CN105017203B - 一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物,其结构式如式A所示:本发明的一种来源于海洋真菌的Azaphi lones类衍生化合物是从一种海洋真菌中分离得到,海洋微生物种类繁多,数量庞大,从微生物提取化合物的方法简单,步骤简便,使得Azaphi lones类衍生化合物来源丰富,成本低廉;且该Azaphi lones类衍生化合物在抑菌或抗癌方面具有良好的效果,因此其在药物领域应用前景广阔。
Description
技术领域
本申请涉及药物化学技术领域,尤其涉及一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物及其制备方法和应用。
背景技术
海洋中蕴含着丰富的微生物资源,其特殊复杂的海洋环境(高盐度、高压力、低温、光照等)赋予海洋微生物特殊的代谢方式,代谢物的化学结构具有极大的复杂性和多样性。尤其是海洋微生物中提取的含有特异性结构及生物活性强的新型化合物具有显著的药理稳定性和强效性,并且毒副作用相对较小,对防治心脑血管病、癌症、艾滋病、老年病等疑难病症具有独特效应,已成为开发新药、特药的主要方向之一。
而且,海洋微生物具有繁殖快、易培养、代谢易于调控,菌种较易选育等优点,结合发酵工艺可进行该药物化合物的工业化生产。
因此,从海洋生物代谢物提取的新型药物化合物的开发研究意义重大,本发明提供了一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物及其制备方法和应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型结构的来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物,解决了现有技术中未存在该结构化合物的不足。
本发明提供了一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物,其结构式如式A所示:
另一方面,本发明还提供了一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物的制备方法,包括以下步骤:
S1、将海洋真菌菌核青霉Penicillium sclerotiorum M-22菌株接种于种子培养基,摇床培养,得到种子培养液;
S2、将种子培养液接种于发酵液体培养基中,摇床培养得到发酵物;
S3、将发酵产物用甲醇浸泡提取,甲醇提取液浓缩后经乙酸乙酯萃取、浓缩、得到浸膏,再经层析分离,得到结构式如式A的化合物。
本发明还提供了一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物在制备抑菌药物中的应用。
本发明还提供了一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物是从一种海洋真菌中分离得到,海洋微生物种类繁多,数量庞大,从微生物提取化合物的方法简单,步骤简便,使得Azaphilones类衍生化合物来源丰富,成本低廉;且该Azaphilones类衍生化合物抑菌或抗癌效果良好,具有潜在的应用价值。
附图说明
图1为本发明的一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物的核磁共振氢谱图;
图2为本发明的一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物的核磁共振碳谱图;
图3为本发明的一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物的核磁共振HSQC二维谱图;
图4为一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物对4种指示菌株病原菌的抑制实验效果图:a:对金黄葡萄球菌的抑制作用;b:对克雷氏肺炎菌的抑制作用;c:对铜绿假单孢杆菌的抑制作用;d:对大肠杆菌的抑制作用。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。
在本发明中,一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物,从海口西海岸沿海的漂浮腐叶生真菌菌核青霉P.sclerotiorum M-22中分离得到。该菌株已保存在海南医学院热带病重点实验室中保藏,保藏日期为2012年11月28日,保藏号是HNKTM-Z-F-022。保藏单位地址为:海南省海口市学院路海南医学院热带病重点实验室。经鉴定,P.sclerotiorum M-22和专利号为CN201410072154.1的中国发明专利已公开的的真菌菌核青霉P.sclerotiorum.SJ 0167为同一种菌株。
一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物,其结构式如式A所示:
本发明还提供了一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物的制备方法,包括以下步骤:
S1、将海洋真菌菌核青霉P.sclerotiorum M-22菌株接种于种子培养基,摇床培养,得到种子培养液;
S2、将种子培养液接种于发酵液体培养基中,摇床培养得到发酵物;
S3、将发酵产物用甲醇浸泡提取,甲醇提取液浓缩后经乙酸乙酯萃取、浓缩、得到浸膏,再经层析分离,得到式(1)化合物。
步骤S1种子培养基组分为:葡萄糖8~12g,蛋白胨1.5~2.5g,酵母膏0.8~1.5g,海盐20~30g,水0.8~1.2L。步骤S1摇床培养条件为:温度22~28℃,转速100~150rmp,发酵时间2~6d。
在上述制备方法中,步骤S2发酵培养的培养基的组分为:葡萄糖8~12g,蛋白胨1.5~2.5g,酵母膏0.8~1.5g,海盐20~30g,水0.8~1.2L。步骤S2摇床培养条件为:温度22~28℃,转速100~150rmp,发酵时间10~25d。
实施例一:
一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物的具体制备步骤如下:
S1:种子培养液的获得:
S11配制种子培养基:将葡萄糖8g,蛋白胨1.5g,酵母膏0.8g,海盐20g,自来水800mL配好溶液,分别装于8个250mL锥形瓶,在121℃、0.1MPa的条件下灭菌20min。
S12种子培养液的制备:将海洋真菌菌核青霉P.sclerotiorum M-22菌株接种于种子培养基,在22℃的温度下,置摇床上以150rpm的转速,培养6天,制得种子培养液。
S2:发酵培养:将200mLS11制得的种子培养基装入500mL的锥形瓶中,经121℃、0.1MPa的条件下灭菌20min后,无菌操作将5mL步骤S12得到的种子培养液接种至装有发酵培养基的锥形瓶中,共接种100瓶,在25℃的条件下,置于摇床上以100rpm的转速培养10~25d制得发酵物。
S3:Azaphilones类衍生化合物的提取分离:将步骤S2发酵好的发酵物以每瓶100mL的甲醇,摇匀后放置1d(期间摇匀4~5次)后,用布氏漏斗过滤,滤液浓缩一半后用1/2体积的乙酸乙酯萃取4次后浓缩,得到乙酸乙酯粗提浸膏;发酵菌丝加入等质量的50%甲醇溶液提取4次后合并提取液,提取液浓缩一半后用1/2体积的乙酸乙酯萃取4次后浓缩,得到乙酸乙酯粗提浸膏,合并2次获得的粗提物浸膏,累计得18.9g粗提物浸膏。浸膏用200~300目的硅胶进行层析分离,硅胶进行层析分离时分别用10:0、9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9和0:10的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱,将8:2、7:3和6:4的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱液合并,用体积比为2:1:1的石油醚-二氯甲仿-甲醇为洗脱液进一步洗脱,再经过制备型HPLC,用体积比为7:3的甲醇-水为洗脱液纯化,即得21.3mg Azaphilones类衍生化合物。分离提取的Azaphilones类衍生化合物为黄色粉末,对其进行核磁共振分析鉴定的谱图如图1~3所示。
Azaphilones类衍生化合物结构测试的理化性质数据如下:1H-NMR(溶剂为氘代氯仿)和13C-NMR(溶剂为氘代甲醇)具体数据见表1。
表1
从核磁共振的结构分析检测结果可以确定Azaphilones类衍生化合物的分子式为C20H29O7Cl,结构式如式A所示:
实施例二:
一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物的具体制备步骤如下:
S1:种子培养液的获得:
S11配制种子培养基:将葡萄糖12g,蛋白胨2.5g,酵母膏1.5g,海盐30g,自来水1200mL配好溶液,分别装于8个250mL锥形瓶,在121℃、0.1MPa的条件下灭菌20min。
S12种子培养液的制备:将海洋真菌菌核青霉Penicillium sclerotiorum M-22菌株接种于种子培养基,在28℃的温度下,置摇床上以150rpm的转速,培养2天,制得种子培养液。
S2:发酵培养:将200mLS11制得的种子培养基装入500mL的锥形瓶中,经121℃、0.1MPa的条件下灭菌20min后,无菌操作将5mL步骤S12得到的种子培养液接种至装有发酵培养基的锥形瓶中,共接种100瓶,在25℃的条件下,置于摇床上以150rpm的转速培养10d制得发酵物。
S3:Azaphilones类衍生化合物的提取分离:将步骤S2发酵好的每瓶发酵物加入100mL的甲醇,摇匀后放置1d(期间摇匀4~5次)后,用布氏漏斗过滤,滤液浓缩一半后用1/2体积的乙酸乙酯萃取4次后浓缩,得到乙酸乙酯粗提浸膏;发酵菌丝加入等质量的50%甲醇溶液提取4次后合并提取液,提取液浓缩一半后用1/2体积的乙酸乙酯萃取4次后浓缩,得到乙酸乙酯粗提浸膏,合并2次获得的粗提物浸膏,累计得18.9g粗提物浸膏。浸膏用200~300目的硅胶进行层析分离,硅胶进行层析分离时分别用10:0、9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9和0:10的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱,将8:2、7:3和6:4的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱液合并,用体积比为2:1:1的石油醚-二氯甲仿-甲醇为洗脱液进一步洗脱,再经过制备型HPLC,用体积比为7:3的甲醇-水为洗脱液纯化,即得21.3mg Azaphilones类衍生化合物。分离提取的Azaphilones类衍生化合物。经核磁谱图分析鉴定,本实例所制备的Azaphilones类衍生化合物结构式与实施例1所制备的Azaphilones类衍生化合物相同,如式A所示。
实例三:本发明的Azaphilones类衍生化合物的抑菌效果测试
测试一:采用纸片扩散法,先测试实例1分离到的Azaphilones类衍生化合物对4种病原菌能否具有抑菌作用,其实验步骤如下:
将金色葡萄球菌、克雷氏肺炎菌、铜绿假单孢杆菌、大肠杆菌共四种指示病原细菌,分别划线接种到已经倒好LB固体培养基的平皿上,置于37℃恒温培养箱中培养14h。
从平皿上挑出单克隆的菌落,接种至已灭菌的装有10mL LB液体培养基的50mL的三角瓶之中,置于37℃、220rmp的摇床中震荡培养14h。
最佳涂布浓度的确定:用普通LB培养基进行各活化新鲜指示病原菌菌液10-1~10-3的10倍递增稀释,取各稀释度菌液100μL涂布琼脂平板,各重复稀释浓度3次,置37℃条件培养12h后观察菌株生长状况。
灭菌的的LB固体培养基融化后适量地倒入已灭菌的培养皿中,待培养基凝固后,每个培养皿中加入100μL的最佳涂布浓度的新鲜指示病原细菌,并用无菌玻璃棒均匀涂布平皿的培养基上,置于37℃恒温培养箱中培养20min,烘干培养基上多余的水份。
加入无菌滤纸小片。无菌滤纸小片制作方法:将定量滤纸用打孔器打成直径约为6mm的圆形小片,然后121℃高压灭菌20min,烘干即得。每个平皿均匀加4个滤纸小片,并将滤纸小片轻轻地平铺在已加了病原菌的培养基上。
在无菌条件下,在每个滤纸小片上加入5μL的10mg/mL本发明的Azaphilones类衍生化合物。
将已加入本发明的Azaphilones类衍生化合物的培养皿置于37℃恒温培养箱中培养12~16h,然后测量其抑菌圈的大小,拍照并做好相关的记录。如图4所示,其中,每个培养皿划分四个区域,前三个区域的中心处加入本发明的Azaphilones类衍生化合物,右下角的区域为空白对比试验,如表2所示,前三个区域的抑菌圈的平均直径越大,说明本发明的Azaphilones类衍生化合物对该种病原菌抑菌效果越好。
测试二:测试本发明分离到的Azaphilones类衍生化合物对金色葡萄球菌、克雷氏肺炎菌、铜绿假单孢杆菌、大肠杆菌共四种不同指示病原菌的MIC测定。
通过纸片扩散法确定化合物对某一病原菌有抑制作用后,采用2倍稀释法测定其最小抑菌浓度(MIC),其实验步骤如下:
从培养皿上挑出单克隆的菌落,接种至已灭菌的装有10mL的LB液体培养基的50mL的三角瓶之中,置于37℃、220rmp的摇床中震荡培养14h;
取11支试管编号为1~11,1~10号管每支均装入1mL LB肉汤。在1号试管内加1mL浓度为2000μg/mL的药液,混匀后吸取1mL至2号试管,依次类推,1至9号试管吸取1mL弃去。10号管为不含药液的2mL LB培养基对照,11号试管为不含肉汤的2mL药液对照。
分别测量每只试管菌液的OD值,从试管中取出一定量的菌液置于石英比色皿之中,以LB液体培养液作为空白,然后在紫外分光光度下测定600nm的光吸收值。
做好记录,计算出最小抑菌(MIC)浓度,如表2所示,其中,最小抑菌浓度MIC越小,说明其对该种病原菌抑菌效果越好。
表2
实施例四:本发明的Azaphilones类衍生化合物的抗肿瘤活性测试
采用MTT法对本发明的Azaphilones类衍生化合物抗肿瘤活性。
准备材料:四甲基偶氮唑[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenylterazolium bromide,商品名为噻唑蓝,简称MTT]:用0.01mol/L的磷酸盐缓冲液(PBS)溶解MTT,配制浓度为5浓度为mg/mL的四甲基偶氮唑盐溶液,用0.22μm孔径的滤膜过滤除菌,分装后在-20℃避光保存。
细胞培养基:RMPI-1640(Roswell Park Memorial In-stitute 1640)培养基,加入10%已灭活(56℃温浴30min)的小牛血清及1%的三抗(青霉素、链霉素和卡那霉素),混匀后用0.22μm孔径的滤膜过滤除菌。
PBS缓冲液(pH7.4):Na2HPO41.44g、KH2PO40.24g、KCI 0.2g、NaCl 8g,加蒸馏水定容至1000mL,在121℃、0.1MPa条件下高压灭菌20min。
细胞株选用:黑色素瘤B-16、人胃癌细胞SGC-7901、肝癌细胞HepG-2、正常乳腺上皮细胞M10。
操作步骤:
收集对数生长期的3种癌细胞,调整细胞悬液浓度为1×104个/mL,往96孔板的每孔加入100μL,空白加200μL完全培养基,置CO2培养箱中,37℃、5%CO2培养4h。用色谱纯甲醇溶解的样品,后用完全培养基进行稀释,每孔加入100μL带有不同浓度药品的培养基,共设置6个梯度,使每孔最终浓度分为500μg/mL,250μg/mL,125μg/mL,62.5μg/mL,31.25μg/mL和15.63μg/mL,阴性对照加完100μL全培养基。每个梯度分别设3个重复,继续培养30h后取出。药物作用结束后,每孔加入40μL浓度为5mg/mL的MTT,培养4h。终止培养,轻轻地吸去孔内培养液。每孔加入150μL的DMSO。摇床低速振荡10min。之后用酶标仪检测OD,OD值为490nm下各孔的吸光度值(A)。细胞抑制率的计算抑制率:抑制率=(实验组OD值-空白对照组OD值)/(阴性对照组OD值-空白对照组OD值)×100%。抑制率为50%时样品的浓度为IC50。计算出IC50值,结果用平均值±标准偏差表示。
本发明的Azaphilones类衍生化合物在对3种癌细胞活性测试中均表现抑制作用,但对正常细胞M-10无明显抑制作用,其中,IC50值越小,就说明本发明的Azaphilones类衍生化合物对该癌细胞抑制效果越好。测试结果如表3所示。
表3
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明,不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演或替换。
Claims (7)
1.一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物,其特征在于:其结构式如式A所示:
2.如权利要求1所述一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
S1、将海洋真菌菌核青霉Penicillium sclerotiorum M-22菌株接种于种子培养基,摇床培养,得到种子培养液;
S2、将种子培养液接种于发酵液体培养基中,摇床培养得到发酵物;
S3、将发酵产物用甲醇浸泡提取,甲醇提取液浓缩后经乙酸乙酯萃取、浓缩、得到浸膏,再经层析分离,得到结构式如式A的化合物;
所述步骤S1种子培养基的组分为:葡萄糖8~12g,蛋白胨1.5~2.5g,酵母膏0.8~1.5g,海盐20~30g和水0.8~1.2L;所述步骤S1摇床培养条件为:温度22~28℃,转速100~150rpm ,发酵时间2~6d;
所述步骤S2发酵液体培养基的组分为:葡萄糖8~12g,蛋白胨1.5~2.5g,酵母膏0.8~1.5g,海盐20~30g,水0.8~1.2L;所述步骤S2的摇床培养条件为:温度22~28℃,转速100~150rpm ,发酵时间10~25d;
所述步骤S3中甲醇的用量与发酵产物体积相等;所述浸膏用硅胶柱进行层析分离,硅胶进行层析分离时分别用10:0、9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9和0:10的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱。
3.根据权利要求2所述的一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物的制备方法,其特征在于,将8:2、7:3和6:4的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱液合并,用体积比为2:1:1的石油醚-二氯甲仿-甲醇为洗脱液进一步洗脱,再经过制备型HPLC,用体积比为7:3的甲醇-水为洗脱液纯化,即得式A化合物。
4.如权利要求1所述的一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物在制备抑菌药物中的应用。
5.如权利要求1所述的一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求4所述的一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物在制备抑菌药物中的应用,其特征在于:所述抑菌包括金黄葡萄球菌、克雷氏肺炎球菌、铜绿假单孢杆菌和大肠杆菌。
7.根据权利要求5所述的一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于:所述肿瘤包括黑色素瘤、胃癌和肝癌。
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Title |
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Jiraporn ARUNPANICHLERT et al..Azaphilone and Isocoumarin Derivatives from the Endophytic Fungus Penicillium sclerotiorum PSU-A13.《Chem.Pharm.Bull.》.2010,第58卷(第8期),第1033-1036页. * |
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CN105017203A (zh) | 2015-11-04 |
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