CN114605430B - 一种大环双内酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及微生物发酵产物及其在肿瘤治疗药物研究领域的应用,具体是微生物发酵产生大环双内酯类化合物的制备方法与应用。所述大环双内酯类化合物的化学结构如式I所示的化合物1和化合物2,由圆弧青霉Penicillium cyclopium经发酵培养制备获得。经实验表明化合物1和化合物2具有抗肿瘤活性,可作为细胞增殖抑制剂或抗肿瘤制剂。本发明制备所得的大环双内酯类化合物是利用微生物进行发酵培养生产的,具有操作简单、生产周期短、成本低等特点。
Description
技术领域
本发明涉及微生物发酵代谢产物及其在肿瘤治疗药物研究领域的应用技术,具体是一种从圆弧青霉(Penicillium cyclopium)的发酵产物中获得大环双内酯类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)最新发布的《2020年全球最新癌症负担数据》显示,2020年全球新发癌症病例1929万例,其中中国新发癌症457万人,占全球23.7%,高居全球第一。目前,我国恶性肿瘤不仅发病率极高,且处于上升期,并且在医疗方面的花费对家庭造成的负担巨大,由此可见,癌症治疗药物的研发势在必行。
圆弧青霉(Penicillium cyclopium)是一种分布较广的青霉属真菌,其形态学特征与生物学作用已经被本领域所熟知。该菌可从多种渠道分离获得或通过菌种保藏中心获得。比如有文献报道从山核桃内核中分离得到该菌(Doss S L et al,Journal of NaturalProducts,1986,49(2),357–358),也有报道从农作物如小麦中分离得到该菌(郭秀荣等,卫生职业教育,2004,22(17),110–111),还有报道从中国工业微生物菌种保藏管理中心(China Center for Industrial Culture Collection,保藏号CICC-4022)获得(黄瑞杰等,食品与发酵工业,2019,45(14),57–62)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从圆弧青霉(Penicillium cyclopium)的发酵产物中获得大环双内酯类化合物、其制备方法及其在肿瘤防治药物研究方面的应用。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
一种大环双内酯类化合物,其为分子结构如式I中所示化合物1或化合物2;
一种大环双内酯类化合物的制备方法,
1)将圆弧青霉Penicillium cyclopium经发酵培养,然后将发酵液用乙酸乙酯反复萃取,合并提取液进行浓缩,获得发酵液粗提物。
所述圆弧青霉(Penicillium cyclopium)在多篇文献中报道,本领域的技术人员可根据文献公开报道的方法方便地从山核桃内核分离到该菌(Doss SL et al,Journal ofNatural Products,1986,49(2),357–358),也可从农作物如小麦中分离得到该菌(郭秀荣等,卫生职业教育,2004,22(17),110–111);也可在中国工业微生物菌种保藏管理中心(China Center for Industrial Culture Collection,保藏号CICC-4022)或中国典型培养物保藏中心(China Center for Type Culture Collection,保藏号CCTCC AF 93095和CCTCC AF 93099)获得(黄瑞杰等,食品与发酵工业,2019,45(14),57–62);另外,也可方便地获得该菌ITS在基因库中的登记信息,例如NCBI(MH818582)、NCBI(KM249070.1)等。
2)将步骤1)中的发酵液粗提物进行减压硅胶柱层析,依次采用梯度为20:1至1:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯和梯度为20:1至1:1(v/v)的二氯甲烷-甲醇进行洗脱。
3)将步骤2)中以二氯甲烷-甲醇20:1(v/v)梯度洗脱下的组分以甲醇-水(甲醇-水的比例10:90至100:0)作为洗脱液进行反相柱层析。
4)收集步骤3)中甲醇-水70:30(v/v)洗脱得到的组分,硅胶柱层析分离,所用洗脱体系为二氯甲烷-甲醇(60:1至50:1,v/v),然后采用Sephadex LH-20甲醇凝胶柱层析进行纯化(以MeOH作为洗脱剂)制得式I所示目标化合物1。
5)收集步骤3)中甲醇-水80:20(v/v)洗脱得到的组分,再用制备型薄层层析(prep.-TLC)纯化,所采用的展开体系为50:1(v/v)的二氯甲烷-甲醇,后经过Sephadex LH-20甲醇凝胶柱层析(以MeOH作为洗脱剂)制得式I所示目标化合物2。
具体为:
1)将所述圆弧青霉(Penicillium cyclopium)在PDA(马铃薯蔗糖琼脂)培养基上于28℃下培养7天,取其菌丝体接种于固体培养基中,室温下静置发酵30天,发酵产物经石油醚萃取,再用乙酸乙酯充分浸泡反复萃取4-6次,合并经乙酸乙酯萃取液进行浓缩,获得粗提物。
2)将上述粗提物进行减压硅胶柱层析,依次使用梯度分别为20:1至1:1(v/v,下同)的石油醚-乙酸乙酯和20:1至1:1的二氯甲烷-甲醇洗脱体系进行梯度洗脱。
3)收集上述步骤2)中的二氯甲烷-甲醇20:1洗脱的组分浓缩,进行反相硅胶柱层析,使用梯度为10:90至100:0的甲醇-水洗脱体系进行梯度洗脱。
4)收集上述步骤3)中的甲醇-水70:30的组分,硅胶柱层析分离(所用洗脱体系为二氯甲烷-甲醇(60:1至50:1,v/v)),然后采用Sephadex LH-20甲醇凝胶柱层析进行纯化(以甲醇作为洗脱剂),得到式I所示大环双内酯类化合物1。
5)收集上述步骤3)中的甲醇-水80:20的组分,再用制备型薄层层析(prep.-TLC)纯化(所用展开体系为50:1(v/v)的二氯甲烷-甲醇),然后采用Sephadex LH-20甲醇凝胶柱层析进一步纯化(以甲醇作为洗脱剂),制得式I所示大环双内酯类化合物2。
一种大环双内酯类化合物的应用,所述式I中的大环双内酯类化合物在作为细胞增殖抑制剂或抗肿瘤制剂或上述制剂的相关先导化合物中的应用。
所述式I中的大环双内酯类化合物在作为抗人脑瘤、食管癌和咽鳞癌药物以及上述制剂的相关先导化合物中的应用。
所述脑瘤为SF126人脑瘤细胞;所述食管癌为TE-1人食管癌细胞;所述咽鳞癌为FaDu人咽鳞癌细胞。
本发明所具有的优点:
1.本发明制备所得的大环双内酯类化合物来源于圆弧青霉(Penicilliumcyclopium)的发酵产物,采用微生物发酵的方法制备该化合物,具有高效、环保的特点。
2.本发明制备所得的大环双内酯类化合物具有显著抗SF126人脑瘤细胞,TE-1人食管癌细胞和FaDu人咽鳞癌细胞的活性,且化合物为尚未被报道的新化合物,可进一步探索其作用机制,以期开发为新型抗肝癌药物或其先导化合物。经实验证明式I所示化合物对人脑瘤细胞株(SF126),人食管癌细胞株(TE-1)和人咽鳞癌细胞(FaDu)具有较强的抑制活性,式I所示化合物1半数抑制浓度IC50分别为7.60、9.40和5.86μM,式I所示化合物2半数抑制浓度IC50分别为11.80、17.05、和12.49μM,而阳性对照顺铂的IC50分别为8.38、4.13、和4.26μM。
具体实施方式
下面结合一些非限定性的具体实施实例对本发明做进一步阐述。
实施例1.化合物的分子结构式
从圆弧青霉(Penicillium cyclopium)发酵产物中分离获得的大环双内酯类化合物结构如式(I)所示(式中的阿拉伯数字代表化学结构中的碳原子标位):
实施例2.式I所示化合物的制备方法
1)发酵培养
所述圆弧青霉(Penicillium cyclopium)取适量菌种接种在PDA平板上,在PDA(马铃薯蔗糖琼脂)培养基上菌丝体呈绿色,后期产生墨绿色孢子,于28℃下培养7天后待用。
将上述PDA平板的菌丝体接种于无菌的固体培养基中,室温下静置培养30天,发酵产物经石油醚萃取,而后再使用乙酸乙酯充分浸泡反复萃取4-6次,合并经乙酸乙酯萃取后萃取液而后浓缩后获得发酵粗提物。
所述固体培养基配方为:每100毫升海水中含大米70克,玉米浆0.1克,蛋白胨0.3克。
2)粗提物分离纯化
将上述粗提物通过减压硅胶(100-200目)柱层析分段,并使用梯度为20:1至1:1(20:1、10:1、5:1、2:1、1:1,v/v,下同)的石油醚-乙酸乙酯和20:1至1:1(20:1、10:1、5:1、1:1)的二氯甲烷-甲醇作为洗脱溶剂,依次进行梯度洗脱;收集二氯甲烷-甲醇20:1洗脱得到的组分。
将上述收集到的组分进行反相硅胶柱层析,以10:90至100:0的甲醇-水依次进行梯度洗脱。
收集上述步骤中的甲醇-水70:30的组分,进行硅胶柱层析(200-300目)分离,所采用的洗脱体系为二氯甲烷-甲醇(60:1至50:1,v/v),收集洗脱下组分,然后经过SephadexLH-20甲醇凝胶柱层析纯化,所用洗脱剂为甲醇,干燥得到式I所示大环双内酯类化合物1;
收集上述步骤中的甲醇-水80:20的组分,再用制备型薄层层析(prep.-TLC)纯化,所采用的展开体系为二氯甲烷-甲醇(50:1,v/v),然后采用Sephadex LH-20甲醇凝胶柱层析进一步纯化,所用洗脱剂为甲醇,制得式I所示的大环双内酯类化合物2。
化合物1和化合物2具有以下理化和波谱特性:
化合物1:淡黄色油状固体,化学式C41H60O12,比旋光度 UV(MeOH)λmax(logε)229(3.73),289(3.49)nm;ECD(0.67mM,MeOH)λmax(Δε)202(–7.85),241(–5.57),298(+7.29);ESI-MS m/z 496[M+H]+;HR-ESI-MS m/z 745.4142[M+H]+(calcd for C41H61O12,745.4158)。1H-NMR和13C-NMR见表1。
化合物2:淡黄色油状固体,化学式C42H64O13,比旋光度 UV(MeOH)λmax(logε)231(3.77),291(3.51)nm;ECD(0.65mM,MeOH)λmax(Δε)204(–7.68),231(–1.22),298(+2.75)nm;ESI-MS m/z 496[M+H]+;HR-ESI-MS m/z777.4411[M+H]+(calcd for C42H65O13,777.4420)。1H-NMR和13C-NMR见表1。
表1.化合物1和化合物2的核磁共振碳谱(125MHz)和氢谱(500MHz)数据(DMSO-d6)
实施例3.抗肿瘤活性实验
选择以下5株供试细胞株:人脑瘤细胞株(SF126),人食管癌细胞株(TE-1)以及人咽鳞癌细胞(FaDu)进行抗肿瘤活性测试。
1)供试细胞株及其培养
本发明采用的供试细胞株为人脑瘤细胞株(SF126)、人食管癌细胞株(TE-1)以及人咽鳞癌细胞(FaDu),将人脑瘤细胞株(SF126)和人咽鳞癌细胞(FaDu)分别在DMEM培养液(含10%的胎牛血清和1%的双抗)中培养,人食管癌细胞株(TE-1)在RPMI-1640培养液(含10%的胎牛血清和1%的双抗)中培养。所有的实验都是采用第2代和第10代之间的同一批细胞系。
2)待测样品的配制
测试样品为上述实施例中获得的纯化合物准确称取适量样品,加入细胞级二甲亚砜(DMSO)溶解混匀,母液浓度10mM。上述各细胞的细胞培养基稀释至10倍待测浓度,供活性测试。阳性对照顺铂配制方法同上。
3)细胞毒性(CCK-8法)检测:
本发明采用CCK-8法进行肿瘤细胞的生长抑制活性测试,以评价化合物的作用效果。
该测试方法的原理为:CCK-8试剂中含有2-(2-甲氧基-4-硝基苯)-3-(4-硝基苯)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四氮唑单钠盐(WST–8),它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物(Formazan)。生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比,二甲亚砜(DMSO)能够溶解这些沉积在细胞中的甲臜,且在450纳米处有最大吸收峰,因此,使用酶标仪在450纳米波长处检测其吸光值,就可间接反映活细胞的数目,从而来评价药物对细胞增殖的影响。
测试流程:
接种细胞:用上述培养液分别将对应的细胞配成单个细胞悬液,96孔板每孔接种90μL 5×104/mL的贴壁细胞和9×104/mL的悬浮细胞,在5%CO2,37℃的条件下预培养24h。
加入待测样品溶液:每孔加入10μL样品溶液,活性初筛每个样品设置1个浓度,设3个复孔;IC50测定7个浓度(分别为0,0.001,0.01,0.1,1,10,100μM),每种浓度均设3个复孔;置于培养箱培养48h。实验设置空白组(Blank)、对照组(Control)和药物组(Drug)。
显色:贴壁细胞吸出旧培养基和药物溶液(悬浮细胞直接加入10μLCCK-8溶液原液),每孔加入稀释十倍的100μL CCK-8溶液,在37℃,5%CO2继续培养1-4h(避光操作,实时观察)。
检测:用酶标仪测定450nm处吸光度,记录原始数据结果。
增值抑制率(IR%)计算:OD值取三孔平均,应用Excel软件进行原始数据标准化处理,初筛通过每孔OD值计算细胞增殖抑制率(公式=(ODControl-ODDrug)/(ODControl-ODBlank)×100%),统计抑制率。IC50通过GraphPad Prism 8(版本8.0.2,GraphPad Software Inc)计算,实验结果用±SD表示。
IC50值:抑制率(IR%)为50%时对应的样品溶液浓度。
实验结果见表2。
表2.化合物1和化合物2的抗肿瘤活性(IC50,μM)
实验结果表明所测化合物对人脑瘤细胞株(SF126),人食管癌细胞株(TE-1)以及人咽鳞癌细胞株(FaDu)具有较强的抑制活性,尤其是化合物1对人脑瘤细胞株(SF126)的活性优于阳性对照顺铂,对人咽鳞癌细胞株(FaDu)的活性与顺铂相当。
上述实验结果证明本发明所涉及的化合物对所试人脑瘤细胞株(SF126),人食管癌细胞株(TE-1)以及人咽鳞癌细胞(FaDu)具有很强的生长抑制作用,可制备为抗肿瘤制剂或相关先导化合物,且有望以任何药学上可接受的盐或药学上可接受的辅料包括载体如赋形剂、稀释剂等的形式在相关药物的开发中应用。
Claims (6)
1.一种大环双内酯类化合物,其特征是:所述化合物为分子结构如式I所示的化合物1和化合物2,其中,化合物1的分子式为C41H60O12,化合物2的分子式为C42H64O13;
2.一种权利要求1所述的大环双内酯类化合物的制备方法,其特征在于:
1)将圆弧青霉Penicillium cyclopium经发酵培养,然后将发酵液用乙酸乙酯反复萃取,合并萃取液进行浓缩,获得发酵液粗提物;
2)将步骤1)中的发酵液粗提物进行减压硅胶柱层析,依次采用梯度体积比为20:1至1:1的石油醚-乙酸乙酯和梯度体积比为20:1至1:1的二氯甲烷-甲醇进行洗脱;
3)将步骤2)中以二氯甲烷-甲醇体积比20:1梯度洗脱下的组分以体积比10:90至100:0甲醇-水作为洗脱液进行反相柱层析;
4)收集步骤3)中甲醇-水体积比70:30洗脱得到的组分,再用硅胶柱层析分离,所采用的洗脱体系为体积比60:1至50:1二氯甲烷-甲醇,然后经过Sephadex LH-20甲醇凝胶柱层析纯化,所用洗脱剂为甲醇,制得式I所示化合物1;
5)收集步骤3)中甲醇-水体积比80:20洗脱得到的组分,再用制备型薄层层析prep.-TLC纯化,所采用的展开体系为体积比50:1二氯甲烷-甲醇,然后经过Sephadex LH-20甲醇凝胶柱层析进一步纯化,所用洗脱剂为甲醇,制得式I所示化合物2。
3.按权利要求2所述的大环双内酯类化合物的制备方法,其特征在于:
1)将所述圆弧青霉Penicillium cyclopium在马铃薯蔗糖琼脂PDA培养基上于28℃下培养7天,取其菌丝体接种于大米固体培养基中,室温下静置发酵30天,发酵产物经石油醚萃取,而后再经乙酸乙酯充分浸泡反复萃取4-6次,合并经乙酸乙酯萃取后的萃取液进行浓缩,获得粗提物;
2)将上述粗提物进行减压硅胶柱层析,依次使用梯度分别为体积比20:1至1:1的石油醚-乙酸乙酯和体积比20:1至1:1的二氯甲烷-甲醇洗脱体系进行梯度洗脱;
3)收集上述步骤2)中的二氯甲烷-甲醇20:1洗脱的组分浓缩,进行反相硅胶柱层析,使用梯度为体积比10:90至100:0的甲醇-水洗脱体系进行梯度洗脱;
4)收集上述步骤3)中的甲醇-水70:30的组分,硅胶柱层析分离,所采用的洗脱体系为体积比60:1至50:1二氯甲烷-甲醇,然后采用Sephadex LH-20甲醇凝胶柱层析进行纯化,所用洗脱剂为甲醇,得到式I所示大环双内酯类化合物1;
5)收集上述步骤3)中的甲醇-水80:20的组分,再用制备型薄层层析prep.-TLC纯化,所用展开体系为体积比50:1的二氯甲烷-甲醇,然后采用Sephadex LH-20甲醇凝胶柱层析进一步纯化,所用洗脱剂为甲醇,制得式I所示大环双内酯类化合物2。
4.一种权利要求1所述的大环双内酯类化合物的应用,其特征在于:所述式I的大环双内酯类化合物在制备细胞增殖抑制剂、抗肿瘤制剂中的应用。
5.按权利要求4所述的大环双内酯类化合物的应用,其特征在于:所述式I中的大环双内酯类化合物在制备抗人脑瘤、食管癌和咽鳞癌药物中的应用。
6.按权利要求5所述的大环双内酯类化合物的应用,其特征在于:所述脑瘤为SF126人脑瘤细胞;所述食管癌为TE-1人食管癌细胞;所述咽鳞癌为FaDu人咽鳞癌细胞。
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