CN115232096B - 源于细曲霉的内酯类化合物及其制备方法和在抗人肝癌药物中的应用 - Google Patents

源于细曲霉的内酯类化合物及其制备方法和在抗人肝癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种源于细曲霉的内酯类化合物及其制备方法和在抗人肝癌药物中的应用。该化合物具有抑制人肝癌细胞增殖作用。其结构式为：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE001
。通过发酵培养细曲霉Aspergillus gracilis IBPT‑8，获取发酵物，然后从发酵物中分离纯化出该化合物。经实验证实，该化合物对人肝癌BEL‑7402具有较好的抗肿瘤活性。可作为制备人肝癌细胞增殖抑制药物或抗肿瘤药物用于人肝癌的研究。

Description

源于细曲霉的内酯类化合物及其制备方法和在抗人肝癌药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种源于细曲霉的内酯类化合物及其制备方法和在抗人肝癌药物中的应用。
背景技术
随着科技的发展，我们的医疗水平已提高许多，但是癌症依然是造成全球人类死亡的第二大原因之一，在一些亚洲地区，肝癌是最常见的癌症死亡原因，同时在过去十年中肝癌发生率不断上升，也使得其在国际上逐渐成为研究热点。
肝癌是少数具有明确主要危险因素的癌症之一。 其发病率因乙型和丙型肝炎病毒的传播而在世界范围内增加。80%的肝癌患者是由肝硬化发展造成的，肝硬化是最强烈的诱发因素，应每6个月监测一次。在肿瘤可以通过切除术，肝移植或经皮治疗治愈之前，可以利用监测手段在早期阶段进行诊断。在西方和日本，这些治疗方法可以应用于30%的患者，导致5年生存率高于50%。肿瘤切除术一般用于治疗肝功能良好且肿瘤没有转移的患者。肝移植对患有肝硬化的患者以及只有一个小于5厘米的肿瘤，或者具有三个3厘米以下肿瘤结的患者来说是非常好的治疗手段，但是供体短缺大大限制了其适用性。但大多数肝癌患者被发现时已经为晚期阶段，并接受姑息治疗，这些治疗在过去25年的63次随机对照试验中进行了评估。数据分析显示，只有化疗栓塞才能改善患有不可切除肝癌患者的生存。发现新型的化疗药物仍是迫在眉睫的工作。
从大自然界中开发药物是治疗人类重大疾病药物的重要来源，多年研究表明天然产物在治疗肿瘤时具有良好的效果，同时具有较小的毒副作用。目前临床上大量的治疗癌症的药物是来源于大自然的馈赠或其衍生化产物。近年研究表明，一些海洋真菌也能够在次级代谢过程中产生结构新颖、活性好的抗肝癌化合物，具有很好的药用和产业化前景。
细曲霉Aspergillus gracilis IBPT-8 (已于2017年5月9日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址: 武汉 武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M 2017247) 的发酵产物的粗提取物有很好的细胞增殖抑制活性，遂对其活性成分进行研究。研究发现所示内酯类化合物具有抗人肝癌活性，目前尚未见该化合物的结构报道，也未见对人肝癌细胞的增殖抑制活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种源于细曲霉的内酯类化合物及制备抗人肝癌药物的应用。该化合物具有抑制人肝癌细胞增殖作用，具有抗人肝癌活性。其结构式为：
。
该化合物的制备方法，是通过发酵培养细曲霉，获取发酵物，然后从发酵物中分离纯化出该化合物。具体步骤如下：
（1）发酵生产
培养微生物的常规方法，取细曲霉接种到PDA固体斜面培养基上在28℃培养箱中培养2至3天，然后接种到SWS培养液中，28℃静止培养30天后，获得菌丝体和发酵液20升；所述培养液组成：每升水含淀粉10.0 g、蛋白胨1.0 g、NaCl 20.0 g。
（2）浸膏的获得
将细曲霉发酵培养液 (约20 L)，经由纱布过滤后分为菌丝体和发酵液两部分。发酵液部分按体积比1:2加入乙酸乙酯，经两次萃取，将所得的乙酸乙酯萃取液合并减压浓缩至近干，收取发酵液乙酸乙酯浸膏。菌丝体则用含70%-80%丙酮的水溶液超声破壁3次，除去残渣将清液合并后经减压浓缩去除丙酮，按体积比为1:2加入乙酸乙酯萃取两次，减压浓缩至近干得菌丝体浸膏。将发酵液乙酸乙酯浸膏和菌丝体浸膏两部分合并后得到提取物浸膏共5.2 g。
（3）化合物的分离精制
浸膏（5.2 g）通过100-200目硅胶拌样，以石油醚：二氯甲烷：甲醇为梯度洗脱液，进行减压硅胶色谱柱层析。经过简单的薄层色谱分析，合并，分离成组分A-F。组分D(0.8 g)(二氯甲烷：甲醇v/v=50:1的洗脱物)以二氯甲烷：甲醇为梯度洗脱剂，进行加压柱硅胶色谱层析，经过薄层色谱分析后合并得到四个亚组分D1-D4。组分D3 (0.25 g) 以二氯甲烷：甲醇=1:1为洗脱剂，进行凝胶柱层析（Sephadex LH-20），经过薄层色谱分析后合并得到四个亚组分D3-1~D3-4。亚组分D3-3 (98 mg) 通过半制备液相色谱(ODS-A，10×250 mm，5 μm)：分离流速为5 mL/min，流动相为25%乙腈含0.1% TFA，得到所示化合物 (5.6 mg)。
所述细曲霉Aspergillus gracilis IBPT-8 (已于2017年5月9日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址: 武汉 武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M 2017247)。
本发明的显著优点：研究所示该内酯化合物未见报道且具有显著的抑制人肝癌增殖活性，目前尚未见该化合物对人肝癌细胞增殖抑制活性的报道，市场上也尚未见有与此相关的药物。
附图说明
图1为本发明的化合物的COSY，HMBC信号图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行更清晰、完整的说明，但实施例并不作为本发明的限制。
在如下的实施例中所指的化合物的化学结构：
实施例1该化合物的发酵生产及分离精制
1发酵生产
培养微生物的常规方法，取细曲霉Aspergillus gracilis IBPT-8 (已于2017年5月9日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址: 武汉 武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M2017247)接种到PDA固体斜面培养基上在28℃培养箱中培养2至3天，然后接种到SWS培养液中，28℃静止培养30天后，获得菌丝体和发酵液20升；所述培养液组成：每升水含淀粉10.0g、蛋白胨1.0 g、NaCl 20.0 g。
2 浸膏的获得
将细曲霉发酵培养液 (约20 L)，经由纱布过滤后分为菌丝体和发酵液两部分。发酵液部分按体积比1:2加入乙酸乙酯，经两次萃取，将所得的乙酸乙酯萃取液合并减压浓缩至近干，收取发酵液乙酸乙酯浸膏。菌丝体则用含70%-80%丙酮的水溶液超声破壁3次，除去残渣将清液合并后经减压浓缩去除丙酮，按体积比为1:2加入乙酸乙酯萃取两次，减压浓缩至近干得菌丝体浸膏。将发酵液乙酸乙酯浸膏和菌丝体浸膏两部分合并后得到提取物浸膏共5.2 g。
3 化合物的分离精制
浸膏（5.2 g）通过100-200目硅胶拌样，以石油醚：二氯甲烷：甲醇为梯度洗脱液，进行减压硅胶色谱柱层析。经过简单的薄层色谱分析，合并，分离成组分A-F。组分D(0.8 g)(二氯甲烷：甲醇v/v=50:1的洗脱物)以二氯甲烷：甲醇为梯度洗脱剂，进行加压柱硅胶色谱层析，经过薄层色谱分析后合并得到四个亚组分D1-D4。组分D3 (0.25 g) 以二氯甲烷：甲醇=1:1为洗脱剂，进行凝胶柱层析（Sephadex LH-20），经过薄层色谱分析后合并得到四个亚组分D3-1~D3-4。亚组分D3-3 (98 mg) 通过半制备液相色谱(ODS-A，10×250 mm，5 μm)：分离流速为5 mL/min，流动相为25%乙腈含0.1% TFA，得到所示化合物 (5.6 mg)。
化合物常温下为黄色粉末，HRESI-MS正离子模式在m/z 235.0968处出现[M+H]+信号，与测算的C13H15O4的m/z 235.0965相吻合，负离子模式在m/z 233.0830处出现[M-H]–信号，与测算的C13H13O4的m/z 233.0819吻合，判定其化学式为C13H14O4。1H和13C-NMR数据见表1，主要的COSY，HMBC信号见图1。
表1 化合物的1H和13C-NMR数据(500 MHz 1H and 125 MHz 13C, in DMSO- d 6 )
实施例2 体外抗肿瘤活性的测试
1 实验样品及实验方法
被测样品溶液的配制 测试样品为上述实施例1中分离精制的化合物纯品。精密称取适量样品，用甲醇配制成所需浓度的溶液，供测活性。
细胞系及细胞的继代培养采用肿瘤细胞系，肿瘤细胞用含10% FBS的DMEM 培养基，在37℃于通入5% CO2的培养箱中继代培养。
细胞增殖抑制活性测试方法
四氮唑盐（MTT）法 取对数生长期的肿瘤细胞，将细胞密度调至每毫升1×105个细胞，按每孔200μL接种于96孔细胞培养板中，于37℃通入5% CO2的培养箱中培养4h。每孔加入2μL的样品液或空白溶液，培养24h之后，每孔加入MTT液（MTT的每mL5mg生理盐水溶液）10μL，继续培养4h，37℃、2000转/min离心8min，吸取上清。每孔加入DMSO各100μL，在微量振荡器上振荡15min，至结晶完全溶解之后，利用MD公司生产的SPECTRAMAX Plus型酶标仪测定每孔在570 nm处的吸光（OD）值。在同一块96孔板中样品的每个浓度均设置三孔，另设置三孔的空白对照和无细胞凋零孔（如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞凋零）。各孔OD值先做相应无细胞凋零，再取三孔平均OD值按IR (%) = (OD空白对照-OD样品)/OD空白对照×100% 计算每个浓度下细胞的增殖抑制率（IR%）。
2. 实验结果
细胞增殖抑制活性测试结果
在MTT法测试中，根据不同浓度的该化合物的肿瘤细胞增殖抑制率，应用SPSS16.0软件进行数据处理并计算半数抑制浓度IC50值。结果见表2。
表2 化合物对人肝癌细胞增殖的抑制活性
3. 结论
该化合物对人肝癌细胞具有较好的抗肿瘤活性。可作为制备人肝癌细胞增殖抑制药物或抗肿瘤药物用于人肝癌的研究。
以上实施例仅为了更清晰、完整地说明本发明的内容，本发明的实施方式并不限制于此。凡在本发明的精神与原则之内，所做的任何修改、替换、改进等均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种源于细曲霉的内酯类化合物，其特征在于：所述化合物的结构式如下：
。
2.一种如权利要求1所述的源于细曲霉的内酯类化合物的制备方法，其特征在于：发酵培养细曲霉，获取发酵物，然后从发酵物中分离纯化出内酯类化合物。
3.根据权利要求2所述的源于细曲霉的内酯类化合物的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）发酵生产：取细曲霉接种到PDA固体斜面培养基上在28℃培养箱中培养2至3天，然后接种到SWS培养液中，28℃静止培养30天后，经过滤获得菌丝体和发酵液；
（2）浸膏的获得：将发酵液按体积比1:2加入乙酸乙酯，经两次萃取，将所得的乙酸乙酯萃取液合并减压浓缩，收取发酵液乙酸乙酯浸膏；菌丝体用含70wt%-80wt%丙酮的水溶液超声破壁，除去残渣将清液合并后经减压浓缩去除丙酮，按体积比为1:2加入乙酸乙酯萃取两次，减压浓缩至近干得菌丝体浸膏；将发酵液乙酸乙酯浸膏和菌丝体浸膏合并后得到提取物浸膏；
（3）化合物的分离精制：提取物浸膏通过硅胶拌样，以石油醚：二氯甲烷：甲醇为梯度洗脱液，进行减压硅胶色谱柱层析，经过薄层色谱分析、合并、分离成组分A-F；其中组分D以二氯甲烷和甲醇为梯度洗脱剂，进行加压柱硅胶色谱层析，经过薄层色谱分析后合并得到四个亚组分D1-D4；组分D3 以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，进行凝胶柱层析，经过薄层色谱分析后合并得到四个亚组分D3-1~D3-4；亚组分D3-3 通过半制备液相色谱分离得到源于细曲霉的内酯类化合物。
4.一种如权利要求1所述的源于细曲霉的内酯类化合物在制备人肝癌药物中的应用。
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