CN105669672B - 一种吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法 - Google Patents
一种吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法。本发明所述吡啶并嘧啶类化合物为2‑(2‑吡啶)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[4,3‑d]嘧啶；其衍生物为2‑(2‑吡啶)‑6‑(2,3‑二氯苯甲酰基)‑5,7,8‑三氢吡啶并[4,3‑d]嘧啶，或2‑(2‑吡啶)‑6‑(2,4‑二氯苯甲酰基)‑5,7,8‑三氢吡啶并[4,3‑d]嘧啶。为了寻找新的抗癌药物，并进一步拓宽吡啶并嘧啶类化合物的研究领域，本发明合成了新型化合物2‑(2‑吡啶)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[4,3‑d]嘧啶及其衍生物，均未见文献报道。并且，制备所述化合物及其衍生物的反应总产率高，工艺简单，适应于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及吡啶并嘧啶类化合物的技术领域，具体地，涉及一种吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法。
背景技术
癌症是当今世界上死亡率最高的疾病之一，它对人类的健康造成了极严重的伤害。据世界卫生组织(WHO)统计资料表明，每年全世界癌症发病约1000万人，死亡约700万人。我国癌症发病人数在120万左右，每年死于癌症的人数高达90万以上，目前，对于大部分癌症均缺乏特效的治疗手段，仍然采用多种细胞毒性药物联合化疗的方法来治疗这种恶性疾患。化疗仅能通过大量杀伤高度增殖的癌细胞而使患者得到短期缓解，但无法根治这种恶性疾患。且由于目前所用的化疗药物多缺乏特异性，所以毒副作用很大。更为棘手的是，大多数复发患者对现有的化疗药物产生耐药性。为此，新型抗癌药物的开发势在必行，仍为世界范围内各国生物和医药研究的热点和重点。
根据研究，吡啶并嘧啶类化合物具有高效抑制多种癌细胞的生物活性，在新药创制领域具有重要的研究价值。除此之外，带有吡啶并嘧啶基本结构的化合物大多具有杀菌、抗真菌、抗病毒、消炎、杀虫和植物生长调节等生物活性，可用作治疗高血压、支气管炎、痛风病和癫痫药物及用作抗兴奋剂、抗过敏剂、强心剂、护肝剂、利尿剂等。
发明内容
为了寻找新的抗癌药物，本发明针对现有技术的不足，提供了一种吡啶并嘧啶类化合物，进一步拓宽吡啶并嘧啶类化合物的研究领域。
本发明的另一目的在于提供上述化合物的衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述化合物、衍生物的制备方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。
一种吡啶并嘧啶类化合物，为2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，其结构式如式(Ⅰ)所示：
基于上述吡啶并嘧啶类化合物的衍生物，为2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，或2-(2-吡啶)-6-(2,4-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的结构式如式(Ⅱ)所示，2-(2-吡啶)-6-(2,4-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的结构式如式(Ⅲ)所示。
本发明还提供所述吡啶并嘧啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与DMF-DMA在95℃下反应1.5h，浓缩后得白色固体，即为3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮；
S2.将3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮、2-脒基吡啶盐酸盐、叔丁醇、三乙胺，85℃下搅拌反应12h，浓缩层析后，得到浅黄色固体，即化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
S3.将2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶与MeOH，在冰水浴条件下加入盐酸，室温下搅拌反应12h，去除溶剂得2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
优选地，S1所述N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与DMF-DMA的用量比为1:12.5g/ml。
优选地，S2所述3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与2-脒基吡啶盐酸盐的摩尔比为10:11。
优选地，S2所述层析为柱层析分离，条件为石油醚:乙酸乙酯＝1:1。
优选地，S3所述2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶与MeOH的用量比为1:4mmol/mL。
本发明还提供所述吡啶并嘧啶类化合物的衍生物的制备方法，包括如下步骤：将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶溶于二氯甲烷后，分别加入2,3-二氯苯甲酸或2,4-二氯苯甲酸、三乙胺和HATU，25℃下搅拌反应10h，去除二氯甲烷溶剂后，萃取，有机相浓缩后柱层析分离，得两种白色固体，即为2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，或2-(2-吡啶)-6-(2,4-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
优选地，所述2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶与2,3-二氯苯甲酸或2,4-二氯苯甲酸的摩尔比为1:1.2。
与现有技术相比，本发明有益效果在于：
为了寻找新的抗癌药物，并进一步拓宽吡啶并嘧啶类化合物的研究领域，本发明合成了新型化合物2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶及其衍生物，均未见文献报道。并且，制备所述化合物及其衍生物的反应总产率高，工艺简单，适应于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。实验所用试剂均为市售分析纯。
实施例1
2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
S1.在250ml的烧瓶中加入N-叔丁氧羰基-4哌啶酮(1)(12g,60mmol)、150ml DMF-DMA，在95℃下反应1.5h，TLC显示反应完全，浓缩后得3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮(2)(白色固体，14.4g)，收率为94.4％。
S2.在100ml的烧瓶中依次加入3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮(2)(2.54g,10mmol)、2-脒基吡啶盐酸盐(3)(1.73g,11mmol)、叔丁醇50ml、三乙胺(4.2mL,30mmol)，85℃下搅拌反应12h。TLC显示反应完全。浓缩后得粗品，再经柱层析分离，条件为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得到化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)(浅黄色固体，1.56g)，收率为50％。
S3.在100ml的烧瓶中依次加入2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)(1.56g,5mmol)、MeOH(20mL)，在冰水浴条件下加入HCl(1ml)，室温下搅拌反应12h。TLC显示反应完全。去除溶剂得2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)(白色固体，0.95g)，收率为90％。
LC-MS:M/Z＝213.1[M+H]+。三步反应总收率为42.5％。化合物2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶经LC-MS表征，未见文献报道。
实施例1的制备流程如下：
其中，1为N-叔丁氧羰基-4哌啶酮；2为3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮；3为2-脒基吡啶盐酸盐；4为2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；5为2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
如果将S2步骤中的叔丁醇改成正丁醇，最后得到化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)(浅黄色固体，0.72g)，收率为23％。如果将S2步骤中的三乙胺改成二乙胺，最后得到化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)(浅黄色固体，0.53)，收率为17％。如果将S2步骤中的反应温度由85℃变成50℃，最后得到化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)(浅黄色固体，0.84)，收率为27％。由此可知，叔丁醇比正丁醇更适合做S2反应的溶剂，这可能是由于原料在叔丁醇中比在正丁醇中溶解度更好的原因；此外，三乙胺比二乙胺更适合做S2反应的碱，这可能是由于以叔丁醇为溶剂时，二乙胺的碱性偏强的原因，二乙胺不适合做高反应的碱；最后，在以叔丁醇为溶剂，三乙胺为碱的条件下，反应温度为50℃时的反应收率明显低于反应温度为85℃时的收率，这可能是由于该反应所需活化能较高，当温度为50℃时不能满足该反应的活化能要求。
实施例2
2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，包括如下步骤：将实施例1制备的2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)(248mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)后，再依次加入2,3-二氯苯甲酸(6)(230mg,1.2mmol)、三乙胺(0.43mL，3.0mmol)、HATU(570mg,1.5mmol)，25℃下搅拌反应10h。TLC显示反应完全。去除二氯甲烷溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离，得2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(7)(盐酸盐，白色固体，0.32g)，收率为76％。
2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶表征数据如下：1H NMR(300MHz,CD3OD):9.06(d,J＝7.9Hz,1H),9.03-8.75(m,3H),8.30-8.19(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.51-7.36(m,2H),5.23-5.05(m,1H),4.67(s,1H),4.41-4.06(m,1H),3.81-3.66(m,1H),3.30-3.14(m,2H).LC-MS:M/Z＝385.1[M+H]+,tR＝1.34min.HPLC:97％(214nm),99％(254nm),tR＝4.98min。
实施例2的制备流程如下：
其中，5为2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；6为2,3-二氯苯甲酸；7为2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
实施例3
将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)(248mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)后，再依次加入2,4-二氯苯甲酸(8)(230mg,1.2mmol)、三乙胺(0.43mL，3.0mmol)、HATU(570mg，1.5mmol)。25℃下搅拌反应10h。TLC显示反应完全。去除二氯甲烷溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离，得2-(2-吡啶)-6-(2,4-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(9)(盐酸盐，白色固体，0.31g)，收率为72％。
2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶表征数据如下：1H NMR(300MHz,CD3OD):9.05(d,J＝8.0Hz,1H),9.01-8.74(m,3H),8.30-8.20(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.53-7.41(m,2H),5.23-5.04(m,1H),4.69(s,1H),4.35-4.09(m,1H),3.74(t,J＝5.4Hz,1H),3.30-3.13(m,2H).LC-MS:M/Z＝385.0[M+H]+,tR＝1.36min.HPLC:98％(214nm),98％(254nm),tR＝2.88min.
实施例3的制备流程如下：
其中，5为-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，8为2,4-二氯苯甲酸，9为2-(2-吡啶)-6-(2,4-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
对比例1
将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)(248mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)后，再依次加入2,3-二氯苯甲酸(6)(230mg,1.2mmol)、三乙胺(0.43mL，3.0mmol)、HOBT(203mg，1.5mmol)。25℃下搅拌反应10h。TLC显示反应完全。去除二氯甲烷溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离，得2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(7)(盐酸盐，白色固体，0.07g)，收率为17％。
对比例2
将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)(248mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)后，再依次加入2,3-二氯苯甲酸(6)(230mg,1.2mmol)、二乙胺(0.31mL，3.0mmol)、HATU(570mg，1.5mmol)。25℃下搅拌反应10h。TLC显示反应完全。去除二氯甲烷溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离，得2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(7)(盐酸盐，白色固体，0.18g)，收率为43％。
由实施例2和对比例1、2对比可知：HATU比HOBT更适合做该反应的缩合剂，三乙胺比二乙胺更适合做该反应的碱。
对比例3
将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)(248mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)后，再依次加入2,4-二氯苯甲酸(8)(230mg,1.2mmol)、三乙胺(0.43mL，3.0mmol)、HOBT(203mg，1.5mmol)。25℃下搅拌反应10h。TLC显示反应完全。去除二氯甲烷溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离，得2-(2-吡啶)-6-(2,4-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(9)(盐酸盐，白色固体，0.11g)，收率为25％。
对比例4
将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)(248mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)后，再依次加入2,4-二氯苯甲酸(8)(230mg,1.2mmol)、二乙胺(0.31mL，3.0mmol)、HATU(570mg，1.5mmol)。25℃下搅拌反应10h。TLC显示反应完全。去除二氯甲烷溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离，得2-(2-吡啶)-6-(2,4-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(9)(盐酸盐，白色固体，0.16g)，收率为37％。
由实施例3和对比例3、4对比可知：HATU比HOBT更适合做该反应的缩合剂，三乙胺比二乙胺更适合做该反应的碱。
应用例1
用噁唑蓝比色(MIT)法测定2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(7)和2-(2-吡啶)-6-(2,4-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(9)在浓度为100μmol/L时，对卵巢癌HO-8910细胞和白血病K562细胞两种癌细胞增殖的抑制率，结果见表1。
表1化合物(7)和(9)抑制卵巢癌HO-8910和白血病K562细胞系增殖的抑制率
| 化合物 | 卵巢癌HO-8910/％ | 白血病K652/％ |
| (7) | 66.2 | 82.1 |
| (9) | 69.3 | 83.5 |
由表1可知，化合物(7)和化合物(9)在浓度为100μmol/L时，能够高效抑制白血病K562细胞系的增殖，并能够有效抑制卵巢癌HO-8910细胞的增殖。
Claims (8)
1.一种吡啶并嘧啶类化合物的衍生物，其特征在于，为2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，或2-(2-吡啶)-6-(2,4-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
2.一种吡啶并嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1. N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与DMF-DMA在95℃下反应1.5h，浓缩后得白色固体，即为3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮；
S2. 将3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮、2-脒基吡啶盐酸盐、叔丁醇、三乙胺，85℃下搅拌反应12h，浓缩层析后，得到浅黄色固体，即化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
S3. 将2-(2-吡啶)- N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶与MeOH，在冰水浴条件下加入盐酸，室温下搅拌反应12h，去除溶剂得2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S1所述N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与DMF-DMA的用量比为1:12.5 g/ml。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S2所述3-((N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与2-脒基吡啶盐酸盐的摩尔比为10:11。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S2所述层析为柱层析分离，条件为石油醚:乙酸乙酯 = 1:1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S3所述2-(2-吡啶)- N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶与MeOH的用量比为1:4 mmol/mL。
7.权利要求1所述吡啶并嘧啶类化合物的衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将权利要求2制备的2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶溶于二氯甲烷后，再分别加入2,3-二氯苯甲酸或2,4-二氯苯甲酸、三乙胺和HATU，25℃下搅拌反应10h，去除二氯甲烷溶剂后，萃取，有机相浓缩后柱层析分离，得2种白色固体，为2-(2-吡啶)-6-(2,3-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，或2-(2-吡啶)-6-(2,4-二氯苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶与2,3-二氯苯甲酸或2,4-二氯苯甲酸的摩尔比为1:1.2。
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