JPH08283290A - 新規なｎｋ３７４１８６類縁体又はその薬理学上許容される塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規な抗腫瘍剤及び免疫調節剤の有効成分を提
供する。 【解決手段】ＮＫ３７４１８６類縁体、例えば下記式Ｎ
Ｋ３７４１８６Ａ３ 【化１】 ＮＫ３７４１８６Ｄ３及びＮＫ３７４１８６Ｅ３はＮＫ
３７４１８６生産菌を培養することにより採取して得る
ことができる。又、ＮＫ３７４１８６Ｂを原料としこれ
を化学的に誘導体化して他のＮＫ３７４１８６類縁体を
得た。ＮＫ３７４１８６類縁体又はその薬理学上許容さ
れる塩は抗腫瘍剤及び免疫調節剤の有効成分として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規生理活性物質Ｎ
Ｋ３７４１８６類化合物及びその製造法及びその用途に
関する。本発明の化合物は、細胞増殖抑制作用、リンパ
球幼若化調節作用を有し、抗腫瘍剤、免疫調節剤、等と
して使用される薬理活性物質として期待される。

【０００２】

【従来の技術】従来、抗癌剤としては、アドリアマイシ
ン、ブレオマイシン、シスプラチン、等が、免疫調節剤
としては、サイクロスポリン、ミゾリビン等が知られて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、従来の抗癌剤
は毒性が強く、満足すべきものでない。一方、既存の免
疫調節剤もその効果は満足すべきものではない。これら
の用途に適する新規化合物の発見が待たれている。

【０００４】

【発明が解決するための手段】そこで、本発明者らは、
微生物の代謝産物について、種々検索した結果、日本特
許公開番号平成５年第１９４５７１号に記載された糸状
菌ＮＫ３７４１８６株（微工研菌寄第１２２８５号、Ｆ
ＥＲＭＰ−１２２８５；ブタペスト条約に従って寄託さ
れた微工研条寄第３８７０号）が、新規生理活性物質Ｎ
Ｋ３７４１８６Ａ３、ＮＫ３７４１８６Ｄ３及びＮＫ３
７４１８６Ｅ３を産生する事を見いだした。一方、日本
特許公開番号平成５年第１９４５７１号に記載されたＮ
Ｋ３７４１８６Ｂを原料に化学変換する事により、請求
項１記載の一般式(1) で表される新規ＮＫ３７４１８６
類縁体及び、新規物質ＮＫ３７４１８６Ｈ、ＮＫ３７４
１８６Ｉ、ＮＫ３７４１８６Ｐ及びＮＫ３７４１８６Ｐ
Ｐを製造しうる事を見いだした。そして、これらＮＫ３
７４１８６類縁体及びその薬理学上許容される塩が抗腫
瘍剤または免疫調節剤の有効成分として有用であること
を見出し、本発明を成し遂げた。

【０００５】すなわち、本発明は一般式（１）

【化１０】

【０００６】〔式中ｍ及びｎは、いずれか一方が１であ
り、他方が０を示し、Ｒは炭素数１３の飽和アルキル
基、Ｐ₁ は水酸基またはリン酸基、＞Ａ₁ は＞ＣＨ−Ｃ
Ｈ（ＣＨ₃ ）−Ｘ₁ または、＞Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₃ を示
す；（Ｘ₁ は、水酸基あるいは、無機酸基、または炭素
数１から7 の有機酸基をしめし、有機酸基中に、ハロゲ
ン原子を含んで良い。）＞Ａ₂ は＞ＣＨ−ＣＨ₂ −Ｘ₂
または＞Ｃ＝ＣＨ₂ を示す；（Ｘ₂ は水酸基あるいは無
機酸基、または炭素数１から7 の有機酸基を示し、有機
酸基はハロゲン原子を含んで良い。）但し、式中ｍ＝
０、ｎ＝１、Ｐ₁ が水酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ〔ＣＨ
（ＣＨ₃ ）−ＯＳＯ₃ Ｈ〕−、−Ａ₂ −が−ＣＨ（ＣＨ
₂ ＯＣＯＣＨ₃ ）−の場合、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｐ₁ が水
酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ〔ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、
−Ａ₂ −が−ＣＨ（ＣＨ₂ ＯＣＯＣＨ₃ ）−の場合、ｍ
＝１、ｎ＝０、Ｐ₁ が水酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ〔ＣＨ
（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、−Ａ₂ −が−ＣＨ（ＣＨ₂ ＯＣ
ＯＣＨ₃ ）−の場合、およびｍ＝１、ｎ＝０、Ｐ₁ が水
酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ〔ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、
−Ａ₂−が−ＣＨ（ＣＨ₂ ＯＨ）−の場合を除く。]で表
される新規なＮＫ３７４１８６類縁体又はその薬理学上
許容される塩に関する。

【０００７】更に、本発明は新規なＮＫ３７４１８６Ａ
３、

【化１１】

【０００８】新規なＮＫ３７４１８６Ｄ３

【化１２】

【０００９】、又はＮＫ３７４１８６Ｅ３

【化１３】 又はそれらの薬理学上許容される塩に関する。

【００１０】更に、本発明はペニシリウム属に属し、生
理活性物質ＮＫ３７４１８６Ａ３、ＮＫ３７４１８６Ｄ
３及びＮＫ３７４１８６Ｅ３を生産する能力を有する微
生物を、培地に培養し、培養物中に生理活性物質ＮＫ３
７４１８６Ａ３、ＮＫ３７４１８６Ｄ３及びＮＫ３７４
１８６Ｅ３を生成蓄積せしめ、これを採取する事を特徴
とする生理活性物質ＮＫ３７４１８６Ａ３、ＮＫ３７４
１８６Ｄ３及びＮＫ３７４１８６Ｅ３の製造法に関す
る。

【００１１】更に、本発明は一般式（２）

【化１４】 ［式中Ｖは、炭素数７以下のアシル基を示す］で表され
る新規なＮＫ３７４１８６類縁体又はその薬理学上許容
される塩に関する。

【００１２】更に、本発明は新規なＮＫ３７４１８６
Ｈ、

【化１５】

【００１３】新規なＮＫ３７４１８６Ｉ、

【化１６】

【００１４】新規なＮＫ３７４１８６Ｐ

【化１７】

【００１５】、又は新規なＮＫ３７４１８６ＰＰ

【化１８】 又はそれらの薬理学上許容される塩に関する。

【００１６】更に、本発明は一般式（１）で示される新
規なＮＫ３７４１８６類縁体又はその薬理学上許容され
る塩を、有効成分とする抗腫瘍剤または免疫調節剤、特
にＮＫ３７４１８６Ａ３、ＮＫ３７４１８６Ｄ３、ＮＫ
３７４１８６Ｅ３、ＮＫ３７４１８６Ｈ、ＮＫ３７４１
８６Ｉ、ＮＫ３７４１８６Ｐ及びＮＫ３７４１８６ＰＰ
又はそれらの薬理学上許容される塩を、有効成分とする
抗腫瘍剤及び免疫調節剤に関するものである。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明において、ＮＫ３７４１８
６類縁体は薬理学上許容される塩であっても良く、かか
る塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムある
いはアンモニウムなどの塩が挙げられる。本発明で、無
機酸基とは無機酸の酸基から１または１以上の水素を除
いた基を示し、例えば硫酸基、リン酸基、ピロリン酸
基、があげられ、本願では硫酸基、リン酸基が好まし
い。

【００１８】有機酸基とは有機酸の酸基から１または１
以上の水素を除いた基を示し例えば炭素数１〜７のアシ
ル基が挙げられ、それらは置換基を有していてもよく、
例えばアセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、イ
ソペンタノイル基などの直鎖状または分枝状の置換また
は無置換アルキルカルボニル基や、ベンゾイル基、ｐ−
メトキシベンゾイル基などの置換または無置換アリール
カルボニル基などが挙げられるが、特に実用としては、
アセチル基、プロピオニル基が好ましい。ハロゲン置換
基の場合、特にフッ素原子、クロル原子が好ましい。

【００１９】本発明によりＮＫ３７４１８６Ａ３、ＮＫ
３７４１８６Ｄ３及びＮＫ３７４１８６Ｅ３を製造する
には、まず前記菌株ＮＫ３７４１８６株をカビが利用し
うる栄養物を含有する培地で好気的に培養する。栄養源
としては、従来からカビの培養に利用されている公知の
ものが使用でき、たとえば、炭素源としてはグルコー
ス、フラクトース、グリセリン、シュークロース、デキ
ストリン、ガラクトース、有機酸などを単独かまたは組
み合わせて用いる事ができる。無機物および有機窒素源
としては塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、尿素、
硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、ペプトン、肉エキ
ス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スチープ・リカ
ー、大豆粉、綿実油カス、カザミノ酸、バクトソイト
ン、ソイブルベジタブルプロテイン、オートミール等を
単独または組み合わせで用いる事ができる。その他必要
に応じて食塩、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫
酸銅、硫酸鉄、硫酸亜鉛、塩化マンガン、燐酸塩などの
無機塩類を加えることが出来るほか有機物、例えばアミ
ノ酸類、ビタミン類、核酸類や無機物を適当に添加する
事ができる。

【００２０】培養法としては、液体培養法、特に深部撹
拌培養法が最も適している。培養温度は、１５℃〜３５
℃、ｐＨは中性ないし微酸性で行うことが望ましい。液
体培養では、通常３〜５日間培養を行うＮＫ３７４１８
６Ａ３、Ｄ３及びＥ３が培養液中に生成蓄積される。培
養菌体中の生成量が最大に達した時に培養を停止し、菌
体と培養液をろ別し、目的物を精製単離する。菌体から
本物質を単離精製するには、一般に微生物代謝産物をそ
の培養液から単離するために、用いられる分離精製法が
利用される。すなわち、培養液は通常のろ過法で菌体部
より分離する。菌体部をメタノールで抽出後、得られた
抽出液に当量の水を加え、次いでＤｉａｉｏｎＨＰ−２
０吸着樹脂に吸着させる。洗浄後６０％アセトンで溶出
し、画分１を得、次いで８０％アセトンで溶出し画分２
を得る。画分１を後記実施例のようにして、Ｄｉａｉｏ
ｎＨＰ−２０ＳＳ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに順次かけ活性画分を集め、減圧濃縮すると無色のＮ
Ｋ３７４１８６Ａ３及びＮＫ３７４１８６Ｄ３を得るこ
とができる。一方、画分２を後記実施例のようにして、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー、Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーに順次かけ活性
画分を集め、減圧濃縮すると無色のＮＫ３７４１８６Ｅ
３を得る事ができる。

【００２１】また本発明により、請求項４記載の一般式
（２）〔式中Ｖは炭素数７以下のアシル基を示す。〕で
表される新規なＮＫ３７４１８６類縁体及びＮＫ３７４
１８６Ｈを製造するには、たとえば公知（日本特許公開
番号平成５年第１９４５７１号に記載）であるＮＫ３７
４１８６Ｂより、反応式（１）に示すように合成するこ
とができる。

【００２２】

【化１９】

【００２３】すなわち、ＮＫ３７４１８６Ｂをアシル化
することにより、一般式（２）で表される化合物が得ら
れる。一般式（２）において、Ｖに示す置換基を有して
もよい炭素数７以下のアシル基としては、例えばアセチ
ル基、プロピオニル基、ブタノイル基、イソペンタノイ
ル基などの直鎖状または分枝状の置換または無置換アル
キルカルボニル基や、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベン
ゾイル基などの置換または無置換アリールカルボニル基
などが挙げられるが、特に実用としては、アセチル基、
プロピオニル基が好ましい。ＮＫ３７４１８６ＢからＶ
がアシル基である一般式（２）で表される化合物を製造
する際のアシル化は、例えばアシル化剤で処理するかま
たはアシル化剤と塩基を組み合わせて処理することによ
り達成できる。アシル化剤としては、例えば塩化アセチ
ル、塩化ベンゾイルなどの酸ハロゲン化物、無水酢酸、
無水安息香酸などの酸無水物、酢酸、安息香酸などのカ
ルボン酸とジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水
縮合剤の組み合わせなどが挙げられる。塩基としては、
例えばピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、テ
トラゾール、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミ
ノピリジンなどの有機塩基及び炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基などが挙
げられる。アシル化剤の使用量は１当量から１０当量程
度、塩基の使用量は０当量から大過剰（溶媒量）程度が
良い。

【００２４】一般式（２）で示される化合物の具体例を
示す。 ＮＫ３７４１８６Ｈ

【化２０】

【００２５】ＮＫ３７４１８６Ｊ

【化２１】

【００２６】ＮＫ３７４１８６Ｋ

【化２２】

【００２７】また、本発明により新規なＮＫ３７４１８
６Ｉを製造するには、例えば公知（日本公開特許番号平
成５年第１９４５７１号に記載）であるＮＫ３７４１８
６Ｂより反応式（２）に示すように合成することができ
る。

【化２３】 ［式中Ｕは、脱離基を示す］

【００２８】反応式（２）において、Ｕに示す脱離基と
しては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、トルエン
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基などのスルホニルオキシ基、クロロ、ブロモなど
のハロゲノ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、
ベンゾイルオキシ基などのアシルオキシ基などが挙げら
れるが、とくに実用としては、メタンスルホニルオキシ
基、トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。

【００２９】すなわち、ＮＫ３７４１８６Ｂを、例えば
塩基存在下酸塩化物または酸無水物と反応させることに
より、反応式（２）中の一般式（ｂ）〔式中Ｕは、脱離
基を示す。〕で表される化合物が得られる。また、ＮＫ
３７４１８６Ｂを、例えば酸と脱水縮合剤で処理するこ
とによっても、一般式（ｂ）で表される化合物が得られ
る。一般式（ｂ）で表される化合物を例えば塩基処理に
よって脱離反応を行うことにより、ＮＫ３７４１８６Ｉ
を得ることができる。ＮＫ３７４１８６Ｂから一般式
（ｂ）で表される化合物を製造する際の塩基とは、例え
ばピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、テトラ
ゾール、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピ
リジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基などが挙げら
れる。酸塩化物とは、例えば塩化メタンスルホニル、塩
化トルエンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホ
ニルなどの塩化スルホニル類、塩化アセチル、塩化プロ
ピオニル、塩化ベンゾイルなどの塩化アシル類、オキシ
塩化リン、塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン
化リン、ハロゲン化硫黄などが挙げられる。

【００３０】酸無水物とは、例えば無水酢酸、無水安息
香酸、無水トリフロロメタンスルホン酸などが挙げられ
る。また脱水縮合反応における酸としては、酢酸、安息
香酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸などのスルホン酸、塩酸、臭化水素酸などの鉱
酸などが挙げられる。脱水縮合剤とは、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、ジエチルアゾジカルボン
酸、カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。酸塩
化物もしくは酸無水物の使用量は、１当量から１０当量
程度、塩基の使用量は０当量から大過剰（溶媒量）程度
が良い。また、脱水縮合反応における酸の使用量は、１
当量から１０当量程度、脱水縮合剤の使用量は、１当量
から１０当量程度が良い。

【００３１】反応式（２）中の一般式（ｂ）〔式中Ｕ
は、脱離基を示す。〕からＮＫ３７４１８６Ｉを製造す
る際の脱離反応とは、例えば塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、メタノール、水などの溶媒中、例えば水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機
塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ド、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデセン、４−ジメチルアミノピリジンなど
の有機塩基、ブチルリチウム、塩化ｔ−ブチルマグネシ
ウムなどの有機金属と処理することにより達成される。

【００３２】反応式（２）中の一般式（ｂ）で示される
化合物の具体例の構造式を示す。化合物（ｂ１）

【化２４】

【００３３】化合物（ｂ２）

【化２５】

【００３４】化合物（ｂ３）

【化２６】

【００３５】また、本発明により、ＮＫ３７４１８６Ｐ
及びＮＫ３７４１８６ＰＰを製造するには、例えば公知
（日本特許公開番号平成５年第１９４５７１号に記載）
であるＮＫ３７４１８６Ｂより、反応式（３）に示すよ
うに合成することができる。

【００３６】

【化２７】

【００３７】［式中Ｙは、リン酸基を、Ｚは、水素原
子、またはリン酸基を示す。また、Ｑは、保護基によっ
て保護されたリン酸基を、Ｗは、水素原子、または保護
基によって保護されたリン酸基を示す］

【００３８】反応式（３）において、ＱおよびＷにおけ
るリン酸基の保護基としては、例えば、置換または無置
換アルキル基、置換または無置換アリール基などが挙げ
られる。アルキル基としては、メチル、２−シアノエチ
ル、ベンジル、ｏ−キシリルなどが挙げられる。アリー
ル基としては、フェニル、ｐ−メトキシフェニルなどが
あげられる。すなわち、ＮＫ３７４１８６Ｂを、例えば
塩基存在下リン酸化剤と反応させ、リン酸化することに
より、反応式（３）中の一般式（ｃ）〔式中Ｑは保護基
によって保護されたリン酸基を、Ｗは水素原子、または
保護基によって保護されたリン酸基を示す。〕で表され
る化合物が得られる。また、ＮＫ３７４１８６Ｂを、例
えば塩基存在下亜リン酸化剤と反応させた後、酸化剤と
処理することによっても、一般式（ｃ）で表される化合
物が得られる。一般式（ｃ）で表される化合物を例えば
接触還元すると、反応式（３）中の一般式（３）で表さ
れる化合物を得ることができる。

【００３９】ＮＫ３７４１８６Ｂから反応式（３）中の
一般式（ｃ）で表される化合物を製造する際のリン酸化
における塩基とは、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、イミダゾール、テトラゾール、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、ブチ
ルリチウム、塩化ｔ−ブチルマグネシウムなどの有機金
属などが挙げられる。リン酸化剤とは、例えばジベンジ
ルホスホロクロリデート、ジフェニルホスホロクロリデ
ートなどが擧げられる。亜リン酸化剤とは、例えばジベ
ンジルジエチルホスホロアミダイト、Ｎ，Ｎ−ジエチル
−１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホス
フェピン−３−アミンなどが挙げられる。また、酸化剤
とは、例えば３−クロロ過安息香酸、ヨウ素などが挙げ
られる。リン酸化剤もしくは亜リン酸化剤の使用量は、
１当量から１０当量程度、塩基の使用量は０当量から大
過剰（溶媒量）程度が良い。反応式（３）中の一般式
（ｃ）から反応式（３）中の一般式（３）〔式中Ｙは、
リン酸基を、Ｚは水素原子またはリン酸基を示す。〕で
表される化合物を製造する際の接触還元は、たとえばエ
タノール、酢酸などの溶媒中、１０％パラジウム−炭
素、２０％水酸化パラジウム−炭素などの接触還元触媒
存在下に、水素雰囲気中または水素ガスを吹き込みなが
ら撹拌すると一般式（３）で表される化合物が得られ
る。

【００４０】反応式（３）中の一般式（ｃ）で示される
化合物の具体例の構造式を示す。 化合物（ｃ１）

【化２８】

【００４１】化合物（ｃ２）

【化２９】

【００４２】化合物（ｃ３）

【化３０】

【００４３】反応式（３）中の一般式（３）で示される
化合物の具体例としては前記構造式記載のＮＫ３７４１
８６Ｐ、ＮＫ３７４１８６ＰＰが挙げられる。本発明の
請求項１記載の一般式（１）で表される新規なＮＫ３７
４１８６類縁体、具体的にはＮＫ３７４１８６Ａ３、Ｎ
Ｋ３７４１８６Ｄ３、ＮＫ３７４１８６Ｅ３、ＮＫ３７
４１８６Ｈ ＮＫ３７４１８６Ｉ ＮＫ３７４１８６Ｐ
及びＮＫ３７４１８６ＰＰ（以下ＮＫ３７４１８６と言
う。）は、後記の如く、制癌剤、免疫調節剤等の医薬品
として期待されるもので有る。

【００４４】医薬品として使用する場合の製剤化及び投
与方法は従来の種々の方法が適用できる。すなわち、投
与方法としては、注射、経口、直腸投与などが可能であ
る。製剤形態としては注射剤、粉末剤、錠剤、座剤など
の形態がとり得る。製剤化の際にＮＫ３７４１８６に悪
影響を与えない限り、医薬用に用いられる種々の補助
剤、すなわち、担体やその他の助剤、例えば安定剤、防
腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用されう
る。製剤化において、ＮＫ３７４１８６の含量は製剤形
態等により広範囲に変える事が可能であり、一般には、
ＮＫ３７４１８６を０．０１〜１００％（重量）、好ま
しくは０．１〜７０％（重量）含有し、残りは通常医薬
用に使用される担体その他の補助剤からなる。ＮＫ３７
４１８６の投与量は症状等により異なるが、成人１人１
日当たり０．０１〜８００ｍｇ程度である。連投を必要
とする場合には１日当たり使用量をおさえることが好ま
しい。

【００４５】

【作用】

１．癌細胞増殖抑制活性 １０％牛胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用
いて、培養を３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。各細胞
を９６穴プレートに播種し１日間培養した後、薬剤を添
加した。薬剤処理は３日間行い、増殖抑制はＭＴＴ法に
より評価した。以下にヒト卵巣癌由来の細胞Ａ２７８０
株に対する癌細胞増殖抑制活性を示す。

【００４６】

【表１】 表１ ＮＫ３７４１８６の癌細胞増殖抑制活性 ──────────────────────────────── 化合物 ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ） ──────────────────────────────── Ａ３ ２６ Ｄ３ ２０ Ｅ３ ３．７ Ｈ １２ Ｉ ９．７ Ｐ ３３ ＰＰ ＞５０ ──────────────────────────────── この表１から、明らかな様に、本発明のＮＫ３７４１８
６Ａ３、Ｄ３、Ｅ３、Ｈ、Ｉ及びＰは、癌細胞増殖抑制
活性を有する。

【００４７】２．リンパ球幼若化反応における免疫調節
活性 培養には１０％牛胎児血清、２５ｍＭＨＥＰＥＳバッフ
ァー、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１０
０単位／ｍＬのペニシリンＧを添加したＲＰＭＩ１６４
０培地を用いた。培養は９６穴の平底マイクロプート
（コースター）で行った。マイトジェンは、２ｎｇ／ｍ
ｌのＯＫＴ−３抗体を用いた。ヒト抹消血Ｔ細胞は、ヘ
パリン採血後、密度勾配遠心法により集めた。各穴に２
０００００個の細胞と、それぞれの希釈濃度の被検化合
物を加え総量０．２ｍｌとし、これを７２時間培養し
た。培養終了の８時間前に３７ＫＢｑのトリチウム─チ
ミジンを添加し、その細胞内への取込みを測定した。効
果の判定は、それぞれの被検化合物添加群の対照に対す
るトリチウム─チミジンの取込みの比率によった（日本
免疫学会編、免疫実験操作法、第２２６７〜２２７６
頁）。結果を表２に示した。

【００４８】

【表２】 表２ ＯＫＴ−３によるヒトリンパ球幼若化反応におけるＮＫ３７４１８６の 作用 ──────────────────────────────────── 濃度 Ａ３ Ｄ３ Ｅ３ Ｈ Ｉ Ｐ ＰＰ ──────────────────────────────────── 0.03 103.1 112.9 99.4 105.1 108.7 99.6 99.2 0.1 97.6 99.1 106.1 100.9 93.3 100.6 99.9 0.3 103.5 98.7 78.8 104.2 87.5 102.6 98.3 1.0 121.0 111.0 78.8 91.6 69.8 119.7 109.7 3.0 129.1 119.9 7.9 67.0 27.1 131.4 109.3 10.0 88.1 82.5 0.2 0.2 0.2 97.7 87.5 30.0 60.6 67.4 0.2 0.2 0.1 69.3 81.3 ────────────────────────────────────

【００４９】この表２から、明らかなように、本発明の
ＮＫ３７４１８６はＯＫＴ−３によるリンパ球の幼若化
反応を低濃度で促進し、また高濃度で抑制した。 ３．ＮＫ３７４１８６の移植片対宿主反応（ＧＶＨ）に
おける免疫調節反応 Ｆｏｒｄら（Ｗ．Ｌ．Ｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Handbo
ok of ExperimentalImmunology 30 [D.M.Weir, ed.] ；
Blackwell Scientific Publications. 1978,p.1 ) の脾
臓重量法に従った。供与者として、Ｃ５７ＢＬ／６マウ
ス（８週令, 雄性) から分離した脾細胞5 X10⁶個を雑種
第１代受容者であるＢＤＦマウス（７週令、雄性) の腹
腔内に移入した。同時にＮＫ３７４１８６、対照薬剤
（いずれも０．２５％アラビヤゴムに溶解）、または、
溶媒コントロール（０．２５％アラビヤゴム）を背部皮
下に注射した。更に、翌日、翌々日に、同様の投与を行
い、移入後７日目に脾臓重量を測定した。この結果を表
３に示した。

【００５０】

【表３】 表３ ＮＫ３７４１８６の移植片対宿主反応に対する効果 ──────────────────────────────────── 投与量 脾臓の重さ／体重 インデックス サンプル 〔mg/kg] [X10 ^-3] ──────────────────────────────────── 無処置 4.83 1.00 処置 8.26 1.71 0.25%アラビヤゴム 7.00 1.45 ＮＫ３７４１８６Ａ３ 0.5 9.35 1.94 ＮＫ３７４１８６Ａ３ 5.0 11.35 2.34 ＮＫ３７４１８６Ａ３ 50.0 12.01 2.49 ＮＫ３７４１８６Ｐ 0.5 10.01 2.07 ＮＫ３７４１８６Ｐ 5.0 11.45 2.37 ＮＫ３７４１８６Ｐ 50.0 12.00 2.48 ──────────────────────────────────── これより明らかなように、ＮＫ３７４１８６Ａ３及びＮ
Ｋ３７３４１８６Ｐ群において、脾臓の重さ／体重の値
は、用量依存的に上昇し、有意にＧＶＨ反応を増強し
た。

【００５１】

【発明の効果】以上の結果から明らかなように、本発明
のＮＫ３７４１８６は新規制癌剤として、新規免疫調節
剤として期待できる。以下本発明の実施例を示すが、こ
れは単なる１例であって何等本発明を限定するものでは
なく、種々の変法が可能である。

【００５２】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造に
ついて具体的に説明する。 実施例１ 培養によりＮＫ３７４１８６Ａ３、Ｄ３及びＥ３を製造
する。 （１） 醗酵 下記の組成を有する種培養培地を５００ｍｌ容の三角フ
ラスコに１００ｍｌを分注、１２０度、２０分間オート
クレーブ滅菌した。これにＮＫ３７４１８６株（微工研
菌寄１２２８５号）の一白金耳を接種し、２７℃、２０
０回転／分の条件で２日間培養しこれを一次の種母とし
た。 種培養組成 （％） ブドウ糖 ２．０ ショ糖 １．０ 乳糖 １．０ グリセリン ０．２ 大豆粉 ２．０ ポリペプトン ０．５ 硝酸ナトリウム ０．２ 硫酸マグネシウム ０．１ シリコン ０．０５ 東邦Ｎｏ１ ０．０３ 水道水

【００５３】二次の種母培養は、３０リットルジャーフ
ァーメンターに、一次と同じ組成を有する培地２０リッ
トルを仕込み滅菌した後、前記の方法で得られた一次の
種母２００ｍｌを無菌的に移植し、２５℃で毎分２０リ
ットルの空気を通気し、毎分２５０回転で攪拌しなが
ら、３日間培養を行い、二次の種母とした。本培養は２
００リットルタンクに種培養培地のグリセリン濃度を
１．０％に変えた組成を有する生産培地１５０リットル
を仕込み滅菌した後、前記の方法で得られた二次の種母
２リットルを無菌的に移植し２５℃で毎分１５０リット
ルの空気を通気し、毎分２５０回転で攪拌しながら４日
間培養を行った。２００リットルタンク４基より得られ
た培養液から、フィルタープレスを使用してろ過を行
い、ろ液と菌体を分離した。

【００５４】（２） 精製 得られた菌体にメタノール２００リットルを加え、攪拌
抽出を３時間行った後吸引ろ過で菌体と抽出液を分離し
た。得られた抽出液に当量の水を加えた。この液を２０
リットルのＨＰ−２０カラムに通し、５０％メタノール
で洗浄後、６０％アセトン２０リットルで溶出し、画分
１を得、次いで８０％アセトン３０リットルで溶出し画
分２を得た。画分１を濃縮乾固した後、０．２リットル
の水に溶かし、２リットルのＨＰ−２０ｓｓカラムの通
し、５０％から７０％の濃度勾配をもったアセトンで溶
出し、溶出の順に画分１Ａと画分１Ｂを得た。画分１Ａ
及び画分１Ｂを各々、クロロホルム：メタノール＝１：
１で平衡化したＬＨ−２０カラムにかけ、画分１Ａから
ＮＫ３７４１８６Ａ３を８００ｍｇ、画分１ＢからＮＫ
３７４１８６Ｄ３を１３０ｍｇ得た。一方、画分２を濃
縮乾固した後、５リットルのシリカゲルカラムにかけ、
クロロホルム５リットルで洗浄した。ついで、クロロホ
ルム：メタノール＝５０：１で展開し、画分２Ａをえ
た。画分２Ａをヘキサン：アセトン＝３：１で展開する
シルカゲルカラム、ＬＨ−２０カラムに順次かける事に
より、ＮＫ３７４１８６Ｅ３を５００ｍｇ得た。各成分
の理化学的性質は以下の様に得られた。

【００５５】ＮＫ３７４１８６Ａ３： ＭＷ＝７３５（ＦＡＢ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｐｅｃｔ
ｒｕｍ） 紫外部吸収スペクトルは図１に示した。重ジメチルスル
ホキシド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルは図２
に示した。重ジメチルスルホキシド中で測定した炭素核
磁気共鳴スペクトルは図３に示した。 ＮＫ３７４１８６Ｄ３： ＭＷ＝６７５（ＦＡＢ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｐｅｃｔ
ｒｕｍ） 紫外部吸収スペクトルは図４に示した。重ジメチルスル
ホキシド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルは図５
に示した。重ジメチルスルホキシド中で測定した炭素核
磁気共鳴スペクトルは図６に示した。 ＮＫ３７４１８６Ｅ３： ＭＷ＝５９５（ＦＡＢ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｐｅｃｔ
ｒｕｍ） 紫外部吸収スペクトルは図７に示した。重ジメチルスル
ホキシド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルは図８
に示した。重ジメチルスルホキシド中で測定した炭素核
磁気共鳴スペクトルは図９に示した。

【００５６】実施例２ ＮＫ３７４１８６Ｈの製造 ＮＫ３７４１８６Ｂ（４２．６ｍｇ，０．０６５ｍｍｏ
ｌ）をピリジン（６．５ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（３
０．７μＬ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて一
昼夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５
ｇ，２％メタノール−クロロホルムにて溶出）により精
製し、ＮＫ３７４１８６Ｈ（３６．０ｍｇ，７９％）を
得た。 ［ＮＫ３７４１８６Ｈ〕¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：
８．３１（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），７．９
５（１Ｈ，ｄ），５．４２（１Ｈ，ｄ），５．２２（１
Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，
ｍ），４．５４（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），
３．６２（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０
７（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．９５（３
Ｈ，ｓ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，
ｍ），１．２３（２２Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，
ｍ），０．８９（９Ｈ，ｍ），０．７６（３Ｈ，ｄ）；
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：６９８［（Ｍ＋Ｈ）⁺ ］．

【００５７】実施例３ 化合物（ｂ１）の製造 ＮＫ３７４１８６Ｂ（５２．７ｍｇ，０．０８０ｍｍｏ
ｌ）および 4- ジメチルアミノピリジン（１０．１ｍ
ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．７ｍ
Ｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−４０℃にてトリエチ
ルアミン（１５．０μＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）および
塩化メタンスルホニル（７．４μＬ，０．０９６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。氷冷下 １．５時間攪拌した後、さらに
−４０℃にてトリエチルアミン（１５．０μＬ，０．１
０８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（７．４μ
Ｌ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、５℃にて一晩攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩
化メチレンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル８ｇ，０〜２％メタノール−クロロ
ホルムにて溶出）により精製し、化合物（ｂ１）（４
５．６ｍｇ，７８％）を得た。 ［化合物（ｂ１）］ ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：７３４［（Ｍ＋Ｈ）⁺ ］．

【００５８】実施例４ ＮＫ３７４１８６Ｉの製造 化合物（ｂ１）（４５．０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶解し、室温に
て１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン
（１０．１μＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し
た。１．５時間後、さらに１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセン（５．１μＬ，０．０３４ｍ
ｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル
を加え、１Ｎ塩酸水溶液、水、さらに飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル３ｇ，２５〜３５％ 酢酸エチ
ル−ヘキサンにて溶出）により精製し、ＮＫ３７４１８
６Ｉ（２１．４ｍｇ，６１％）を得た。 ［ＮＫ３７４１８６Ｉ］¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：８．１
５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．
９７（１Ｈ，ｑ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．３５
（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ），４．９１（１
Ｈ，ｂｒｓ），４．２８（１Ｈ，ｍ），３．８３（１
Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ），２．２８（２Ｈ，
ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｄ），
１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２４（２２Ｈ，ｍ），０．
９６（６Ｈ，ｍ），０．８７（６Ｈ，ｍ）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７８［（Ｍ＋Ｈ）⁺ ］．

【００５９】実施例５ 化合物（ｃ１）の製造 ＮＫ３７４１８６Ｂ（６１．２ｍｇ，０．０９３ｍｍｏ
ｌ）および１Ｈ−テトラゾール（３２．６ｍｇ，０．４
６５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、ア
ルゴン雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，５−ジヒドロ−
２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミン
（２４．１μＬ，０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温に
て攪拌した。３０分後、さらにＮ，Ｎ−ジメチル−１，
５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピ
ン−３−アミン（１２．０μＬ，０．０５６ｍｍｏｌ）
を加え、２０分間攪拌した。水 （５０μＬ）を加えて
１０分間攪拌した後、−４０℃に冷却し、３−クロロ過
安息香酸（１４０ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、
室温に戻してからさらに１０分間攪拌した。反応液に１
０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて攪拌
した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル１５ｇ，１％メタノール−クロロホルムに
て溶出）により精製し、化合物（ｃ１）（３９．４ｍ
ｇ，５１％）を得た。 ［化合物（ｃ１）］ ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３８［（Ｍ＋Ｈ）⁺ ］，８６
０［（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ］．

【００６０】実施例６ ＮＫ３７４１８６Ｐの製造 化合物（ｃ１）（２９．１ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）
を８０％エタノール水（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラ
ジウム炭素（含水５０％，１０ｍｇ）を加え、水素ガス
を通じながら４０分間攪拌した。反応液をセライトにて
濾過し、パラジウム炭素を除去した。得られた濾液に濃
アンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。
水（１ｍＬ）に溶解して凍結乾燥を行い、ＮＫ３７４１
８６Ｐをアンモニウム塩（２５．９ｍｇ，９６％）とし
て得た． ［ＮＫ３７４１８６Ｐ］¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：
８．１８（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），７．８
８（１Ｈ，ｄ），４．９０（２Ｈ，ｍ），４．６０（２
Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，
ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），
２．００（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｍ），１．２
４（２２Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｍ），０．８７
（９Ｈ，ｍ），０．７２（１Ｈ，ｄ）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：７５８［（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ］，７
８０［（Ｍ＋２Ｎａ）⁺］．

【００６１】実施例７ 化合物（ｃ３）の製造 ＮＫ３７４１８６Ｂ（６５．５ｍｇ，０．１００ｍｍｏ
ｌ）および１Ｈ−テトラゾール（５０．０ｍｇ，０．７
１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、ア
ルゴン雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，５−ジヒドロ−
２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミン
（０．１０４ｍＬ，０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて１５分間攪拌した。水（０．０５ｍＬ）を加えて１
５分間攪拌した後、−４０℃に冷却し、３−クロロ過安
息香酸（１４８ｍｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）を加え、室
温に戻してからさらに１５分間攪拌した。反応液に１０
％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて攪拌し
た後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル１５ｇ，２％メタノール−クロロホルムにて溶
出）により精製し、化合物（ｃ３）（９３．８ｍｇ，９
３％）を得た。 ［化合物（ｃ３）］ ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０２０［（Ｍ＋Ｈ）⁺ ］，１
０４２［（Ｍ＋Ｎａ）⁺］．

【００６２】実施例８ ＮＫ３７４１８６ＰＰの製造 化合物（ｃ３）（８０．０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）
を７５％エタノール水（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素（含水５０％，４０ｍｇ）を加え、水素ガ
スを通じながら１時間攪拌した。反応液をセライトにて
濾過し、パラジウム炭素を除去した。得られた濾液に濃
アンモニア水（０．６ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。
水（１ｍＬ）に溶解して凍結乾燥を行い、ＮＫ３７４１
８６ＰＰをアンモニウム塩（６５．１ｍｇ，９３％）と
して得た。 ［ＮＫ３７４１８６ＰＰ〕¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：
９．６４（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｄ），７．８
２（１Ｈ，ｄ），４．７０−４．００（８Ｈ，ｍ），
２．２３（３Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｓ），１．８
０（１Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３２（６
Ｈ，ｍ），１．２４（２２Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，
ｔ），０．８３（９Ｈ，ｍ）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３８［（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ］，８
６０［（Ｍ＋２Ｎａ）⁺］，８８２［（Ｍ＋３Ｎ
ａ）⁺ ］．

【図面の簡単な説明】

【図１】ＮＫ３７４１８６Ａ３の紫外部吸収スペクト
ル。

【図２】ＮＫ３７４１８６Ａ３の重ジメチルスルホキシ
ド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトル。

【図３】ＮＫ３７４１８６Ａ３の重ジメチルスルホキシ
ド中で測定した炭素核磁気共鳴スペクトル。

【図４】ＮＫ３７４１８６Ｄ３の紫外部吸収スペクト
ル。

【図５】ＮＫ３７４１８６Ｄ３の重ジメチルスルホキシ
ド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトル。

【図６】ＮＫ３７４１８６Ｄ３の重ジメチルスルホキシ
ド中で測定した炭素核磁気共鳴スペクトル。

【図７】ＮＫ３７４１８６Ｅ３の紫外部吸収スペクト
ル。

【図８】ＮＫ３７４１８６Ｅ３の重ジメチルスルホキシ
ド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトル。

【図９】ＮＫ３７４１８６Ｅ３の重ジメチルスルホキシ
ド中で測定した炭素核磁気共鳴スペクトル。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 21/04 Ｃ１２Ｒ 1:80）

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 〔式中ｍ及びｎは、いずれか一方が１であり、他方が０
   を示し、Ｒは炭素数１３の飽和アルキル基、Ｐ₁ は水酸
   基またはリン酸基、＞Ａ₁ は＞ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−
   Ｘ₁ または、＞Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₃ を示す；（Ｘ₁ は、水
   酸基あるいは、無機酸基、または炭素数１から7 の有機
   酸基をしめし、有機酸基中に、ハロゲン原子を含んで良
   い。）＞Ａ₂ は＞ＣＨ−ＣＨ₂ −Ｘ₂ または＞Ｃ＝ＣＨ
   ₂ を示す；（Ｘ₂ は水酸基あるいは無機酸基、または炭
   素数１から7 の有機酸基を示し、有機酸基はハロゲン原
   子を含んで良い。）但し、式中ｍ＝０、ｎ＝１、Ｐ₁ が
   水酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ〔ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＯＳＯ₃
   Ｈ〕−、−Ａ₂ −が−ＣＨ（ＣＨ₂ ＯＣＯＣＨ₃ ）−の
   場合、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｐ₁ が水酸基、−Ａ₁ −が−Ｃ
   Ｈ〔ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、−Ａ₂ −が−ＣＨ（Ｃ
   Ｈ₂ ＯＣＯＣＨ₃ ）−の場合、ｍ＝１、ｎ＝０、Ｐ₁ が
   水酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ〔ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕
   −、−Ａ₂ −が−ＣＨ（ＣＨ₂ ＯＣＯＣＨ₃ ）−の場
   合、およびｍ＝１、ｎ＝０、Ｐ₁ が水酸基、−Ａ₁ −が
   −ＣＨ〔ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、−Ａ₂−が−ＣＨ
   （ＣＨ₂ ＯＨ）−の場合を除く。]で表される新規なＮ
   Ｋ３７４１８６類縁体又はその薬理学上許容される塩。
2. 【請求項２】請求項１記載のＮＫ３７４１８６類縁体で
   ある新規なＮＫ３７４１８６Ａ３、 【化２】 新規なＮＫ３７４１８６Ｄ３ 【化３】 、又は新規なＮＫ３７４１８６Ｅ３ 【化４】 又はそれらの薬理学上許容される塩。
3. 【請求項３】ペニシリウム属に属し、生理活性物質ＮＫ
   ３７４１８６Ａ３、ＮＫ３７４１８６Ｄ３及びＮＫ３７
   ４１８６Ｅ３を生産する能力を有する微生物を、培地に
   培養し、培養物中に生理活性物質ＮＫ３７４１８６Ａ
   ３、ＮＫ３７４１８６Ｄ３及びＮＫ３７４１８６Ｅ３を
   生成蓄積せしめ、これを採取する事を特徴とする請求項
   ２記載の生理活性物質ＮＫ３７４１８６Ａ３、ＮＫ３７
   ４１８６Ｄ３及びＮＫ３７４１８６Ｅ３の製造法。
4. 【請求項４】 一般式（２） 【化５】 ［式中Ｖは、炭素数７以下のアシル基を示す］で表され
   る新規なＮＫ３７４１８６類縁体又はその薬理学上許容
   される塩。
5. 【請求項５】請求項１記載のＮＫ３７４１８６類縁体で
   ある新規なＮＫ３７４１８６Ｈ、 【化６】 新規なＮＫ３７４１８６Ｉ、 【化７】 新規なＮＫ３７４１８６Ｐ 【化８】 、又は、新規なＮＫ３７４１８６ＰＰ 【化９】 又はそれらの薬理学上許容される塩。
6. 【請求項６】請求項１記載の新規なＮＫ３７４１８６類
   縁体又はその薬理学上許容される塩を有効成分とし、さ
   らに医薬用に用いられる補助剤を含む抗腫瘍剤または免
   疫調節剤。
7. 【請求項７】請求項２及び請求項５記載のＮＫ３７４１
   ８６Ａ３、ＮＫ３７４１８６Ｄ３、ＮＫ３７４１８６Ｅ
   ３、ＮＫ３７４１８６Ｈ、ＮＫ３７４１８６Ｉ、ＮＫ３
   ７４１８６Ｐ及びＮＫ３７４１８６ＰＰ又はそれらの薬
   理学上許容される塩を有効成分とし、さらに医薬用に用
   いられる補助剤を含む抗腫瘍剤及び免疫調節剤。