CN113603594B - 倍半萜类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了倍半萜类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所述的倍半萜类化合物是从曲霉属真菌Aspergillusaureoterrus GDMCC 3.619的发酵培养物中分离制备得到。经试验证明，化合物对人早幼粒白血病细胞（HL‑60）、肝癌细胞（HepG‑2）和卵巢腺癌细胞（SKOV‑3）具有较强的抑制活性，可以用于制备抗急性早幼粒白血病、肝癌或卵巢腺癌药物。

Description

倍半萜类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及倍半萜类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
真菌是一种广泛存在于自然界，主要来源有土壤、海洋、植物、动物等，其可产生大量结构多样且具有生物活性的次生代谢产物，包括芳香聚酮、萜类、生物碱等各种类型的复杂结构。Aspergillusaureoterrus GDMCC3.619是一株来源于土壤的曲霉属真菌。到目前为止，还没有关于该模式菌株次生代谢产物的报道，亟待对其做深入研究。
发明内容
本发明的第一个目的是提供具有抑制肿瘤活性的倍半萜类化合物。
本发明的化合物，其结构如式（І）所示：
Figure 343758DEST_PATH_IMAGE001
式（І）
本发明的第二个目的是提供上述倍半萜类化合物的制备方法，所述的化合物是从曲霉属真菌Aspergillusaureoterrus GDMCC 3.619的发酵培养物中分离制备得到，具体包括以下步骤：
（1）制备曲霉属真菌Aspergillusaureoterrus GDMCC 3.619的液体发酵培养物，将液体发酵培养物过滤并用乙酸乙酯溶液提取，浓缩提取液得到粗浸膏；
（2）得到的粗浸膏经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为50:1, 20:1,10:1, 5:1, 2:1, 1:1, 0:1和乙酸乙酯-甲醇以体积比为20:1, 10:1, 0:1依次作为洗脱剂，梯度洗脱，收集石油醚：乙酸乙酯体积比5:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=30:1（v/v）展开得R f=0.6-0.7的组分Fr.3；
将组分Fr.3经Sephadex LH-20柱层析分离，用纯甲醇作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=30:1（v/v）展开得R f=0.7的组分Fr.3B；
将组分Fr.3B用HPLC分离纯化得到化合物1。
进一步的，所述的组分Fr.3B用HPLC分离纯化具体为：将组分Fr.3B经半制备HPLC分离，使用Agilent Polaris 5 C18-A柱，流动相为体积比72:28的乙腈-水，流速为3 mL/min，收集保留时间为23.1 min的洗脱组分，得到化合物1。
进一步的，所述的步骤（1）制备曲霉属真菌Aspergillusaureoterrus GDMCC3.619的液体发酵培养物具体步骤为：挑取曲霉属真菌Aspergillusaureoterrus GDMCC3.619的菌丝体接种于马铃薯葡萄糖琼脂培养基中，在28℃条件下静置培养5天，然后取约1×1 cm2带有菌丝的琼脂块接种于马铃薯葡萄糖肉汤（PDB）液体培养基中，28℃、160 rpm/min条件下培养16天，制得液体发酵培养物，所述的马铃薯葡萄糖琼脂培养基，每升通过以下方法配制：将200 g马铃薯粉，20 g葡萄糖和20 g琼脂，加1000 mL蒸馏水，加热溶化，灭菌制得；所述的PDB培养基是通过以下方法配制的：按每200 g马铃薯粉、20 g葡萄糖与1000mL水混合灭菌制得。
本发明的第三个目的是提供倍半萜类化合物或其药用盐在制备抗急性早幼粒白血病、肝癌或卵巢腺癌药物中的应用。
本发明通过实验发现，化合物1对人早幼粒白血病细胞（HL-60）、肝癌细胞（HepG-2）和卵巢腺癌细胞（SKOV-3）具有较强的细胞毒活性。
本发明的第四个目的是提供一种抗肿瘤药物，以倍半萜类化合物或其药用盐作为活性成分，所述的抗肿瘤药物为抗急性早幼粒白血病、肝癌或卵巢腺癌药物。
本发明的第五个目的是提供曲霉属真菌Aspergillusaureoterrus GDMCC 3.619在制备倍半萜类化合物中的应用。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1、经体外活性研究表明，本发明化合物1具有细胞毒活性，其对人急性早幼粒白血病细胞、肝癌细胞和卵巢腺癌具有较强的抑制作用。
2、本发明从曲霉属真菌Aspergillusaureoterrus GDMCC 3.619中分离制备得到倍半萜类化合物，该类化合物具有比较显著的抗肿瘤活性，可以用于制备抗肿瘤药物，为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物。
本发明的Aspergillusaureoterrus GDMCC 3.619保藏于广东省微生物菌种保藏中心（GDMCC）。
附图说明
图1是化合物1的1H NMR谱；
图2是化合物1的13C NMR谱；
图3是化合物1的HR-ESIMS谱；
图4是化合物1的ECD曲线计算值和实验值的对比图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1
1、本发明的Aspergillusaureoterrus GDMCC 3.619保藏于广东省微生物菌种保藏中心（GDMCC）。
2、Aspergillusaureoterrus GDMCC 3.619的固体发酵
将曲霉属真菌Aspergillusaureoterrus GDMCC 3.619的菌丝体接种于马铃薯葡萄糖琼脂培养基中，在28℃条件下静置培养5天，然后取约1×1 cm2带有菌丝的琼脂块接种于马铃薯葡萄糖肉汤（PDB）液体培养基中，28℃、160 rpm/min条件下培养16天，制得液体发酵培养物，马铃薯葡萄糖琼脂培养基，每升通过以下方法配制：将200 g马铃薯粉，20 g葡萄糖和20 g琼脂，加1000 mL蒸馏水，加热溶化，灭菌制得； PDB培养基是通过以下方法配制的：按每200 g马铃薯粉、20g葡萄糖与1000 mL水混合灭菌制得。
3、化合物的制备
（1）用乙酸乙酯提取Aspergillusaureoterrus GDMCC 3.619的液体发酵培养物，提取1-2小时，重复提取3-5次，提取液合并后经回收溶剂，浓缩得到粗浸膏约38 g；
（2）将该粗浸膏经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为50:1, 20:1,10:1, 5:1, 2:1, 1:1, 0:1和乙酸乙酯-甲醇以体积比为20:1, 10:1, 0:1依次作为洗脱剂，梯度洗脱，收集石油醚：乙酸乙酯体积比5:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=30:1（v/v）展开得R f=0.6-0.7的组分Fr.3；
将组分Fr.3经Sephadex LH-20柱层析分离，用纯甲醇作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇=30:1（v/v）展开得R f=0.7的组分Fr.3B；
将组分Fr.3B经半制备HPLC分离，使用Agilent Polaris 5 C18-A柱，流动相为体积比72:28的乙腈-水，流速为3 mL/min，收集保留时间为23.1 min的洗脱组分，得到化合物1。
4、化合物的结构鉴定
1H-NMR、13C-NMR核磁共振谱图用Bruker AscendTM 600M核磁共振光谱仪测定，以四甲基硅烷（TMS）为内标；ESI-MS数据用Thermo Fisher LC-LTQ-Orbitrap XLspectrometer型质谱仪测定；旋光数据用Rudolph Autopol IV automatic polarimeter型旋光仪测定；紫外光谱用PerkinElmer LAMBDA 35 UV/Vis spectrophotomer分光光度计测定；ECD通过JASCO-810 ECD spectrometer测定。其结构鉴定如下：
如图1-4所示，图1是化合物1的1H NMR谱；图2是化合物1的13C NMR谱；图3是化合物1的HR-ESIMS谱；图4是通过比较ECD图谱的实验值和计算值来确定化合物的绝对构型。
化合物1的表征数据如下：
化合物1的HR-ESI-MS（m/z）：419.2197 [M+Na]+，计算值为419.2193。
化合物1的旋光为：[α]D 25 + 5.0 (c 0.1, MeOH)。
化合物1的结构式及其NMR数据归属如下：
表1. 化合物1H-NMR和13C-NMR数据（δ in ppm, J in Hz, DMSO-d 6）
Figure 160404DEST_PATH_IMAGE002
经过上述方法分离的目标化合物1的结构式，如式（I）所示：
Figure 959733DEST_PATH_IMAGE001
式（I）。
实施例2
测试化合物1的体外抗肿瘤活性。
本实验所检测的人类细胞如下：人早幼粒白血病细胞HL-60、人卵巢腺癌细胞SKOV-3、人肝癌细胞HepG-2。
1、MTS法检测细胞活性原理：MTS为一种全新的MTT类似物，全称为3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜(Formazan)化合物，甲臜的含量可以用酶标仪在490 nm处进行测定。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。
2、实验方法
（1）接种细胞：用含10%胎牛血清的培养液（DMEM）配成单个细胞悬液，以每孔3000~15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100 μL，贴壁细胞提前12~24小时接种培养。
（2）加入待测化合物溶液：化合物1用DMSO溶解，化合物以40 μM浓度初筛，每孔终体积200 μL，每种处理均设3个复孔（MTS溶液20 μL和培养液100 μL的混合液），继续孵育2~4 h，使反应充分进行后测定光吸收值。
（3）显色：37℃培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20 μL和培养液100 μL；悬浮细胞弃100 μL培养上清液，每孔加20 μL的MTS溶液；设3个空白复孔（MTS溶液20 μL和培养液100 μL的混合液），继续孵育2~4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
（4）对于抑制率超过50%的肿瘤细胞，以20 μM、4 μM、0.8 μM、0.16 μM、0.032 μM浓度复筛，每孔终体积200 μL，每种处理均设3个复孔，再测定化合物对该肿瘤细胞的IC50值。
（5）阳性对照化合物：每次实验均设顺铂（DDP）和紫杉醇（Taxol）两个阳性化合物，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法（Reed and Muench法）计算化合物的IC50值。
实验结果如表2所示：
表2. 化合物1细胞毒活性测试数据（IC50, in µM）
Figure 951960DEST_PATH_IMAGE003
由表2所示结果可知，本发明化合物1对人早幼粒白血病细胞（HL-60）、卵巢腺癌细胞（SKOV-3）、人肝癌细胞（HepG-2）具有较强的抑制活性。
此结果表明：本发明的化合物1对部分肿瘤细胞有比较显著的细胞毒活性，因此，本发明为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.如式(I)所示的倍半萜类化合物：
Figure FDA0003360820950000011
2.权利要求1所述的倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于，所述的倍半萜类化合物是从曲霉属真菌Aspergillus aureoterrus GDMCC 3.619的发酵培养物中分离制备得到，具体包括以下步骤：
(1)制备曲霉属真菌Aspergillus aureoterrus GDMCC 3.619的液体发酵培养物，将液体发酵培养物过滤并用乙酸乙酯溶液提取，浓缩提取液得到粗浸膏；
(2)将得到的粗浸膏经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为50:1,20:1,10:1,5:1,2:1,1:1,0:1和乙酸乙酯-甲醇以体积比为20:1,10:1,0:1依次作为洗脱剂，梯度洗脱，收集石油醚：乙酸乙酯体积比5:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇＝30:1v/v展开得Rf＝0.6-0.7的组分Fr.3；
将组分Fr.3经Sephadex LH-20柱层析分离，用纯甲醇作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇＝30:1v/v展开得Rf＝0.7的组分Fr.3B；
将组分Fr.3B用HPLC分离纯化得到所述的倍半萜类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的组分Fr.3B用HPLC分离纯化具体为：将组分Fr.3B经半制备HPLC分离，使用Agilent Polaris 5C18-A柱，流动相为体积比72:28的乙腈-水，流速为3mL/min，收集保留时间为23.1min的洗脱组分，得到所述的倍半萜类化合物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)制备曲霉属真菌Aspergillus aureoterrus GDMCC 3.619的液体发酵培养物具体步骤为：挑取曲霉属真菌Aspergillus aureoterrus GDMCC 3.619的菌丝体接种于马铃薯葡萄糖琼脂培养基中，在28℃条件下静置培养5天，然后取1×1cm2带有菌丝的琼脂块接种于PDB液体培养基中，28℃、160rpm/min条件下培养16天，制得液体发酵培养物，所述的马铃薯葡萄糖琼脂培养基，每升通过以下方法配制：将200g马铃薯粉，20g葡萄糖和20g琼脂，加1000mL蒸馏水，加热溶化，灭菌制得；所述的PDB液体培养基是通过以下方法配制的：按每200g马铃薯粉、20g葡萄糖与1000mL水混合灭菌制得。
5.权利要求1所述的倍半萜类化合物或其药用盐在制备抗急性早幼粒白血病、肝癌或卵巢腺癌药物中的应用。
6.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包含权利要求1所述的倍半萜类化合物或其药用盐作为活性成分，所述的抗肿瘤药物为抗急性早幼粒白血病、肝癌或卵巢腺癌药物。
7.曲霉属真菌Aspergillus aureoterrus GDMCC 3.619在制备权利要求1所述的倍半萜类化合物中的应用。
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