CN113735698B - 具有抗肿瘤活性的三环二萜类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了从京大戟分离得到的具有抗肿瘤活性的三环二萜类化合物新化合物及其制备方法。体外抗肿瘤活性研究表明,本发明提供的三环二萜类化合物对包括淋巴瘤、结肠癌或白血病等肿瘤细胞均具有很强的抗肿瘤活性,可开发成新的抗肿瘤药物。本发明提供的制备方法工艺设计合理,原料易得,成本低,推广性强。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物,具体涉及从中药京大戟中提取的得到的具有抗肿瘤活性的三环二萜类化合物新化合物,属于医药技术领域。
背景技术
京大戟(Euphorbia pekinensis Radix)为大戟科多年生草本植物大戟(Euphorbia pekinensis Rupr.)的干燥根,具有泻水逐饮,消肿散结之功效。主要用于水肿胀满,胸腹积水,痰饮积聚,气逆咳喘,二便不利,痈肿疮毒,瘰疬痰核。研究表明,京大戟主要生物活性成分为二萜类成分,另外该属植物中还含有三萜、黄酮、鞣质和酸类化合物等成分。本发明对京大戟中的有效成分深入研究,分离纯化得到新的具有抗肿瘤活性的二萜类成分。
恶性肿瘤疾病一直威胁人民生命健康,每年病死率和发病率较高,现已有多种抗肿瘤药物应用,但是存在毒副作用大,成本高的缺点。
发明内容
发明目的:本发明的目的是对京大戟中的有效成分进行深入研究,分离纯化得到新的具有抗肿瘤活性的三环二萜类成分。本发明另外一个目的是提供三环二萜类成分的制备方法,并通过实验筛选出具有抗肿瘤活性的化合物。
技术方案:为了实现以上目的,本发明采取的技术方案为:
具有抗肿瘤活性的三环二萜类化合物,其特征在于,其结构式如下:
本发明提供的具有抗肿瘤活性的三环二萜类化合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)提取:
取京大戟药材,加入乙醇回流提取,得到乙醇提取液;
(2)萃取:
将步骤(1)京大戟乙醇提取液浓缩至无醇味,用水混悬,加入等体积乙酸乙酯萃取,合并乙酸乙酯层,减压浓缩,得浸膏;
(3)分离
取浸膏经中压硅胶柱色谱分离,石油醚-乙酸乙酯体系梯度洗脱,得到馏分JDJ-HeN-EA-1~14;
取馏分JDJ-HeN-EA-9经Sephadex LH-20分离,二氯甲烷-甲醇体系洗脱,得到馏分JDJ-HeN-EA-9S6,将该馏分经Pre-HPLC和Semi-pre-HPLC纯化,得到化合物Ⅰ;
取馏分JDJ-HeN-EA-10经Sephadex LH-20分离,二氯甲烷-甲醇体系洗脱,得到馏分JDJ-HeN-EA-10S5和JDJ-HeN-EA-10S9;
将JDJ-HeN-EA-10S9馏分经Semi-pre-HPLC和SFC手性分离,得到化合物Ⅱ。
作为优选方案,以上所述的具有抗肿瘤活性的三环二萜类化合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)提取:
取京大戟药材,加入4~16倍量体积浓度80~95%乙醇回流提取1~3次,每次1~2h,得乙醇提取液。
(2)萃取
将步骤(1)乙醇提取液浓缩至无醇味,加水混悬,加入等体积乙酸乙酯萃取2~4次,合并乙酸乙酯层,减压浓缩,得浸膏;
(3)分离
取步骤(2)浸膏,经中压硅胶柱色谱分离,用体积比100:0-0:100的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱,得到馏分JDJ-HeN-EA-1~14;
取馏分JDJ-HeN-EA-9经Sephadex LH-20分离,以体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇体系洗脱,得到馏分JDJ-HeN-EA-9S6,将该馏分经Pre-HPLC和Semi-pre-HPLC纯化,得到化合物Ⅰ;
取馏分JDJ-HeN-EA-10经Sephadex LH-20分离,以体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇体系洗脱,得到馏分JDJ-EA-20S5和JDJ-HeN-EA-10S9;
将JDJ-EA-20S5馏分经Semi-pre-HPLC和SFC手性分离,得到化合物Ⅱ。
作为优选,以上所述的具有抗肿瘤活性的三环二萜类化合物的制备方法,化合物Ⅰ的Semi-pre-HPLC分离条件为:
仪器:Gilson GX-281Semi-prep-HPLC System,色谱柱:Phenomenex luna C18(2),规格250×21.2mm,5μm;流动相:A相为水,B相为甲醇;流速:15ml/min;检测波长:210nm和285nm;梯度洗脱方式:35%-75%A 12min;75%-75%A 3min;柱温为室温;
化合物ⅡSemi-pre-HPLC分离条件为:
仪器:Gilson GX-281Semi-prep-HPLC System,色谱柱:Phenomenex luna C18(2),规格250×21.2mm,5μm;流动相:A相为水,B相为甲醇;流速:15ml/min;检测波长:220nm和285nm;梯度洗脱方式:65%-95%A 12min;95%-95%A 3min;柱温为室温;
化合物Ⅱ的SFC手性分离条件:
仪器:Thar SFC80 preparative SFC;色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AD,规格250mm*30mm,10um;流动相:A相为CO2,B相为ETOH,流速:75g/min;检测波长:220nm;梯度方式:46%-46%A,柱温:40℃;
本发明提供大量实验筛选,发现本发明分离得到的二个新的三环二萜类化合物对淋巴瘤、结肠癌或白血病等肿瘤细胞均具有很好的抑制作用。
本发明可将大戟二萜类化合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂剂型的药物,适合临床各种剂型需求。
有益效果:本发明提供的具有抗肿瘤活性的三环二萜类化合物和现有技术相比具有以下优点:
本发明通过对京大戟化学成分进行系统深入研究,经过波谱和质谱数据分析表明从京大戟根中分离得到2个新的京大戟三环二萜类化合物。且经过体外抗肿瘤活性研究表明,本发明分离得到的京大戟三环二萜类化合物对包括淋巴瘤、结肠癌或白血病等恶性肿瘤均具有很强的抗肿瘤活性,可开发成新的抗肿瘤药物。
本发明提供的制备方法,工艺设计合理,原料易得,成本低,可实现工业化提取分离。
附图说明
图1为化合物Ⅰ的关键HMBC相关性示意图。
图2为化合物Ⅰ的X-ray单晶衍射示意图。
图3为化合物Ⅱ的关键HMBC相关性示意图.
图4为化合物Ⅱ的X-ray单晶衍射示意图。
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
具有抗肿瘤活性的三环二萜类化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)提取:
取京大戟药材10kg,加入10倍量体积浓度95%乙醇回流提取2次,每次2h,得乙醇提取液。
(2)萃取
将步骤(1)乙醇提取液浓缩至无醇味,加3.0L水混悬,加入等体积乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯层,45℃减压浓缩,得浸膏;
(3)分离
取步骤(2)浸膏,经中压硅胶柱色谱分离,用体积比100:0-0:100的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱,得到馏分JDJ-HeN-EA-1~14;
取馏分JDJ-HeN-EA-9经Sephadex LH-20分离,以体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇体系洗脱,得到馏分JDJ-HeN-EA-9S6,将该馏分经Pre-HPLC和Semi-pre-HPLC纯化,得到化合物Ⅰ;
化合物Ⅰ结构解析:白色粉末,HR-ESIMS给出准分子离子峰m/z:[M+Na]+341.2084,(Calcd.341.2093),确定分子式C20H30O3。
1HNMR(CDCl3,400MHz)中,δH0.88(3H,s),δH0.91(3H,s),δH1.13(3H,s)和δH1.19(3H,s)是4个角甲基氢信号;δH5.17(1H,d,J=17.6Hz),δH5.20(1H,d,J=10.8Hz),δH5.85(1H,dd,J=17.6Hz,10.8Hz)是末端双键的亚甲基和次甲基氢信号,δH5.50(1H,d,J=4.4Hz)为双键氢信号,推测化合物为海松烷型二萜。13CNMR(CDCl3,400MHz)中,δC218.8是羰基碳信号,δC145.6,δC136.0,δC121.6和δC114.0是4个双键碳信号,δC72.5和δC69.3是连氧碳信号,如表1。
在HMBC谱(图1)中,H-1(δH1.36,2.42)氢信号与C-3(δC218.8)相关,19-CH3(δH1.20)和18-CH3(δH1.13)甲基氢信号与C-3(δC218.8)相关,H-12(δH3.68)氢信号与C-15(δC145.5)相关,确定化合物5的平面结构。结合2DNMR谱图,对化合物的氢、碳信号进行了全归属(Table 2)。在NOESY谱中,19-CH3(δH1.20)与H-5(δH2.02),H-5(δH2.02)与H-9(δH2.53),H-12(δH3.68)与17-CH3(δH0.93)存在NOE效应。
通过X-ray单晶衍射(图2)确认绝对构型为2R5S9R10S12R13R,经Scifinder数据库检索,该化合物为新化合物。
表1.化合物Ⅰ的1H和13C--NMR数据(CDCl3--d,400MHz)
No. | δH(JinHz) | δC |
1 | 1.36(dd,J=13.6Hz,12.4Hz) | 41.7 |
2.42(dd,J=14Hz,7.6Hz) | ||
2 | 4.51(dd,J=11.2Hz,7.6Hz) | 69.3 |
3 | / | 218.8 |
4 | / | 45.2 |
5 | 2.02(m) | 48.1 |
6 | 1.95(m) | 23.0 |
2.05(m) | ||
7 | 5.50(d,J=4.4Hz) | 121.6 |
8 | / | 136.0 |
9 | 2.53(m) | 42.9 |
10 | / | 34.3 |
11 | 1.58(dt,J=13.6Hz,2.8Hz) | 26.2 |
1.89(m) | ||
12 | 3.68(s) | 72.5 |
13 | / | 41.9 |
14 | 1.84(d,J=14Hz) | 37.7 |
2.62(d,J=13.6Hz) | ||
15 | 5.85(dd,J=17.6Hz,10.8Hz) | 145.6 |
16 | 5.17(d,J=17.6Hz) | 114.0 |
5.20(d,J=10.8Hz) | ||
17 | 0.93(s) | 23.2 |
18 | 1.13(s) | 28.2 |
19 | 1.20(s) | 20.7 |
20 | 0.88(s) | 18.1 |
12-OH | 3.47 | / |
取馏分JDJ-HeN-EA-10经Sephadex LH-20分离,以体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇体系洗脱,得到馏分JDJ-EA-20S5和JDJ-HeN-EA-10S9;
将JDJ-EA-20S5馏分经Semi-pre-HPLC和SFC手性分离,得到化合物Ⅱ。
化合物Ⅱ结构解析:白色粉末,HR-ESIMS(positive)给出准分子离子峰m/z:[M+H-H2O]+299.1996,(Calcd.299.2011),确定分子式C20H28O3。
在1HNMR(CDCl3,400MHz)中,δH0.93(3H,s),δH1.09(3H,s),δH1.18(3H,s)和δH1.22(3H,s)是4个角甲基氢信号;δH5.10(1H,d,J=17.6Hz),δH5.19(1H,d,J=10.8Hz),δH5.84(1H,dd,J=17.6Hz,11.2Hz)是末端双键的亚甲基和次甲基氢信号,δH5.53(1H,d,J=3.2Hz),δH6.22(1H,s)为双键氢信号,推测为海松烷型二萜。13CNMR(CDCl3,400MHz)中,其中δC200.6是羰基碳信号,δC145.6,δC143.5,δC134.8,δC124.0δC,121.4和δC113.8是6个双键碳信号,δC72.5连氧碳信号。如表2。
在HMBC谱(图3)中,18-CH3(δH1.19),19-CH3(δH1.23),H-1(δH6.22)与C-3(δC200.6)相关,18-CH3(δH1.19)与C-5(δC48.2)相关,H-7(δH5.53)与C-5(δC48.2),C-9(δC42.6),C-14(δC37.8)相关,H-12(δH3.70)与C-9(δC42.6),C-14(δC37.8)相关,H-15(δH5.84)与C-12(δC72.4),C-14(δC37.8)相关,20-CH3(δH1.09)与C-1(δC124.0),C-5(δC48.2)相关,确定了化合物Ⅱ的平面结构。结合2DNMR谱,对化合物的氢、碳信号进行了全归属。在NOESY谱中,18-CH3(δH1.19)与H-5(δH1.93),H-5(δH1.93)与H-9(δH2.40),17-CH3(δH0.93)与H-12(δH3.70)存在NOE效应。
通过X-ray单晶衍射(图4)确认绝对构型为5S9R10S12R13R,经Scifinder数据库检索,该化合物为新化合物。
表2.化合物16的1H和13C-NMR数据(CDCl3-d,400MHz)
以上所述的具有抗肿瘤活性的三环二萜类化合物的制备方法,化合物Ⅰ的Semi-pre-HPLC分离条件为:
仪器:Gilson GX-281Semi-prep-HPLC System,色谱柱:Phenomenex luna C18(2),规格250×21.2mm,5μm;流动相:A相为水,B相为甲醇;流速:15ml/min;检测波长:210nm和285nm;梯度洗脱方式:35%-75%A 12min;75%-75%A 3min;柱温为室温;
化合物ⅡSemi-pre-HPLC分离条件为:
仪器:Gilson GX-281Semi-prep-HPLC System,色谱柱:Phenomenex luna C18(2),规格250×21.2mm,5μm;流动相:A相为水,B相为甲醇;流速:15ml/min;检测波长:220nm和285nm;梯度洗脱方式:65%-95%A 12min;95%-95%A 3min;柱温为室温;
化合物Ⅱ的SFC手性分离条件:
仪器:Thar SFC80 preparative SFC;色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AD,规格250mm*30mm,10um;流动相:A相为CO2,B相为ETOH,流速:75g/min;检测波长:220nm;梯度方式:46%-46%A,柱温:40℃。
实施例2体外抗肿瘤试验
1、实验材料
RPMI1640(Biological Industries,货号:01-100-1ACS),IMDM(BiologicalIndustries,货号:01-058-1ACS),DMEM(Biological Industries,货号:06-1055-57-1ACS),Fetal Bovine Serum(Biosera,货号;FB-1058/500),CCK8(陶素,货号:C0005),胰酶EDTA溶液0.25%(源培,货号:S310KJ),DMSO(国药,货号:30072418),Staurosporine(陶素,货号:T6680),紫杉醇(鼎科医疗),384孔细胞培养板(BIOFIL,货号:TCP-011-384),EnVision,PerkinElmer
2、实验方法
2.1细胞及传代
慢性粒细胞白血病K562(细胞培养基,IMDM+10%FBS+1%P/S),组织细胞淋巴瘤U-937(RPMI1640+10%FBS+1%P/S),结直肠癌LOVO(DMEM+10%FBS+1%P/S)。
细胞传代:当细胞长满培养皿80~90%,用0.25%胰酶消化细胞,然后用新的培养基将细胞重悬,将细胞按适当比例传代。
2.2细胞接种及药物处理
化合物工作液浓度的配制
根据检测要求,将实施例1的两个化合物储存液用100%DMSO进行2倍梯度稀释,即取20uL 20mM化合物加到20uL100%DMSO中,2倍稀释,稀释10个点,用培养基稀释成5倍工作液备用;紫杉醇用100%DMSO稀释至20mM,然后用100%DMSO进行5倍梯度稀释,稀释10个点,用培养基稀释成5倍工作液备用。
2.3细胞接种及药物处理
检测前1天,将K562细胞按4000细胞/孔,接种于384孔细胞板中,每孔接种40uL细胞悬液,细胞板置于37℃,5%CO2培养箱,孵育过夜。
检测前1天,将U-937细胞按2000细胞/孔,接种于384孔细胞板中,每孔接种40uL细胞悬液,细胞板置于37℃,5%CO2培养箱,孵育过夜。
检测前1天,将LOVO细胞按500细胞/孔,接种于384孔细胞板中,每孔接种40uL细胞悬液,细胞板置于37℃,5%CO2培养箱,孵育过夜。
实验当天,根据实验要求,每孔分别加入10uL化合物工作液,37℃,5%CO2培养箱,避光孵育72小时。
结束孵育后,细胞加入CCK8,5uL/孔,置于37℃,5%CO2培养箱中孵育4小时。在EnVision上测定450nm波长处的吸光度,计算抑制率。
3、计算方法
%抑制率=(ODs-ODNC)/(ODSTSP-ODNC)×100%
其中:
ODS:样品孔的吸光值(待测化合物)
ODNC:阴性孔吸光值(细胞+培养基+DMSO)
ODSTSP:STSP孔吸光值(细胞+培养基+10uM STSP)。
4、实验结果
本发明采用CCK8方法检测以上2个三环二萜类化合物在白血病K562、淋巴瘤U-937、结肠该LOVO细胞上的活性测试,获得化合物的IC50值。两个化合物均检测初始浓度为100uM,往下2倍梯度稀释,测10个浓度,双复孔测试;阳性对照孔紫杉醇梯度组,检测初始浓度为100uM,往下5倍梯度稀释,测10个浓度,双复孔测试;STSP对照、DMSO溶剂对照和培养基空白对照孔,各10个。结果显示2个化合物在K562、U-937、LOVO细胞上均有较好的抑制作用。如下表3所示。
表4 3个化合物对K562、U-937、LOVO细胞的抑制作用
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (4)
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的三环二萜类化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)提取:
取京大戟药材,加入4~16倍量体积浓度80~95%乙醇回流提取1~3次,每次1~2h,得乙醇提取液;
(2)萃取
将步骤(1)乙醇提取液浓缩至无醇味,加水混悬,加入等体积乙酸乙酯萃取2~4次,合并乙酸乙酯层,减压浓缩,得浸膏;
(3)分离
取步骤(2)浸膏,经中压硅胶柱色谱分离,用体积比100:0-0:100的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱,得到馏分JDJ-HeN-EA-1~14;
取馏分JDJ-HeN-EA-10经Sephadex LH-20分离,以体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇体系洗脱,得到馏分JDJ-EA-20S5和JDJ-HeN-EA-10S9;
将JDJ-EA-20S5馏分经Semi-pre-HPLC和SFC手性分离,得到化合物Ⅱ;
所述的化合物Ⅱ Semi-pre-HPLC分离条件为:
仪器:Gilson GX-281 Semi-prep-HPLC System ,色谱柱:Phenomenex luna C18 (2),规格250×21.2mm, 5μm;流动相:A相为水,B相为甲醇;流速:15 ml/min;检测波长:220nm和285 nm ;梯度洗脱方式:65%-95% A 12min; 95%-95% A 3min;柱温为室温;
化合物Ⅱ的SFC手性分离条件:
仪器:Thar SFC80 preparative SFC;色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AD,规格250mm*30mm,10um;流动相:A相为 CO2,B相为ETOH,流速:75g/min;检测波长:220nm;梯度方式:46%-46%A ,柱温:40℃。
3.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的三环二萜类化合物在制备抗淋巴瘤、结肠癌或白血病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,将三环二萜类化合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
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CN105481874A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-04-13 | 陈杰 | 一种用于治疗卵巢癌的新的二萜化合物 |
CN105943532A (zh) * | 2016-05-25 | 2016-09-21 | 杭州更蓝生物科技有限公司 | 一种二萜类化合物在制备治疗肝癌的药物中的应用 |
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