用，可以作为白色念珠菌的抑制剂成分或其他抗真菌的药物先导化合物。
上述青霉（Penicillium dipodomyicola），该菌为DJ008菌株，保藏编号为CCTCCNo. M2014087，于2014年03月14日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国.武汉.武汉大学。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种α-吡喃酮衍生物结构式如Ⅰ所示：
（I）。
实施例2
如I式所示的α-吡喃酮衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CCTCC No. M2014087的青霉（Penicillium dipodomyicola DJ008）划线复活，转接到装有100mL PDB培养基的250mL锥形瓶中，于28℃、180 r/min培养4天，获得种子培养液；之后按照10%的接种量将种子液接种到装有大米培养基（将80g大米溶于120ml海水，浸泡过夜后，于121℃高压灭菌20min即可）的1000mL锥形瓶中，28℃静置培养35天，获得发酵物；
（2）浸膏的获得
将上述发酵物用4L甲醇浸泡3次，而后对甲醇浸提液浓缩蒸干，用1L的水复溶，再用1L乙酸乙酯重复萃取3次，合并三次萃取所得萃取液，将萃取液减压浓缩除去乙酸乙酯，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离精制
将上述粗浸膏用二氯甲烷和甲醇混合溶剂（其中二氯甲烷与甲醇的体积比为1：1）溶解后，加200-300目硅胶拌样，采用石油醚/乙酸乙酯以体积比8:1梯度为洗脱剂进行洗脱，对粗浸膏进行减压硅胶柱层析，收集洗脱组分，再经过半制备反相高效液相色谱（采用的洗脱液为甲醇与水按体积比60:40的比例混合）进行分离纯化得到α-吡喃酮衍生物，其结构如式I所示：
（I）。
该化合物Ⅰ，白色粉末，分子式C16H17NO5，阳离子HRESIMS m/z：304.1183 [M + H]+，1H和13C-NMR数据见表1。
表1化合物Ⅰ的1H和13C NMR数据（600和150MHz，in CDCl3）
实施例3
体外抗白色念珠菌活性的测试（96孔板抑菌法）
（1）实验样品
被测样品溶液的配制：测试样品为上述实施例1中分离纯化的化合物Ⅰ纯品，精密称取适量样品，用DMSO配制成所需浓度的溶液，供测活性。
（2）实验方法
96孔板抗白色念珠菌测试方法：将待测化合物逐级稀释在20％DMSO/盐水中，并转移10µL到96孔平底微孔板中。在需氧条件下，将白色念珠菌菌株于30℃条件下在沙氏琼脂培养基(SDA)培养16-20小时。加入一系列不同浓度的化合物置于RPMI1640培养基中，并接种白色念珠菌菌株，在35℃培养46小时。8μg/ml氟康唑用作阳性对照，DMSO溶液作为阴性对照。待测化合物的浓度分别为1μg/ml、2μg/ml、4μg/ml、8μg/ml。培养结束后，测定600nm下吸光值，根据如下公式计算抑制率。抑制率（%）=(ODR-OD)/(ODR-ODB)
ODR ：菌液对照孔吸光值；ODB：空白吸光值；OD：样品测定孔吸光值。
（3）实验结果
在96孔板抗真菌测试中，不同浓度的化合物Ⅰ对白色念珠菌抑制结果分别见表2。
表2不同浓度的化合物Ⅰ对白色念珠菌的抑制率（%）
由上表可知化合物Ⅰ具有显著的抗白色念珠菌的作用，可作为白色念珠菌抑制剂或其他抗真菌药物先导化合物的研究。
上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，作出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种α-吡喃酮衍生物，其特征在于该α-吡喃酮衍生物的结构式如Ⅰ所示：
（I）。
2.一种根据权利要求1所述的α-吡喃酮衍生物的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CCTCC No. M2014087的青霉（Penicillium dipodomyicola DJ008）划线复活转接到PDB培养基中，于28℃、180 r/min培养4天，获得种子培养液；之后按照体积比10%的接种量将种子液接种到大米培养基中，于28℃静置培养35天，获得发酵物；
（2）浸膏的获得
将上述发酵物用4L甲醇浸泡3次，而后对甲醇浸提液浓缩蒸干，用1L的水复溶，再用1L乙酸乙酯重复萃取3次，合并三次萃取所得萃取液，将萃取液减压浓缩除去乙酸乙酯，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离精制
将上述粗浸膏用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样，采用石油醚/乙酸乙酯以体积比8:1梯度为洗脱剂进行洗脱，对粗浸膏进行减压硅胶柱层析，收集洗脱组分，再经过半制备反相高效液相色谱进行分离纯化得到α-吡喃酮衍生物，其结构如式I所示：
（I）。
3.根据权利要求2所述的一种α-吡喃酮衍生物的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的大米培养基的配制方法如下：将80g大米溶于120ml海水，浸泡过夜后，于121℃高压灭菌20min即可。
4.根据权利要求2所述的一种α-吡喃酮衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1：1。
5.根据权利要求2所述的一种α-吡喃酮衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的半制备反相高效液相色谱的洗脱液为甲醇与水按体积比60:40的比例混合。
6.一种根据权利要求1所述的α-吡喃酮衍生物的应用，其特征在于：所述的α-吡喃酮衍生物在用于制备白色念珠菌抑制剂方面的应用。
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