CN102464664A - 一种双内酯类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及微生物技术,具体的说是双内酯类衍生物及其制备方法和应用。所述双内酯类衍生物的化学结构如式I所示,其中:C-1位和C-2位为双键或饱和键;R1为H、COOR3或XR4;R2为H、OH、环氧基或1-26个碳原子的烷氧基;其中:当R1为COOR3时,R3为氢、苯基、取代苯基或含杂原子(氮、氧、硫)的芳香基;当R1为XR4时,X为氧或NH,R4为氢、乙酰基或1-26个碳原子的直链或支链的烷基或烯基。本发明所涉及的双内酯类化合物由温特曲霉(Aspergillus wentii)经发酵培养、提取分离而获得,其化学结构经超导核磁共振和质谱等技术鉴定,药理实验表明对多种肿瘤细胞的生长具有显著的抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及为微生物技术,具体的说是一种双内酯类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一。据世界卫生组织的统计数据,2004年全球癌症死亡人数达740万(约占所有死亡人数的13%),而且死亡人数将持续增加,预计到2030年将达1200万(引自WHO官方网站)。另一方面,由于已有的抗肿瘤药物毒副作用大和长期或反复使用,易产生耐药性,导致治疗失败。因此,迫切需要不断发展新的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种双内酯类衍生物及其制备方法和应用。
为实现上述目的,本发明所采用的技术方案为:
双内酯类衍生物如式I所示,
其中:
C-1位和C-2位为双键或饱和键;
R1为H、COOR3或XR4;
R2为H、OH、环氧基或1-26个碳原子的烷氧基;
其中:当R1为COOR3时,R3为氢、苯基、取代苯基或含杂原子(氮、氧、硫)的芳香基;当R1为XR4时,X为氧或NH,R4为氢、乙酰基或1-26个碳原子的直链或支链的烷基或烯基。
所述R1、R2不同时为氢;当R1为OH时C-2为双键。
所述双内酯类化合物1,其C-2为双键,R1为OH,R2为C-2、C-3位H。
所述双内酯类化合物2,其C-1为双键,R1为H,R2为C-2位H、C-3位OH。
所述双内酯类化合物3,其C-1和C-2为饱和键,R1为H,R2为C-2、C-3环氧丙基。
所述双内酯类衍生物为式I的立体异构体、式I以任何比例组成的外消旋体或式I可接受的盐类。
双内酯类衍生物的制备方法:
1)将发酵培养后的温特曲霉(Aspergillus wentii)经有机溶剂提取,提取物待用;有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲醇、乙醇、水中的一种或几种;
2)将上述提取物进行硅胶柱层析,采用的洗脱液洗脱依次是梯度为100∶1至100∶100的石油醚-乙酸乙酯和梯度为20∶1至20∶20的氯仿-甲醇,洗脱组分经薄层层析检测,合并Rf值相同的组分,其中式I所示的化合物其Rf值在0.45至0.75之间。
将上述经薄层层析检测后的组分,即梯度为100∶50石油醚-乙酸乙酯洗脱的组分,进行Sephadex LH-20柱层析,洗脱液为梯度体积比1∶1的氯仿-甲醇,然后再经反相硅胶柱层析,以梯度为80∶20的甲醇-水进行洗脱,收集洗脱液,经薄层层析检测,其中Rf=0.45的组分即为式I所示双内酯类化合物1,而Rf=0.68的组分则为式I所示双内酯类化合物2。
将上述经薄层层析检测后得组分,即梯度为100∶100石油醚-乙酸乙酯洗脱的组分,进一步经梯度为3∶2至1∶1的石油醚-乙酸乙酯洗脱液进行硅胶柱层析,收集洗脱组分再经凝胶Sephadex LH-20柱层析,以体积比1∶1的氯仿-甲醇为洗脱液进行洗脱,洗脱下的组分再由体积比80∶20的甲醇-水进行反相硅胶柱层析,经薄层层析检测,其中Rf=0.75的组分即为式I所示双内酯类化合物3。
所述步骤1)有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲醇、乙醇、水中的一种或几种,几种有机溶剂以任意比例组成。
双内酯类衍生物的应用,其特征在于:所述双内酯类衍生物为式I、式I的立体异构体、式I以任何比例组成的外消旋体或式I可接受的盐类可作为细胞增殖抑制剂或肿瘤细胞杀伤剂。所述双内酯类衍生物为式I、式I的立体异构体、式I以任何比例组成的外消旋体或式I可接受的盐类可作为制备抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞增殖药物。
本发明所具有的优点:
本发明说涉及的双内酯类化合物由温特曲霉(Aspergillus wentii)经发酵培养、提取分离而获得,其化学结构经超导核磁共振和质谱等技术鉴定,药理实验表明对多种肿瘤细胞具有显著的抑制活性。
具体实施方式
为阐明对本发明特征的理解,下面结合一些非限定性的实施实例对本发明做进一步阐述。
双内酯类衍生物如式I所示,
其中:
C-1位和C-2位为双键或饱和键;
R1为H、COOR3或XR4;
R2为H、OH、环氧基或1-26个碳原子的烷氧基;
其中:当R1为COOR3时,R3为氢、苯基、取代苯基或含杂原子(氮、氧、硫)的芳香基;当R1为XR4时,X为氧或NH,R4为氢、乙酰基或1-26个碳原子的直链或支链的烷基或烯基。
双内酯类化合物1、2和3的化学结构分别是(结构式中的阿拉伯数字是化学结构中的碳原子的标位):
其中:
化合物1为通式(I)中C-2为双键,R1为OH,R2为H所代表的化合物;
化合物2为通式(I)中C-1为双键,R1为H,R2为OH所代表的化合物;
化合物3为通式(I)中C-1、C-2为饱和键,R1为H,R2为C-2、C-3环氧基所代表的化合物。
以及式I立体异构体、式I任何比例组成的外消旋体或式I接受的盐类,可接受的盐可为盐酸盐、柠檬酸盐。
实施例1:化合物1,2和3的发酵生产及分离精制:
1)发酵培养
菌种培养:按照微生物的常规培养方法,取保存于琼脂-麦芽膏培养基的温特曲霉(Aspergillus wentii)菌种适量接种到PDA平板培养基上,在28℃培养箱中培养4天,作为下一步发酵培养的菌种,待用。
取上述PDA平板培养基上的菌种适量接种至已灭菌的、盛有300mL液体培养基的锥形瓶中,室温静置培养30天,然后加入乙酸乙酯灭菌,待用。所述液体培养基为葡萄糖20g/L,酵母粉3g/L,蛋白胨5g/L,pH6.5~7.0,50%陈海水煮土豆(200g/L)做水配制成1L。
2)浸膏的获得
将菌丝体和发酵液过滤分离,将发酵液用乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯萃取液,减压蒸馏得发酵液粗浸膏。菌丝体用80%丙酮浸泡三次,减压蒸馏除去丙酮,水相再用乙酸乙酯萃取,减压蒸馏得菌丝体粗浸膏。合并菌丝体和发酵物的浸膏,获得总浸膏,即发酵后温特曲霉(Aspergilluswentii)。
3)化合物的分离精制
将总浸膏进行200-300目硅胶柱梯度层析,用梯度100∶1-100∶100的石油醚-乙酸乙酯和梯度为20∶1-20∶20氯仿-甲醇为溶剂进行梯度洗脱,分别收集洗脱液,洗脱液经薄层层析(TLC)检测,薄层层析(TLC)检测时用茴香醛-硫酸作为显色剂,根据Rf值以及显色情况来判断、合并相同或类似部分,获得7个组分(Fr.1-Fr.7),其中Rf值在0.45至0.75之间的化合物即为式I所示化合物。
将组分Fr.4即梯度为100∶50的石油醚-乙酸乙酯洗脱下的组分,先经氯仿∶甲醇=1∶1的Sephadex LH-20柱层析,再以甲醇∶水=80∶20为洗脱液进行反相硅胶柱层析,分别收集组分,洗脱下的组分经薄层层析检测(展开剂为氯仿∶甲醇=20∶1),其中Rf=0.45的组分即为式I所示双内酯类化合物1;而Rf=0.68的组分即为式I所示双内酯类化合物2。
再将组分Fr.5即梯度为100∶100的石油醚-乙酸乙酯洗脱下的组分,以洗脱液为3∶2-1∶1的石油醚∶乙酸乙酯进行硅胶柱层析,收集洗脱组分,经凝胶Sephadex LH-20柱层析以体积比1∶1的氯仿-甲醇为洗脱液进行洗脱,洗脱下的组分再由体积比80∶20的甲醇-水进行反相硅胶柱层析,分别收集组分,洗脱下组分经薄层层析(TLC)检测,展开剂为氯仿∶甲醇=20∶1,Rf=0.75的组分,即式I所示双内酯类衍生物化合物3。
化合物1,白色粉末状固体;UV(MeOH)λmax(logε)201(4.23),257(4.25)nm;IR(KBr)vmax 3400,1759,1713,1653,1377,1369,1241,1200,1162,1105,1066,1025,985,942cm-1;ESI-MS m/z311[M+Na]+,599[2M+Na]+;HR-ESI-MS(positive)m/z 289.1079[M+H]+(calcd for C16H17O5 +,289.1075)。1H-and 13C-NMR,见表1和表2。
化合物2,白色粉末状固体;UV(MeOH)λmax(logε)201(3.85),257(4.03)nm;IR(KBr)vmax 3537,1754,1720,1654,1462,1394,1272,1261,1209,1104,1061,1042,1021,993,924cm-1;ESI-MSm/z 311[M+Na]+,599[2M+Na]+;HR-ESI-MS(positive)m/z 289.1067[M+H]+calcd for C16H17O5 +,289.1075).1H-and 13C-NMR,见表1和表2。
化合物3,白色粉末状固体;UV(MeOH)λmax(logε)201(4.43),257(4.67)nm;IR(KBr)vmax 1775,1726,1646,1387,1258,1204,1141,1081,1040,986,922cm-1;ESIMS(positive):m/z 289[M+H]+,311[M+Na]+,599[2M+Na]+;HRESIMS m/z 289.1082[M+H]+(calcdfor C16H17O5 +,289.1075).1H-and 13C-NMR,见表1和表2。
表1.化合物1-3的1H-NMR数据(500MHz,J in Hz)
NMR测试所用溶剂:化合物1:DMSO-d6,化合物2、3:CDCl3。
表2.化合物1-3的13C-NMR数据(125MHz,J in Hz)
NMR测试所用溶剂:化合物1:DMSO-d6,化合物2、3:CDCl3。
实施例3抑制肿瘤生长活性测定
1)实验样品的准备:
被测样品溶液的准备:测试样品为上述实施例中分离获得的纯品化合物1,2和3。准确称取适量样品,用二甲基亚砜(DMSO)配制成所需浓度的溶液,供活性测试。
2)活性测试所使用的细胞系:
本发明所涉及的化合物采用以下6种肿瘤细胞株测试了其对肿瘤细胞生长抑制活性。这些肿瘤细胞包括但不限定于人胰腺胆管癌细胞株(SW1990)、人非小细胞肺癌细胞株(H460)、宫颈癌细胞株(Hela)、人肝癌细胞株(HepG2)、和两种人乳腺癌细胞株(MCF-7和MDA-MB-231)。
3)肿瘤细胞生长抑制活性测试(MTT法):
本发明采用四氮唑盐染色法(MTT法)测试、评价了被测试样品对肿瘤细胞的生长抑制活性。四氮唑盐MTT是一种能接受H+的黄色染料。在活细胞线粒体呼吸链中,琥珀酸脱氢酶和细胞色素C可使MTT的四氮唑环开裂,生成蓝紫色的formazan结晶,而死细胞中不含这种脱氢酶。Formazan结晶的生成量与活细胞数成正比,该结晶的DMSO溶液在570纳米处有最大吸收峰,所以,可通过检测formazan结晶的量来评价药物对细胞增殖的影响。
取对数生长期的肿瘤细胞,将细胞密度调至2×105个细胞/毫升,按每孔200微升接种于96孔细胞培养板中,于37℃通入5%二氧化碳的培养箱中培养4小时。样品分别设定5个浓度梯度10-8,10-7,10-6,10-5和10-4mol/L,每个浓度设三个平行样,每孔加样品液或空白液各2微升,培养48小时,然后每孔加浓度为5毫克/毫升的MTT液10微升,继续培养4小时,除去上清液。每孔加入DMSO各100微升,在微量震荡器上震荡10分钟,至结晶完全溶解后,酶标仪测定每孔570纳米处的吸光值(OD值)。
取三孔平均OD值,按IR%=(OD空白对照-OD样品)/OD空白对照×100%式计算样品对细胞增殖的抑制率(IR%),并计算半数抑制浓度IC50值。
实验结果:上述实施例获得的化合物1,2和3对受试肿瘤细胞株的半数抑制浓度见表4。
表4.化合物1,2和3对测试肿瘤细胞株的半数抑制浓度
实验结果表明:化合物1,2和3对人胰腺胆管癌(SW1990)、人非小细胞肺癌(H460)和宫颈癌(Hela)细胞株有生长抑制活性,化合物1还对人肝癌细胞株(HepG2)、化合物2、3则对两种人乳腺癌细胞株(MCF-7和MDA-MB-231)也具有生长抑制活性。
上述实验结果证明本发明所涉及的化合物对不同的肿瘤细胞株具有生长抑制活性,它们可作为抗肿瘤制剂,并有望以任何可接受的盐或添加临床可接受的辅料或载体如赋形剂、稀释剂的形式在制备相关药物中得到应用。
Claims (12)
2.按权利要求1所述的双内酯类衍生物,其特征在于:所述R1、R2不同时为氢;当R1为OH时C-2为双键。
3.按权利要求1或2所述的双内酯类衍生物,其特征在于:所述双内酯类化合物1,其C-2为双键,R1为OH,R2为C-2、C-3位H。
4.按权利要求1所述的双内酯类衍生物,其特征在于:所述双内酯类化合物2,其C-1为双键,R1为H,R2为C-2位H、C-3位OH。
5.按权利要求1所述的双内酯类衍生物,其特征在于:所述双内酯类化合物3,其C-1和C-2为饱和键,R1为H,R2为C-2、C-3环氧丙基。
6.按权利要求1所述的双内酯类衍生物,其特征在于:所述双内酯类衍生物为式I的立体异构体、式I以任何比例组成的外消旋体或式I可接受的盐类。
7.一种按权利要求1所述的双内酯类衍生物的制备方法,其特征在于:
1)将发酵培养后的温特曲霉(Aspergillus wentii)经有机溶剂提取,提取物待用;有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲醇、乙醇、水中的一种或几种;
2)将上述提取物进行硅胶柱层析,采用的洗脱液依次是梯度为100∶1至100∶100的石油醚-乙酸乙酯和梯度为20∶1至20∶20的氯仿-甲醇,洗脱组分经薄层层析检测,合并Rf值相同的组分,其中式I所示的化合物其Rf值在0.45至0.75之间。
8.按权利要求7所述的双内酯类衍生物的制备方法,其特征在于:将上述经薄层层析检测后的组分,即梯度为100∶50石油醚-乙酸乙酯洗脱的组分,进行Sephadex LH-20柱层析洗脱液为梯度体积比1∶1的氯仿-甲醇,洗脱组分再经梯度为80∶20的甲醇-水洗脱液进行反相硅胶柱层析,收集洗脱液,经薄层层析检测,其中Rf=0.45的组分即为式I所示双内酯类化合物1,而Rf=0.68的组分则为式I所示双内酯类化合物2。
9.按权利要求7所述的双内酯类衍生物的制备方法,其特征在于:将上述经薄层层析检测后组分,即梯度为100∶100石油醚-乙酸乙酯洗脱的组分,进一步经梯度为3∶2至1∶1的石油醚-乙酸乙酯洗脱液进行硅胶柱层析,收集洗脱组分再经凝胶Sephadex LH-20柱层析以体积比1∶1的氯仿-甲醇为洗脱液进行洗脱,洗脱下的组分再由体积比80∶20的甲醇-水进行反相硅胶柱层析,经薄层层析检测,其中Rf=0.75的组分即为式I所示双内酯类化合物3。
10.按权利要求7所述的双内酯类衍生物的制备方法,其特征在于:所述步骤1)有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲醇、乙醇、水中的一种或几种,几种有机溶剂以任意比例组成。
11.一种按权利要求1或6所述的双内酯类衍生物的应用,其特征在于:所述双内酯类衍生物为式I、式I的立体异构体、式I以任何比例组成的外消旋体或式I可接受的盐类作为细胞增殖抑制剂或肿瘤细胞杀伤剂。
12.一种按权利要求1或6所述的双内酯类衍生物的应用,其特征在于:所述双内酯类衍生物为式I、式I的立体异构体、式I以任何比例组成的外消旋体或式I可接受的盐类作为制备抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞增殖药物。
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