CN106632318B - 一种四氢吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明具体公开了一种四氢吡啶并嘧啶类化合物，具有式（I）所示结构：式（I）其中，X为Cl、或

Description

一种四氢吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化合物技术领域，具体地，涉及一种四氢吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
随着生活水平的提高，人们对生存环境的质量和卫生水平提出了更高的要求，特别是对健康的意识也在不断增强。另一方面，各种各样的致病微生物在自然界分布非常广泛，并在一定条件下生长、繁殖，甚至变异，不仅引起各种材料的分解、变质和腐败，还威胁着人类的健康。因而，杀菌剂的研究和发展越来越受到人们的关注。
吡啶并嘧啶类化合物表现出众多生物活性，近年来引起了人们广泛的研究兴趣，并已成为当今化学世界研究的热点之一。根据研究，带有吡啶并嘧啶基本结构的化合物不仅具有抑制多种癌细胞、杀虫、植物生长调节、抗兴奋剂及抗过敏剂等作用，还具有杀菌、抗真菌、抗病毒等作用。
发明内容
本发明为了丰富吡啶并嘧啶类化合物资源库，提供一种四氢吡啶并嘧啶类化合物。
本发明的另一个目的在于提供一种四氢吡啶并嘧啶类化合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供一种四氢吡啶并嘧啶类化合物在制备杀菌剂中的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种四氢吡啶并嘧啶类化合物，具有式(I)所示结构：
其中，X为Cl、
如上式(I)所述四氢吡啶并嘧啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)N-Boc-4-哌啶酮-3-甲酸乙酯、2-羟基-2-甲基丙亚胺盐酸盐、叔丁醇钾、和正丁醇，在80℃下反应完全，分离得4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-N-Boc-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(2)4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-Boc-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、二氯甲烷和三氟乙酸，在25℃下反应完全，去除溶剂后往粗产物中加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取、干燥、浓缩得产物4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(3)4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、三乙胺和乙腈混匀溶解后，加入2,4-二氯嘧啶，25℃下反应完全，分离得4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(4)4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、对氨基苯甲酸或4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮、对甲苯磺酸和二氧六环，80℃反应完全，分离得4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(苯甲酸-4-氨基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶或4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(4-(3-吗啉酮)苯胺基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
优选地，步骤(1)中，N-Boc-4-哌啶酮-3-甲酸乙酯、2-羟基-2-甲基丙亚胺盐酸盐、叔丁醇钾的摩尔比为1:0.8:0.8至1:1.2:1.2。
优选地，步骤(2)中，4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-Boc-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶和三氟乙酸的摩尔比为1:15至1:40。
优选地，步骤(3)中，4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、三乙胺以及2,4-二氯嘧啶的摩尔比为1:2:0.8至1:5:1.2。
优选地，步骤(4)中，4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、对氨基苯甲酸(或4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮)、对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.8:0.05至1:1.5:0.2。
式(I)所述四氢吡啶并嘧啶类化合物在制备杀菌剂中的应用。所述的杀菌剂为杀水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌、苹果轮纹病菌或番茄早疫病菌。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一类结构新颖的四氢吡啶并嘧啶类化合物，拓宽了四氢吡啶并嘧啶类化合物的研究领域，为寻找新型杀菌剂奠定了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成，合成反应式如下：
反应式中，化合物1为N-Boc-4-哌啶酮-3-甲酸乙酯，化合物2为2-羟基-2-甲基丙亚胺，化合物3为4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-N-Boc-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，化合物4为4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，化合物5为2,4-二氯嘧啶，化合物6为4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
具体制备步骤如下：
步骤1：4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-N-Boc-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(3)的合成：往反应瓶中依次加入N-Boc-4-哌啶酮-3-甲酸乙酯(1)543mg(2mmol)，2-羟基-2-甲基丙亚胺盐酸盐(2)277mg(2mmol)，叔丁醇钾224mg(2mmol)及15mL正丁醇，80℃下反应12h，TLC显示反应完全。
后处理：去除溶剂后粗产物经柱层析分离得4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-N-Boc-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(3)(520mg，白色固体，1.68mmol)，收率为84％。LC-MS：M/Z＝310.1，[M+H]+。
步骤2：4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)的合成：往反应瓶中依次加入4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-N-Boc-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(3)309mg(1mmol)，二氯甲烷(10mL)以及三氟乙酸(2mL)，25℃下反应12h，TLC显示反应完全。后处理：去除溶剂后往粗产物中加入2.5mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取三次，有机相干燥后浓缩得产物4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)(197mg，白色固体，0.94mmol)，收率为94.3％。LC-MS：M/Z＝210.1，[M+H]+。
步骤3：4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)的合成：25℃下往反应瓶中依次加入4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)197mg(0.94mmol)，三乙胺0.4mL(2.82mmol)及乙腈(10mL)，待搅拌溶解后再在0℃下往反应瓶中加入2,4-二氯嘧啶(5)140mg(0.94mmol)。25℃下反应4h，TLC显示反应完全。后处理：去除溶剂后粗产物经柱层析分离得4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(6)286mg(白色固体，0.89mmol)，收率为95％。LC-MS：M/Z＝322.1，[M+H]+。
实施例2
4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(苯甲酸-4-氨基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成，合成反应式如下：
反应式中，化合物6：4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；化合物7：对氨基苯甲酸；化合物8：4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(苯甲酸-4-氨基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(苯甲酸-4-氨基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(8)的合成步骤如下：
(1)25℃条件下，往反应瓶中依次加入4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(6)97mg(0.3mmol)，对氨基苯甲酸(7)64mg(0.36mmol)，对甲苯磺酸5mg(0.03mmol)及二氧六环(10mL)，80℃反应10h，TLC显示反应完全。
(2)后处理：去除溶剂后粗产物经HPLC制备得产物4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(苯甲酸-4-氨基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(8)(80mg，白色固体，盐酸盐，0.17mmol)，收率为58％。
1H NMR(300MHz,DMSO):11.24(s,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.96(d,J＝6.9Hz,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(brs,1H),4.72-4.49(m,2H),4.03(s,2H),2.81(s,2H),1.45(s,6H).LC-MS:M/Z＝423.1[M+H]+,tR＝1.16min.HPLC:100％(214nm),100％(254nm),tR＝3.48min。
实施例3
4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(4-(3-吗啉酮)苯胺基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成，合成反应式如下：
反应式中，化合物6：4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；化合物9：4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮；化合物10：4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(4-(3-吗啉酮)苯胺基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(4-(3-吗啉酮)苯胺基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(10)的合成步骤如下：
(1)25℃条件下往反应瓶中依次加入4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(6)97mg(0.3mmol)，4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(9)69mg(0.36mmol)，对甲苯磺酸5mg(0.03mmol)及二氧六环(10mL)，80℃下反应10h，TLC显示反应完全。
(2)后处理：去除溶剂后粗产物经HPLC制备得产物4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(4-(3-吗啉酮)苯胺基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(10)(97mg，白色固体，盐酸盐，0.19mmol)，收率为63％。
1H NMR(300MHz,DMSO):10.79(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H),7.43(s,2H),6.82(brs,1H),4.68-4.47(m,2H),4.20(s,2H),4.09-3.90(m,4H),3.77-3.69(m,2H),2.77(t,J＝5.9Hz,2H),1.42(s,6H).LC-MS:M/Z＝478.2[M+H]+,tR＝1.12min.HPLC:99％(214nm),100％(254nm),tR＝3.50min。
对比例1
本对比例步骤1的具体方法同实施例1的步骤1，步骤2的具体方法如下：往反应瓶中依次加入4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-N-Boc-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(3)309mg(1mmol)，二氯甲烷(10mL)以及盐酸(2mL)，25℃下反应12h，TLC显示反应完全。后处理：去除溶剂后往粗产物中加入2.5mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取三次，有机相干燥后浓缩得产物4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)(79mg，白色固体，0.38mmol)，收率为38％。LC-MS：M/Z＝210.1，[M+H]+。
对比例2
本对比例步骤1和步骤2的具体方法同实施例1的步骤1和步骤2，步骤3的具体方法如下：25℃下往反应瓶中依次加入4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)197mg(0.94mmol)，二乙胺0.29mL(2.82mmol)及乙腈(10mL)，待搅拌溶解后再在0℃下往反应瓶中加入2,4-二氯嘧啶(5)140mg(0.94mmol)。25℃下反应4h，TLC显示反应完全。后处理：去除溶剂后粗产物经柱层析分离得4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(6)123mg(白色固体，0.38mmol)，收率为41％。LC-MS：M/Z＝322.1，[M+H]+。
对比例3
本对比例步骤1和步骤2的具体方法同实施例1的步骤1和步骤2，步骤3的具体方法如下：25℃下往反应瓶中依次加入4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)197mg(0.94mmol)，三乙胺0.4mL(2.82mmol)及二氯甲烷(10mL)，待搅拌溶解后再在0℃下往反应瓶中加入2,4-二氯嘧啶(5)140mg(0.94mmol)。25℃下反应4h，TLC显示反应完全。后处理：去除溶剂后粗产物经柱层析分离得4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(6)196mg(白色固体，0.61mmol)，收率为65％。LC-MS：M/Z＝322.1，[M+H]+。
对比例4
25℃下往反应瓶中依次加入4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(6)97mg(0.3mmol)，对氨基苯甲酸(7)64mg(0.36mmol)，对甲苯磺酸5mg(0.03mmol)及二氧六环(10mL)，90℃下反应10h，TLC显示反应完全。后处理：去除溶剂后粗产物经HPLC制备得产物4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(苯甲酸-4-氨基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(8)(44mg，白色固体，盐酸盐，0.09mmol)，收率为32％。
1H NMR，LC-MS及HPLC数据分析同实施例2。
对比例5
25℃下往反应瓶中依次加入4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(6)97mg(0.3mmol)，对氨基苯甲酸(7)64mg(0.36mmol)，对甲苯磺酸5mg(0.03mmol)及二氧六环(10mL)，70℃下反应10h，TLC显示反应完全。后处理：去除溶剂后粗产物经HPLC制备得产物4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(苯甲酸-4-氨基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(8)(55mg，白色固体，盐酸盐，0.12mmol)，收率为40％。
1H NMR，LC-MS及HPLC数据分析同实施例2。
应用例1
化合物(8)和(10)的抗菌活性测定：化合物(8)或者化合物(10)的样品浓度为500mg/L，取药液1mL，注入培养皿内，再加入9mL PSA培养基，制成50mg/L含药平板。将培养好的供试剂用打孔器打取直径5mm菌饼，至于含药平板内，每皿3块呈等边三角形摆放。以不加药剂做空白对照。将各处理于24±1℃培养箱内培养48h后，计量各处理菌丝扩展直径，并与对照相比较，计算相对抑制百分率。活性分级指标：A级：大于等于90％；B级：70～90％；C级：50～70％；D级：小于50％。
化合物(8)和(10)生物活性测试结果见表1。
表1化合物(8)和(10)的杀菌活性(抑制率/％)
实验结果表明，化合物(8)和(10)具有一定的杀菌活性，其中化合物(8)对水稻纹枯病菌和番茄早疫病菌具有很好的抑制活性，抑制率分别为85％和73％；化合物(10)对水稻纹枯病菌的抑制率达90％，抑制效果达到A级。

Claims (8)

1.一种四氢吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，具有式(I)所示结构：
其中，X为Cl、
2.权利要求1所述的四氢吡啶并嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)N-Boc-4-哌啶酮-3-甲酸乙酯、2-羟基-2-甲基丙亚胺盐酸盐、叔丁醇钾、和正丁醇，在80℃下反应完全，分离得4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-N-Boc-5,6,7,8四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(2)4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-N-Boc-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、二氯甲烷和三氟乙酸，在25℃下反应完全，去除溶剂后往粗产物中加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取、干燥、浓缩得产物4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(3)4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、三乙胺和乙腈混匀溶解后，0℃加入2,4-二氯嘧啶，25℃下反应完全，分离得4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(4)4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、对氨基苯甲酸或4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮、对甲苯磺酸和二氧六环，80℃反应完全，分离得4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(苯甲酸-4-氨基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶或4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-(4-(3-吗啉酮)苯胺基)-4-嘧啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，N-Boc-4-哌啶酮-3-甲酸乙酯、2-羟基-2-甲基丙亚胺盐酸盐、叔丁醇钾的摩尔比为1:0.8:0.8至1:1.2:1.2。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-Boc-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶和三氟乙酸的摩尔比为1:15至1:40。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、三乙胺以及2,4-二氯嘧啶的摩尔比为1:2:0.8至1:5:1.2。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，4-羟基-2-(2-羟基异丙基)-6-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、对氨基苯甲酸(或4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮)、对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.8:0.05至1:1.5:0.2。
7.权利要求1所述四氢吡啶并嘧啶类化合物在制备杀菌剂中的应用，其特征在于，所述式(I)中的X为
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的杀菌剂为杀水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌、苹果轮纹病菌或番茄早疫病菌。
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