CN106749316A - 一种氮杂环噻吩[2,3‑d]嘧啶酮‑3‑甲酰胺类衍生物及用途 - Google Patents
一种氮杂环噻吩[2,3‑d]嘧啶酮‑3‑甲酰胺类衍生物及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106749316A CN106749316A CN201611068680.6A CN201611068680A CN106749316A CN 106749316 A CN106749316 A CN 106749316A CN 201611068680 A CN201611068680 A CN 201611068680A CN 106749316 A CN106749316 A CN 106749316A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- thiophene
- formamides
- pyrimidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明涉及一种氮杂环噻吩[2,3‑d]嘧啶酮‑3‑甲酰胺类衍生物及用途。该化合物以2‑丁酮为原料，在三乙胺的作用下与氰基乙酸乙酯和硫粉反应得到的4,5‑二甲基‑2‑氨基‑3‑噻吩甲酸乙酯1，然后在三氯氧磷的作用下，得到氮杂环噻吩嘧啶酮类化合物2‑4，再在浓硫酸和浓硝酸的作用下得到氮杂环噻吩[2,3‑d]嘧啶酮‑3‑甲酸化合物5‑7，再以氮杂环噻吩[2,3‑d]嘧啶酮‑3‑甲酸化合物为母核，分别和芳香胺、脂肪胺和氨基吡啶反应得到24种氮杂环噻吩[2,3‑d]嘧啶酮‑3‑甲酰胺类化合物5a‑5e,6a‑6k和 7a‑7h，经对黑素生成量和抗菌活性，结果显示：所得化合物对黑素的生成有促进作用；化合物5b、6e、6f、6g和6k对白色念珠菌有抑制作用；化合物5b、6f、6k和7d对金黄色葡萄球菌也表现出了抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类化合物及用途，该类化合物经小鼠B16细胞活性筛选，所有化合物用于临床上制备治疗白癜风的药物；抗菌结果显示：化合物5b、6e、6f、6g、6k对白色念珠菌(Candida albicans)有抑制作用；化合物5b、6f、6k、和7d对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)也表现出了抑制作用。
背景技术
白癜风是一种常见的自发或特发性的色素脱失性皮肤病，被称为世界皮肤病三大顽症之一，困扰全世界5000万以上的患者。在世界不同地域、不同种族间发病率从0.1％—8％不等，我国一般人群患病率为0.56％左右，大约一半患者于20周岁以前发病，男性和女性的患病率相等。白癜风主要表现为皮肤、粘膜的白斑及灰/白色毛发等。西医认为白癜风是由于皮肤和毛囊的黑素细胞内酪氨酸酶系统的功能减退、丧失而引起的。
补骨脂素类化合物(Psoralen)是目前临床上治疗白癜风最常用的光敏性药物，但是必须配合日光或长波紫外线(UVA)照射治疗。常用的有8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)、5-甲氧补骨脂素(5-MOP)和三甲基补骨脂素(TMP)的结构为：
在白癜风的治疗中，补骨脂素类化合物长波紫外线照射治疗能够激活酪氨酸酶活性，催化黑素合成，促进黑素细胞的分裂及移动，最终使黑色素合成增加，白斑颜色逐渐恢复。杂环化合物由于其广谱高效低毒的生物活性而引起各国化学家的重视,如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、消炎、抗肿瘤和杀微生物等活性。含氮杂环化合物因其具有良好生物活性而在医药领域以及农业生产中发挥着重要的作用,已有许多含氮杂环化合物被开发成医药和农药新品种。国内外关于含氮新型杂环化合物的合成及生物活性的研究十分活跃,
具有噻吩并嘧啶酮环结构的化合物是一类具有良好的生物活性和药理活性的杂环化合物，早在二十世纪七十年代就备受人们的关注。有大量的文献报道噻吩并嘧啶酮类衍生物具有抗过敏，抗菌，抗癌及抗肿瘤，抗炎，抗惊厥以及用于治疗帕金森氏综合症，抑制人体血小板聚集，除草，杀虫等活性。
本发明以丁酮为原料，经四步反应合成氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类类化合物，并研究了这些化合物对小鼠B16细胞中黑素生成的影响，与阳性对照相比，大多数化合物对黑素生成的促进作用均优于阳性对照，其中化合物6b、6f和7e对黑素生成的促进作用是阳性对照的2倍以上；化合物5b、6e、6f、6g、6k对白色念珠菌(Candida albicans)有抑制作用；化合物5b、6f、6k、和7d对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)也表现出了抑制作用。
经检索：
Kruger C.,Schallreuter K.U.A Review of the worldwide prevalence ofvitiligo in children/adolescents and adults[J].Int.J.Dermatol.,2012,51,1206-1212.
Alikhan A.,Felsten L.M.,Daly M.,Petronic-Rosic V.Vitiligo:[J].J.Am.Acad.Dermatol.,2011,65,473-491.
Hirschhorn J.N.,Lohmueller K.,Byrne E.,Hirschhorn K.A Comprehensivereview of genetic association studies[J].Genet.Med.,2002,4,45-61.
Ezzedine K.,Eleftheriadou V.,Whitton M.,van Geel N.Vitiligo.Lancet[J].2015.
Njoo M.D.,Westerhof W.Vitiligo.Pathogenesis and treatment[J].Am.J.Clin.Dermatol.,2001,2,167-181.
Driseoll,P.R.Use of Pyrimidylthiumium salts as fungieides.US3627891,1971.
Hegde,V.B；Bis,s.J；Heo.E.C.PreParation of,2,4-triazole derivatives asinseetieides or acarieides and proeesses,US2002019370,2002.
Davis,L.；TemPle,J.；Evansville,L.Thieno[2,3-d]pyrimidine antiallergicagents.US4054656,1977.
Janssens,F.E.；Torremans,JG.Hens,JF.Bicyclic heterocyclyl containingN-(cicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines.EP0144101,1984.
Harald,W.；Birgit,F.Fungicidal combination comprising thieno[2,3-d]pyrimidine-4-one.WO0027200,2000.
Harald,W.Derivatives of Thieno(3,4-alpha)pyrimidine and preparationthereof.US3644357,1972.
Maix,M.A.；Luzzio,M.J.；Autry,C.L.Bicyclic pvrimidine and pyrimidinederivatives useful as antieancer agents,WO03000194,2003.
Dumas,J.；Sibley,R.；Wdod,J.Thienopyrimidine derivative compound asinhibitors of prolypeptidase,inducers of apoptosis and cancer treatmentagents.WO03055890,2003.
Panieo,A.；Cardile,V.；Santagati,A.；Gentile,B.Thienopyrimidinederivatives prevent cartilage destruction in articular disease.II Farmaco,2001,56,959-964..
Perrissian,M.；Farve,M.；Cuong,L.D.；Huguet,F.；Gaultier,C.and Narcisse,G.Synthesis properties pharmacological de quelques thienopyrimidinones-4-substitutes.1988,23,453-456.
Antifolates and antimalarials.Synthesis of 2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydrothianaph-thieno[2,3-d]pyrimidines and related compounds.J.Med.Chem,1973,16,185-188.
John,G.R.；Richard,G.P.；Elizabeth,D.C；Thieno and furopyrimidinederivatives as A2A-receptor antagonists.WO0102409,2001.
Jonas,R.；Pierre,S.；Franz-Werner,K.Thienopyrimidines,WO9806722,1998.
Woitun,E.；Ohnacker,G.Thieno[3,2-d]pyrimidine and saltsthereof.US3475429,1969.
Wenger,J.；Winternitz,P.；3-Aryluracile and deren Verwendung zurUnkrauthekampfung.EP0195346,1986.
larald,W.Pyrimidin-4-Enamine as Fungicide.WO0031082,2000.
Tokio,O.；Katsutoshi,F.；lsamu,N.；Shoji,S.Aminopyrimidine derivativeproeess for preparing the derivative and insecticide or bactericidecontaining the derivative.EP0356158,1989.
本发明在国内外有关专利、文献的综合分析的基础上，对氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酸进行全合成，并进行简单的改造和修饰，将芳香烃、脂肪烃和吡啶环等引入到氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酸分子中，以期提高其成药性，并研究了这些化合物对小鼠B16细胞中黑素生成和抗菌活性的影响，以期发现疗效显著、靶点明确、作用机理清晰的抗白癜风新药和抗菌活性的候选药物。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物及用途。该类化合物以2-丁酮为起始原料，在三乙胺的作用下与氰基乙酸乙酯和硫粉反应得到的4,5-二甲基-2-氨基-3-噻吩甲酸乙酯(1)，然后在三氯氧磷的作用下，与不同的内酰胺反应得到氮杂环噻吩嘧啶酮类化合物(2-4)，接着在浓硫酸和浓硝酸的作用下氧化合成氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酸化合物(5-7)，再以氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酸化合物为母核，分别和芳香胺、脂肪胺和氨基吡啶反应得到24种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类化合物(5a-5e,6a-6k,7a-7h)，并考察了这24种化合物在小鼠B16细胞中对黑素生成量和抗菌活性，结果显示：与阳性对照(8-简甲氧基补骨脂素，即8-MOP)相比，所有化合物对黑素的生成有促进作用，其中化合物6b、6f和7e对黑素生成的促进作用是阳性对照的2倍以上；抗菌结果显示：化合物5b、6e、6f、6g、6k对白色念珠菌(Candida albicans)有抑制作用；化合物5b、6f、6k、和7d对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)也表现出了抑制作用。
本发明所述的一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物，该类化合物的结构式为：
其中：
化合物5a为2-甲基-4-羰基-N-(2,6-二甲苯基)-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物5b为2-甲基-4-羰基-N-(4-溴苯基)-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物5c为2-甲基-4-羰基-N-异丁基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物5d为2-甲基-4-羰基-N,N–二异丙基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物5e为2-甲基-4-羰基-N-正辛基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6a为2-甲基-4-羰基-N-(2-甲苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6b为2-甲基-4-羰基-N-(4-甲氧苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6c为2-甲基-4-羰基-N-(4-乙酰苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6d为2-甲基-4-羰基-N-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6e为2-甲基-4-羰基-N-(2-氯苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6f为2-甲基-4-羰基-N-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6g为2-甲基-4-羰基-N-(2,6-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6h为2-甲基-4-羰基-N-正辛基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6i为2-甲基-4-羰基-N-环己基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6j为2-甲基-4-羰基-N-(2-吡啶基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6k为2-甲基-4-羰基-N-(4-甲基-2-吡啶基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物7a为2-甲基-4-羰基-N-(2-甲苯基)-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7b为2-甲基-4-羰基-N-(4-甲苯基)-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7c为2-甲基-4-羰基-N-(2-氯苯基)-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7d为2-甲基-4-羰基-N-(4-溴苯基)-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7e为2-甲基-4-羰基-N-(2,6-二氯苯基)-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7f为2-甲基-4-羰基-N-正丁基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7g为2-甲基-4-羰基-N,N-二异丙基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7h为2-甲基-4-羰基-N-(2-吡啶基)-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酰胺。
所述氮杂环噻吩嘧啶酮甲酰胺类衍生物中的化合物5a-5e,6a-6k,7a-7h在制备治疗细胞中黑素合成的药物中的用途。
所述氮杂环噻吩嘧啶酮甲酰胺类衍生物中的化合物5b、6e、6f、6g和6k在制备治疗白色念珠菌的药物中的用途。
所述氮杂环噻吩嘧啶酮甲酰胺类衍生物中的化合物5b、6f、6k、和7d在制备治疗金黄色葡萄球菌药物中的用途。
本发明所述的氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物，其结构如通式(I)所示：
本发明所述的氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物在细胞中黑素合成和抗菌药物中的用途，其中氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物的制备方法，按下列步骤进行：
化合物1的制备：
a、在冰浴条件下，先将2-丁酮(0.72g，10mmol)、氰基乙酸乙酯(1.35g，12mmol)和硫粉(0.32g，10mmol)加入到乙醇(25ml)中，在搅拌下缓慢滴加三乙胺(1.2ml，12mmol)至全部溶解，升温至45℃，充分搅拌使其反应完全，反应液倾倒入冰水中，静置后采用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、浓缩，柱层析纯化，即得化合物1；
化合物2的制备：
b、将4,5-二甲基-2-氨基-3-噻吩甲酸乙酯(2.75g，10mmol)溶解在无水二氯甲烷中，并加入吡咯烷酮(1.02g，12mmol)，然后缓慢滴加三氯氧磷(3.77g，2.5mmol)，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，柱层析纯化，得到化合物2；
化合物3的制备：
c、将4,5-二甲基-2-氨基-3-噻吩甲酸乙酯(2.75g，10mmol)溶解在无水二氯甲烷中，并加入哌啶酮(1.2g，12mmol)，然后缓慢滴加三氯氧磷(3.77g，2.5mmol)，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，柱层析纯化，得到化合物3；
化合物4的制备：
d、将4,5-二甲基-2-氨基-3-噻吩甲酸乙酯(2.75g，10mmol)溶解在无水二氯甲烷中，并加入己内酰胺(1.32g，12mmol)，然后缓慢滴加三氯氧磷(3.77g，2.5mmol)，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，柱层析纯化，得到化合物4；
化合物5的制备：
e、在冰盐浴条件下，依次将化合物2(2.2g，10mmol)加入到三个50ml单口瓶中，然后依次缓慢滴加浓硫酸(2ml)，滴毕搅拌30分钟，至固体完全溶解，然后依次缓慢滴加浓硝酸(4ml)，继续搅拌3小时至原料全部消失后，常温静置48小时，反应液倾倒入冰水中，静置后采用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、浓缩，柱层析纯化，即得化合物5；
化合物6的制备：
f、在冰盐浴条件下，依次将化合物3(2.32g，10mmol)加入到三个50ml单口瓶中，然后依次缓慢滴加浓硫酸(2ml)，滴毕搅拌30分钟，至固体完全溶解，然后依次缓慢滴加浓硝酸(4ml)，继续搅拌3小时至原料全部消失后，常温静置48小时，反应液倾倒入冰水中，静置后采用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、浓缩，柱层析纯化，即得化合物6；
化合物7的制备：
g、在冰盐浴条件下，依次将化合物4(2.48g，10mmol)加入到三个50ml单口瓶中，然后依次缓慢滴加浓硫酸(2ml)，滴毕搅拌30分钟，至固体完全溶解，然后依次缓慢滴加浓硝酸(4ml)，继续搅拌3小时至原料全部消失后，常温静置48小时，反应液倾倒入冰水中，静置后采用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、浓缩，柱层析纯化，即得化合物7；
化合物5a-5e的制备
h、在常温下，将化合物5(10mmol)溶解在无水二氯甲烷中，缓慢滴加草酰氯(12mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的草酰氯，然后加入无水二氯甲烷溶解，接着分别加入芳香胺、脂肪胺和氨基吡啶(12mmol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(10mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析纯化，即得化合物5a-5e；
化合物6a-6k的制备：
i、在常温下，将化合物6(10mmol)溶解在无水二氯甲烷中，缓慢滴加草酰氯(12mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的草酰氯，然后加入无水二氯甲烷溶解，接着分别加入芳香胺、脂肪胺和氨基吡啶(12mmol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(12mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析纯化，即得化合物6a-6k；
化合物7a-7h的制备：
j、在常温下，将化合物7(10mmol)溶解在无水二氯甲烷中，缓慢滴加草酰氯(12mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的草酰氯，然后加入无水二氯甲烷溶解，接着分别加入芳香胺、脂肪胺和氨基吡啶(12mmol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(12mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析纯化，即得化合物7a-7h。
本发明所述的氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物，是以2-丁酮和氰基乙酸乙酯为起始原料，先后经三步合成氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酸化合物，然后，分别与芳香胺、脂肪胺和吡啶胺反应得到氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类化合物，其合成路线如下：
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例；
试剂：所有试剂均为市售的分析纯；
实施例1
制备化合物1
在冰浴条件下，先将2-丁酮(0.72g，10mmol)、氰基乙酸乙酯(1.35g，12mmol)和硫粉(0.32g，10mmol)加入到乙醇(25ml)中，在搅拌下缓慢滴加三乙胺(1.2ml，12mmol)至全部溶解，升温至45℃，充分搅拌使其反应完全，反应液倾倒入冰水中，静置后采用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、浓缩，采用体积比10:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物1；产率：78％，白色固体，mp 116-118℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.64(s,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.31(s,3H),1.39(t,J＝71Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.90(s),164.34(s),160.54(s),128.60(s),122.41(s),104.86(s),59.95(s),14.29(s),13.23(s),13.18(s)。
实施例2
制备化合物2
将化合物1(2.75g，10mmol)溶解在无水二氯甲烷中，并加入吡咯烷酮(1.02g，12mmol)，然后缓慢滴加三氯氧磷(3.77g，2.5mmol)，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，得到化合物2；产率：91％，淡黄色固体，mp 168-170℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(t,J＝7.3Hz,2H),3.12(t,J＝8.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.35(s,3H),2.31–2.20(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.80(s),158.79(s),158.01(s),129.18(s),121.35(s),115.60(s),46.27(s),32.09(s),19.71(s),13.00(s),12.97(s)。
实施例3
制备化合物3
将化合物1(2.75g，10mmol)溶解在无水二氯甲烷中，并加入哌啶酮(1.2g，12mmol)，然后缓慢滴加三氯氧磷(3.77g，2.5mmol)，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，得到化合物3；产率：85％，淡黄色固体，mp 186-188℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.00(t,J＝6.1Hz,2H),2.93(t,J＝6.6Hz,2H),2.45(s,3H),2.35(s,3H),2.09–1.75(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.09(s),158.98(s),154.27(s),129.14(s),128.87(s),121.12(s),41.80(s),31.56(s),22.16(s),19.23(s),13.05(s),12.95(s)。
实施例4
制备化合物4
将化合物1(2.75g，10mmol)溶解在无水二氯甲烷中，并加入己内酰胺(1.32g，12mmol)，然后缓慢滴加三氯氧磷(3.77g，2.5mmol)，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚∶乙酸乙酯，得到化合物4；产率：81％，淡黄色固体，mp 202-204℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.34(t,J＝7.1Hz,2H),3.00(t,J＝7.8Hz,2H),2.44(s,3H),2.35(s,3H),1.94–1.63(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.91(s),159.07(s),158.74(s),129.43(s),121.02(s),115.73(s),42.07(s),37.34(s),29.57(s),27.71(s),25.17(s),13.01(s),12.98(s)。
实施例5
制备化合物5
在冰盐浴条件下，依次将化合物2(2.2g，10mmol)加入到三个50ml单口瓶中，然后依次缓慢滴加浓硫酸(2ml)，滴毕搅拌30分钟，至固体完全溶解，然后依次缓慢滴加浓硝酸(4ml)，继续搅拌3小时至原料全部消失后，常温静置48小时，反应液倾倒入冰水中，静置后采用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物5；产率：92％,白色固体,mp 172-173℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.29(t,J＝7.6Hz,2H),3.25(t,J＝8.0Hz,2H),2.90(s,3H),2.46–2.35(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.38(s),162.31(s),159.68(s),159.58(s),151.91(s),122.53(s),118.27(s),47.45(s),31.84(s),19.66(s),17.34(s)。
实施例6：
制备化合物6
在冰盐浴条件下，依次将化合物3(2.32g，10mmol)加入到三个50ml单口瓶中，然后依次缓慢滴加浓硫酸(2ml)，滴毕搅拌30分钟，至固体完全溶解，然后依次缓慢滴加浓硝酸(4ml)，继续搅拌3小时至原料全部消失后，常温静置48小时，反应液倾倒入冰水中，静置后采用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、浓缩，采用体积比1:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物6；产率：87％,白色固体,mp 172-173℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(t,J＝6.2Hz,2H),3.05(t,J＝6.7Hz,2H),2.88(s,3H),2.13–1.92(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.40(s),161.68(s),160.90(s),155.05(s),151.74(s),122.51(s),118.03(s),43.65(s),31.49(s),21.83(s),18.87(s),17.29(s)。
实施例7
制备化合物7
在冰盐浴条件下，依次将化合物4(2.48g，10mmol)加入到三个50ml单口瓶中，然后依次缓慢滴加浓硫酸(2ml)，滴毕搅拌30分钟，至固体完全溶解，然后依次缓慢滴加浓硝酸(4ml)，继续搅拌3小时至原料全部消失后，常温静置48小时，反应液倾倒入冰水中，静置后采用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、浓缩，采用体积比1:2的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物7；产率：91％,白色固体,mp 172-173℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46(t,J＝6.8Hz,2H),3.11(t,J＝7.1Hz,2H),2.90(s,3H),1.98–1.74(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.45(s),161.50(s),160.73(s),159.72(s),152.12(s),122.81(s),118.18(s),43.92(s),37.06(s),29.30(s),27.23(s),24.86(s),17.41(s)。
实施例8
制备化合物5a
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物5(0.25g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入2,6-二甲基苯胺(0.14g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比1:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物5a；产率：86％,淡黄色固体,mp 215-217℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.02(s,1H),7.14-7.07(m,3H),4.24(t,J＝7.2Hz,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.91(s,3H),2.39-2.32(m,2H),2.31(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.54(s),161.49(s),159.35(s),158.81(s),147.54(s),135.36(s),135.16(s),127.92(s),126.52(s),125.77(s),118.63(s),77.34(s),77.02(s),76.71(s),47.41(s),31.99(s),19.65(s),18.70(s),17.77(s)。
实施例9
制备化合物5b
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物5(0.25g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入4-溴苯胺(0.21g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比1:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物5b；产率：90％,淡黄色固体,mp 224-226℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.06(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.94(s,3H),2.42–2.32(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.61(s),161.13(s),159.42(s),159.08(s),148.37(s),138.42(s),131.70(s),126.01(s),121.84(s),118.14(s),116.09(s),47.55(s),31.95(s),19.59(s),18.05(s)。
实施例10
制备化合物5c
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物5(0.25g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入异丁胺(0.09g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比1:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物5c；产率：89％,淡黄色固体,mp 113-115℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(d,J＝4.3Hz,1H),4.23(t,J＝7.2Hz,2H),4.09–4.01(m,1H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.86(s,3H),2.38-2.30(m,2H),1.72-1.53(m,2H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.39(s),162.61(s),159.21(s),158.54(s),145.49(s),126.69(s),118.66(s),46.79(s),38.69(s),31.97(s),29.50(s),20.13(s),19.64(s),17.51(s),10.60(s)。
实施例11
制备化合物5d
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物5(0.25g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入N,N–二异丙基胺(0.13g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比1:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物5d；产率：82％,白色固体,mp 207-209℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(t,J＝7.2Hz,2H),3.79-3.72(m,1H),3.57-3.50(m,1H),3.16(t,J＝8.0Hz,2H),2.44(s,3H),2.28(m,2H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.14(t,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.85(s),163.60(s),159.90(s),156.17(s),131.55(s),130.77(s),120.03(s),51.26(s),46.52(s),46.00(s),32.23(s),21.31(s),20.86(s),20.18(s),19.90(s),19.74(s),13.75(s)。
实施例12
制备化合物5e
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物5(0.25g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入正辛胺(0.15g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比1:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物5e；产率：76％,白色固体,mp 102-104℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(d,J＝3.5Hz,1H),4.23(t,J＝6.2Hz,2H),3.43–3.36(m,2H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.87(s,3H),2.38-2.30(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.43–1.23(m,10H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.49(s),163.26(s),159.19(s),158.58(s),145.80(s),126.38(s),118.64(s),47.35(s),39.75(s),31.97(s),31.84(s),29.39(s),29.34(s),29.26(s),27.26(s),22.67(s),19.62(s),17.54(s),14.12(s)。
实施例13
制备化合物6a
在常温下，将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.26g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入2-甲基苯胺(0.13g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物6a；产率：80％,淡黄色固体,mp 155-157℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.18(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.12–7.05(m,1H),4.09(t,J＝6.2Hz,2H),3.02(t,J＝6.7Hz,2H),2.91(s,3H),2.38(s,3H),2.07–2.01(m,2H),1.99–1.91(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.74(s),161.61(s),159.81(s),154.93(s),147.38(s),136.60(s),131.64(s),130.47(s),126.22(s),126.18(s),125.10(s),124.90(s),118.32(s),77.28(d,J＝11.5Hz),77.02(s),76.70(s),43.25(s),31.51(s),22.15(s),19.06(s),18.49(s),17.88(s)。
实施例14
制备化合物6b
在常温下，将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.26g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入4-甲氧基苯胺(0.15g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物6b；产率：86％,淡黄色固体,mp 201-203℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.74(s,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.92(s,3H),2.08-2.02(m,2H),2.00–1.92(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.39(s),160.99(s),160.03(s),155.96(s),154.94(s),147.13(s),132.45(s),126.46(s),121.83(s),118.15(s),114.01(s),55.50(s),43.40(s),31.41(s),22.13(s),18.98(s),17.83(s)。
实施例15
制备化合物6c
在常温下，将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.26g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入4-乙酰基苯胺(0.16g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物6c；产率：74％,白色固体,mp 230-232℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.35(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),4.31(t,J＝7.1Hz,2H),3.25(t,J＝8.0Hz,2H),2.91(s,3H),2.62(s,3H),2.45–2.37(m,2H).2.05–1.93(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.15(s),162.14(s),160.21(s),159.85(s),159.65(s),149.31(s),143.82(s),132.33(s),129.56(s),126.03(s),119.47(s),118.01(s),45.61(s),31.72(s),26.58(s),22.73(s),19.34(s),18.11(s)。
实施例16
制备化合物6d
在常温下，将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.26g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入4-氯苯胺(0.15g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物6d；产率：83％,淡黄色固体,mp 238-240℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.15(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),4.12(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.93(s,3H),2.11-2.03(m,2H),2.01–1.93(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.82(s),161.20(s),160.24(s),154.94(s),148.09(s),137.90(s),128.75(s),128.36(s),126.01(s),121.43(s),117.96(s),43.49(s),31.53(s),22.13(s),19.00(s),18.02(s)。
实施例17
制备化合物6e
在常温下，将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.26g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入2-氯苯胺(0.15g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物6e；产率：87％,淡黄色固体,mp 182-184℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.08(s,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.34–7.27(m,1H),7.09(td,J＝8.0,1.4Hz,1H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(t,J＝6.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.08-2.02(m,2H),1.99–1.92(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.81(s),161.60(s),159.53(s),155.12(s),147.20(s),135.42(s),127.09(s),126.44(s),126.06(s),125.42(s),125.22(s),118.29(s),43.25(s),31.56(s),22.11(s),19.06(s),17.66(s).
实施例18
制备化合物6f
在常温下，将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.26g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入4-溴苯胺(0.21g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物6f；产率：94％,白色固体,mp 234-236℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.16(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.92(s,3H),2.09-2.03(m,2H),2.01–1.93(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.80(s),161.18(s),160.22(s),154.94(s),148.11(s),138.42(s),131.67(s),125.98(s),121.75(s),117.92(s),115.98(s),77.33(s),77.02(s),76.70(s),43.50(s),31.52(s),22.11(s),18.99(s),18.03(s)。
实施例19
制备化合物6g
在常温下，将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.26g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入2,6-二氯苯胺(0.19g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物6g；产率：91％,淡黄色固体,mp 165-167℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.26(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.29–7.22(m,1H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.88(s,3H),2.08–2.01(m,2H),2.00–1.92(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.77(s),161.45(s),159.57(s),155.21(s),147.88(s),134.41(s),129.75(s),129.19(s),127.23(s),126.96(s),125.82(s),125.73(s),118.20(s),77.33(s),77.01(s),76.69(s),43.28(s),31.50(s),22.10(s),19.03(s),17.76(s)。
实施例20
制备化合物6h
在常温下，将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.26g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入正辛胺(0.15g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物6h；产率：81％,淡黄色固体,mp 103-105℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.42(s,1H),4.06(t,J＝6.2Hz,2H),3.40(dd,J＝12.5,7.2Hz,2H),3.00(t,J＝6.7Hz,2H),2.86(s,3H),2.06-2.02(m,2H),1.98–1.90(m,2H),1.68–1.60(m,2H),1.44–1.25(m,10H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.37(s),161.68(s),159.64(s),154.76(s),145.40(s),126.48(s),118.47(s),43.13(s),39.71(s),31.84(s),31.49(s),29.39(s),29.34(s),29.26(s),27.25(s),22.67(s),22.19(s),19.06(s),17.42(s),14.12(s)。
实施例21
制备化合物6i
在常温下，将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.26g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入环己胺(0.12g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物6i；产率：77％,白色固体,mp 195-197℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(d,J＝7.0Hz,1H),4.07(t,J＝6.2Hz,2H),3.97–3.90(m,1H),3.00(t,J＝6.7Hz,2H),2.85(s,3H),2.06–1.98(m,4H),1.98–1.91(m,2H),1.81–1.74(m,2H),1.48–1.20(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.45(s),161.45(s),159.55(s),154.81(s),145.20(s),126.80(s),118.51(s),48.38(s),43.13(s),32.89(s),31.43(s),25.79(s),24.99(s),22.16(s),19.04(s),17.39(s)。
实施例22
制备化合物6j
在常温下，将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.26g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入吡啶-2-胺(0.11g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物6j；产率：75％,白色固体,mp 181-183℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.29(s,1H),8.31(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.67–7.59(m,1H),7.11–7.05(m,1H),4.31(t,J＝7.2Hz,2H),3.13(t,J＝7.7Hz,2H),2.94(s,3H),2.08–2.04(m,2H),1.97–1.91(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.73(s),161.93(s),159.83(s),156.76(s),152.41(s),149.18(s),147.89(s),138.91(s),126.23(s),119.79(s),118.59(s),115.68(s),47.72(s),32.01(s),19.63(s),17.94(s)。
实施例23
制备化合物6k
在常温下，将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.26g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2mmol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入4-甲基吡啶-2-胺(0.13g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物6k；产率：84％,白色固体,mp 190-192℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.29(s,1H),8.28(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(s,1H),6.85(d,J＝5.0Hz,1H),4.19(t,J＝6.2Hz,2H),3.01(t,J＝6.7Hz,2H),2.93(s,3H),2.39(s,3H),2.06–1.99(m,2H),1.98–1.91(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.71(s),161.63(s),159.93(s),155.26(s),152.80(s),149.38(s),147.99(s),147.90(s),126.19(s),120.39(s),118.09(s),115.28(s),43.39(s),31.47(s),22.07(s),21.46(m),18.98(s),17.95(s)。
实施例24
制备化合物7a
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酸化合物7(0.28g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2m mol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入2-甲基苯胺(0.13g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物7a；产率：86％,淡黄色固体,mp 191-193℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(dt,J＝6.9,3.6Hz,2H),7.08(t,J＝6.9Hz,1H),4.48–4.36(m,2H),3.09(s,2H),2.90(s,3H),2.37(s,3H),1.85(d,J＝26.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.73(s),161.36(s),159.69(s),159.51(s),147.51(s),136.52(s),131.60(s),130.44(s),126.51(s),126.17(s),125.10(s),124.82(s),118.36(s),43.40(s),37.12(s),29.42(s),27.40(s),24.99(s),18.46(s),17.83(s)。
实施例25
制备化合物7b
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酸化合物7(0.28g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2m mol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入4-甲基苯胺(0.13g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物7b；产率：90％,淡黄色固体,mp 223-225℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.71(s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),4.56(t,J＝4.4Hz,2H),3.09(d,J＝4.8Hz,2H),2.93(s,3H),2.33(s,3H),1.96–1.61(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.37(s),161.13(s),159.84(s),159.68(s),147.55(s),136.60(s),133.15(s),129.30(s),126.79(s),120.35(s),118.21(s),43.53(s),37.12(s),29.45(s),27.46(s),25.01(s),20.94(s),17.92(s)。
实施例26
制备化合物7c
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酸化合物7(0.28g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2m mol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入2-氯苯胺(0.15g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物7c；产率：76％,白色固体,mp 173-175℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.08(s,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.0,1H),7.31–7.24(m,1H),7.12(t,J＝8.1,Hz,1H),4.26(t,J＝6.5Hz,2H),3.13(t,J＝6.7Hz,2H),2.93(s,3H),2.08-1.89(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.83(s),161.64(s),159.63(s),155.32(s),147.26(s),135.43(s),127.19(s),126.54(s),126.16(s),125.48(s),125.26(s),118.22(s),43.68(s),37.14(s),29.41(s),27.45(s),24.94(s),18.11(s)。
实施例27
制备化合物7d
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酸化合物7(0.28g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2m mol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入4-溴苯胺(0.21g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物7d；产率：84％,淡黄色固体,mp 263-265℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.08(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),4.47(t,J＝4.6Hz,2H),3.10(t,J＝4.8Hz,3H),2.93(s,5H),1.93–1.83(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.68(s),161.24(s),160.01(s),159.73(s),148.39(s),138.40(s),131.70(s),126.32(s),121.86(s),118.04(s),116.06(s),43.61(s),37.18(s),29.43(s),27.45(s),24.99(s),18.03(s)。
实施例28
制备化合物7e
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酸化合物7(0.28g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2m mol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入2,6-二氯苯胺(0.19g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物7e；产率：91％,淡黄色固体,mp201-203℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.11(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.25t(,J＝5.6Hz,1H),4.46(t,J＝4Hz,2H),3.12–3.05(t,J＝4.5Hz,2H),2.87(s,3H),1.91–1.79(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.57(s),161.15(s),159.39(s),155.19(s),147.68(s),134.47(s),129.67(s),129.23(s),127.17(s),126.81(s),125.81(s),125.85(s),118.26(s),43.56(s),37.25(s),29.36(s),27.41(s),25.02(s),18.11(s)。
实施例29
制备化合物7f
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酸化合物7(0.28g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2m mol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入异丁胺(0.09g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物7f；产率：82％,淡黄色固体,mp153-155℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),4.41(t,J＝4Hz,2H),3.06(t,J＝4.5Hz,2H),2.84(s,3H),1.87-1.81(m,6H),1.69–1.54(m,2H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.78(s),161.18(s),159.62(s),159.20(s),145.09(s),127.19(s),118.58(s),46.79(s),43.27(s),37.15(s),29.53(s),29.48(s),27.52(s),25.04(s),20.14(s),17.33(s),10.60(s)。
实施例30
制备化合物7g
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酸化合物7(0.28g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2m mol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入N,N–二异丙基胺(0.13g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物7g；产率：80％,淡黄色固体,mp178-180℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.45(t,J＝4Hz,2H),3.79-3.69(m,1H),3.58-3.48(m,,1H),3.06(t,J＝4.5Hz,2H),2.43(s,3H),1.93–1.70(m,6H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(t,J＝6.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.93(s),161.41(s),160.18(s),156.91(s),131.77(s),131.20(s),119.75(s),51.20(s),45.92(s),42.41(s),37.36(s),29.57(s),27.70(s),25.05(s),21.24(s),20.81(s),20.12(s),19.99(s),13.68(s)。
实施例31
制备化合物7h
在常温下，将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酸化合物7(0.28g，1m mol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(0.25g，2m mol)，充分搅拌至原料全部消失，浓缩除去过量的溶剂和草酰氯，然后加入无水二氯甲烷(15ml)溶解，接着加入吡啶-2-胺(0.11g，1.2m mol)，在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.15g，1.5m mol)，室温搅拌过夜，反应至原料完全消失，二氯甲烷萃取，浓缩，采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱，即得化合物7h；产率：79％,淡黄色固体,mp 212-214℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.29(s,1H),8.44(d,J＝3.9Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.75–7.68(m,1H),7.03(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),4.53(t,J＝4Hz,2H),3.08(t,J＝4.5Hz,2H),2.92(s,3H),1.87-1.81(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.71(s),161.55(s),160.03(s),159.74(s),152.72(s),148.35(s),148.20(s),138.15(s),126.33(s),119.15(s),118.15(s),114.96(s),43.56(s),37.26(s),29.47(s),27.74(s),25.01(s),17.96(s)。
实施例32
本发明所述的氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类化合物对B16黑素瘤细胞的黑素含量是通过以下方式测定：
(1)筛选模型：小鼠B16黑素瘤细胞
(2)细胞来源：中科院细胞库提供
(3)培养条件：10％胎牛血清、1％双抗的高糖DMEM培养基来培养细胞24h后加入不同浓度的药物和阳性对照，分别在48h和72h测定酪氨酸活性和黑素含量
(4)测定方法：
蛋白定量用Bradford法测定：
完全溶解蛋白标准品(5mg/mlBSA)，取10μl稀释至100μl，使终浓度为0.5mg/ml。蛋白样品在什么溶液中，标准品也宜用什么溶液稀释。但是为了简便起见，也可以用0.9％NaCl或PBS稀释标准品；将稀释后标准品(0.5mg/mlBSA)按0，1，2，4，8，12，16，20μl分别加到96孔板中，加标准品稀释液将所有标准品补足到20μl；加适当体积样品到96孔板的样品孔中，加标准品稀释液补足到20μl；各孔加入200μl Bradford染色液，用加样枪轻轻吹打混匀(注意不要弄出气泡影响读数)室温放置3-5分钟；用酶标仪测定A595；根据标准曲线计算出样品中的蛋白浓度。
黑素的含量用碱消化法进行测定：
正处于对数生长期的B16黑素瘤细胞接种于6cm培养皿中、浓度为2×105个/ml，各孔加5ml细胞悬浮液；接种12h后、待细胞完全贴壁后用药，用药浓度分别为5、10、20和40μg/ml；在72h后收集细胞；在不破碎细胞的情况下加入200μl的1MNaOH/10％DMSO溶液，置80℃水浴中2h后在470nm处测定吸收值A。未用药的组作为对照组与用药组进行对比见表1。
表1为衍生物(5a-5e,6a-6k,7a-7h)对细胞中黑素合成和抗菌活性结果
由此表可以看出：所有化合物对黑素的生成有促进作用；化合物5b、6e、6f、6g和6k对白色念珠菌有抑制作用；化合物5b、6f、6k和7d对金黄色葡萄球菌也表现出了抑制作用。
实施例33
本发明所述的氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类化合物的抗菌活性测定：
融化琼脂培养基，待其温度降至46±0.5℃，加入已培养好的菌液，使试验菌悬液浓度为5×105cfu/ml～5×106cfu/ml，倒平皿，15-20ml/皿，放置20min使其凝固；用琼脂打孔器打孔，直径为5-6mm，4-5孔/皿，均匀分布，各样片中心之间相距25mm以上，与平板的周缘相距15mm以上；样品浓度为100mg/ml(100mM)；每孔加样品溶液20μl，盖好平皿，置于温度37℃培养箱30-60min，使溶液完全被吸收，倒置培养16h-18h，用游标卡尺测量抑菌环的直径并记录。
Claims (4)
1.一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物，其特征在于该类化合物的结构式为：
其中：
化合物5a为2-甲基-4-羰基-N-(2,6-二甲苯基)-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物5b为2-甲基-4-羰基-N-(4-溴苯基)-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物5c为2-甲基-4-羰基-N-异丁基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物5d为2-甲基-4-羰基-N,N–二异丙基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物5e为2-甲基-4-羰基-N-正辛基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6a为2-甲基-4-羰基-N-(2-甲苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6b为2-甲基-4-羰基-N-(4-甲氧苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6c为2-甲基-4-羰基-N-(4-乙酰苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6d为2-甲基-4-羰基-N-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6e为2-甲基-4-羰基-N-(2-氯苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6f为2-甲基-4-羰基-N-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6g为2-甲基-4-羰基-N-(2,6-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6h为2-甲基-4-羰基-N-正辛基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6i为2-甲基-4-羰基-N-环己基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6j为2-甲基-4-羰基-N-(2-吡啶基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物6k为2-甲基-4-羰基-N-(4-甲基-2-吡啶基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酰胺；
化合物7a为2-甲基-4-羰基-N-(2-甲苯基)-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7b为2-甲基-4-羰基-N-(4-甲苯基)-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7c为2-甲基-4-羰基-N-(2-氯苯基)-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7d为2-甲基-4-羰基-N-(4-溴苯基)-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7e为2-甲基-4-羰基-N-(2,6-二氯苯基)-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7f为2-甲基-4-羰基-N-正丁基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7g为2-甲基-4-羰基-N,N-二异丙基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓--3-甲酰胺；
化合物7h为2-甲基-4-羰基-N-(2-吡啶基)-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酰胺。
2.一种如权利要求1所述的氮杂环噻吩嘧啶酮甲酰胺类衍生物中的化合物5a-5e,6a-6k,7a-7h在制备治疗细胞中黑素合成的药物中的用途。
3.一种如权利要求1所述的氮杂环噻吩嘧啶酮甲酰胺类衍生物中的化合物5b、6e、6f、6g和6k在制备治疗白色念珠菌的药物中的用途。
4.一种如权利要求1所述的氮杂环噻吩嘧啶酮甲酰胺类衍生物中的化合物5b、6f、6k和7d在制备治疗金黄色葡萄球菌的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611068680.6A CN106749316B (zh) | 2016-11-29 | 2016-11-29 | 一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611068680.6A CN106749316B (zh) | 2016-11-29 | 2016-11-29 | 一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物及用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106749316A true CN106749316A (zh) | 2017-05-31 |
| CN106749316B CN106749316B (zh) | 2019-01-01 |
Family
ID=58904259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201611068680.6A Active CN106749316B (zh) | 2016-11-29 | 2016-11-29 | 一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106749316B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113061138A (zh) * | 2021-03-26 | 2021-07-02 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三氮唑[5,4-d]嘧啶酮三环类化合物及制备方法和用途 |
| CN113105469A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-07-13 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途 |
| CN113788846A (zh) * | 2021-10-27 | 2021-12-14 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物及其用途 |
| CN114106000A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-03-01 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种咪唑并[4,5-d]嘧啶酮三环类衍生物及抗肿瘤用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1076697A (zh) * | 1992-01-11 | 1993-09-29 | 先灵农业化学品公司 | 二杂环杀菌化合物 |
| WO2011065980A2 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Enzo Life Sciences, Inc. | Dyes for analysis of protein aggregation |
| KR20160094673A (ko) * | 2015-02-02 | 2016-08-10 | 한국원자력의학원 | p53 유전자의 발현을 활성화하는 피리도싸이에노피리미딘 유도체 및 그를 함유하는 암 예방 및 치료용 약학 조성물 |
-
2016
- 2016-11-29 CN CN201611068680.6A patent/CN106749316B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1076697A (zh) * | 1992-01-11 | 1993-09-29 | 先灵农业化学品公司 | 二杂环杀菌化合物 |
| WO2011065980A2 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Enzo Life Sciences, Inc. | Dyes for analysis of protein aggregation |
| KR20160094673A (ko) * | 2015-02-02 | 2016-08-10 | 한국원자력의학원 | p53 유전자의 발현을 활성화하는 피리도싸이에노피리미딘 유도체 및 그를 함유하는 암 예방 및 치료용 약학 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KH. A.BOZOROV，等: "Synthesis of substituted thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones and their testing for evaluation of cytotoxic activity on mammalian cell models", 《JOURNAL OF CHEMISTRY》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113061138A (zh) * | 2021-03-26 | 2021-07-02 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三氮唑[5,4-d]嘧啶酮三环类化合物及制备方法和用途 |
| CN113105469A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-07-13 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途 |
| CN113105469B (zh) * | 2021-04-13 | 2022-04-22 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途 |
| CN113788846A (zh) * | 2021-10-27 | 2021-12-14 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物及其用途 |
| CN114106000A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-03-01 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种咪唑并[4,5-d]嘧啶酮三环类衍生物及抗肿瘤用途 |
| CN114106000B (zh) * | 2021-12-15 | 2023-11-24 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种咪唑并[4,5-d]嘧啶酮三环类衍生物及抗肿瘤用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106749316B (zh) | 2019-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106749317B (zh) | 一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物及用途 | |
| CN106749316B (zh) | 一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物及用途 | |
| Chen et al. | 5-Cyano-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidines as potent antagonists targeting exchange proteins directly activated by cAMP | |
| Hamby et al. | Structure− activity relationships for a novel series of pyrido [2, 3-d] pyrimidine tyrosine kinase inhibitors | |
| Rai et al. | Novel chromeno [2, 3-b]-pyrimidine derivatives as potential anti-microbial agents | |
| CN104583213B (zh) | 取代的吡啶唑并嘧啶-5-(6h)-酮化合物 | |
| CA3150108A1 (en) | HPK1 ANTAGONISTS AND THEIR USES | |
| CN103097361B (zh) | 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮作为parp抑制剂及其应用 | |
| Kalaria et al. | Ultrasound-assisted one-pot four-component synthesis of novel 2-amino-3-cyanopyridine derivatives bearing 5-imidazopyrazole scaffold and their biological broadcast | |
| CN101677569B (zh) | 2-氰基苯基稠合杂环化合物及其组合物和用途 | |
| CN101516883A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物 | |
| CN101370811A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物 | |
| KR20170012449A (ko) | 결정질 베타-d-니코틴아미드 리보시드의 제조 및 용도 | |
| CN110092788A (zh) | 作为PDE2抑制剂的取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物 | |
| CN102625708A (zh) | Pi3激酶抑制剂及其用途 | |
| CN104203239A (zh) | 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物 | |
| Mabkhot et al. | Substituted thieno [2, 3-b] thiophenes and related congeners: Synthesis, β-glucuronidase inhibition activity, crystal structure, and POM analyses | |
| CN109923116A (zh) | 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 | |
| Hati et al. | Design, synthesis and biological evaluation of small molecules as potent glucosidase inhibitors | |
| Hingane et al. | An efficient new route towards biologically active isocryptolepine and γ-carboline derivatives using an intramolecular thermal electrocyclization strategy | |
| CN108864088B (zh) | 具有抗细菌活性的新型异喹啉药物分子的制备方法 | |
| CN107573327A (zh) | 吲唑‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN103922992B (zh) | 一种抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途 | |
| CN102617581B (zh) | 58Fe氯高铁血红素、其制备及其在药动学研究中的应用 | |
| CN102627604B (zh) | 两类异喹啉类化合物及其作为制备抗癌药物的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |