CN106749317B - 一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物及用途 - Google Patents
一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106749317B CN106749317B CN201611071243.XA CN201611071243A CN106749317B CN 106749317 B CN106749317 B CN 106749317B CN 201611071243 A CN201611071243 A CN 201611071243A CN 106749317 B CN106749317 B CN 106749317B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- thiophene
- methyl
- benzsulfamide
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种氮杂环噻吩[2,3‑d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物及用途,该类化合物以草酸二乙酯为原料,经六步反应合成氮杂环噻吩[2,3‑d]嘧啶酮苯磺酰胺类类化合物9a‑9h、10a‑10j和11a‑11e,并考察了这23种化合物在小鼠B16细胞中对黑素生成量的影响,对乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶抑制活性,小鼠B16细胞中对黑素生成量的影响结果显示:与阳性对照(不给药组)相比,所获得的化合物对黑素生成的促进作用均优于阳性对照,均可用于临床上制备治疗白癜风的药物;乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选结果显示:与阴性对照相比,化合物10f、11a和11e对乙酰胆碱酯酶抑制率达30%以上;丁酰胆碱酯酶抑制活性筛选结果显示:与阴性对照相比,化合物9e和11e对丁酰胆碱酯酶抑制率达30%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物在小鼠B16细胞中黑素合成、乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂药物中的用途,该类化合物经细胞活性筛选,其中23个化合物可用于临床上治疗白癜风的药物;有3个化合物具备在临床上抑制乙酰胆碱酯酶的药物用途;有2个化合物具备在临床上抑制丁酰胆碱酯酶的药物用途。
背景技术
白癜风是一种常见的自发或特发性的色素脱失性皮肤病,被称为世界皮肤病三大顽症之一,困扰全世界5000万以上的患者。在世界不同地域、不同种族间发病率从0.1%—8%不等,我国一般人群患病率为0.56%左右,大约一半患者于20周岁以前发病,男性和女性的患病率相等。白癜风主要表现为皮肤、粘膜的白斑及灰/白色毛发等。西医认为白癜风是由于皮肤和毛囊的黑素细胞内酪氨酸酶系统的功能减退、丧失而引起的。
补骨脂素类化合物(Psoralen)是目前临床上治疗白癜风最常用的光敏性药物,但是必须配合日光或长波紫外线(UVA)照射治疗。常用的有8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)、5-甲氧补骨脂素(5-MOP)和三甲基补骨脂素(TMP)的结构为:
三种常用补骨脂素类化合物的结构
在白癜风的治疗中,补骨脂素类化合物长波紫外线照射治疗能够激活酪氨酸酶活性,催化黑素合成,促进黑素细胞的分裂及移动,最终使黑色素合成增加,白斑颜色逐渐恢复。杂环化合物由于其广谱高效低毒的生物活性而引起各国化学家的重视,如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、消炎、抗肿瘤和杀微生物等活性。含氮杂环化合物因其具有良好生物活性而在医药领域以及农业生产中发挥着重要的作用,已有许多含氮杂环化合物被开发成医药和农药新品种。国内外关于含氮新型杂环化合物的合成及生物活性的研究十分活跃,
具有噻吩并嘧啶酮环结构的化合物是一类具有良好的生物活性和药理活性的杂环化合物,早在二十世纪七十年代就备受人们的关注。有大量的文献报道噻吩并嘧啶酮类衍生物具有抗过敏,抗菌,抗癌及抗肿瘤,抗炎,抗惊厥以及用于治疗帕金森氏综合症,抑制人体血小板聚集,除草,杀虫等活性。
经检索:
Kruger C.,Schallreuter K.U.A Review of the worldwide prevalence ofvitiligo in children/adolescents and adults[J].Int.J.Dermatol.,2012,51,1206-1212.
Alikhan A.,Felsten L.M.,Daly M.,Petronic-Rosic V.Vitiligo:[J].J.Am.Acad.Dermatol.,2011,65,473-491.
Hirschhorn J.N.,Lohmueller K.,Byrne E.,Hirschhorn K.A Comprehensivereview of genetic association studies[J].Genet.Med.,2002,4,45-61.
Ezzedine K.,Eleftheriadou V.,Whitton M.,van Geel N.Vitiligo.Lancet[J].2015
Njoo M.D.,Westerhof W.Vitiligo.Pathogenesis and treatment[J].Am.J.Clin.Dermatol.,2001,2,167-181.
Driseoll,P.R.Use of Pyrimidylthiumium salts as fungieides.US3627891,1971
Hegde,V.B;Bis,s.J;Heo.E.C.PreParation of,2,4-triazole derivatives asinseetieides or acarieides and proeesses,US2002019370,2002
Davis,L.;TemPle,J.;Evansville,L.Thieno[2,3-d]pyrimidine antiallergicagents.US4054656,1977
Janssens,F.E.;Torremans,JG.Hens,JF.Bicyclic heterocyclyl containingN-(cicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines.EP0144101,1984
Harald,W.;Birgit,F.Fungicidal combination comprising thieno[2,3-d]pyrimidine-4-one.WO0027200,2000
Harald,W.Derivatives of Thieno(3,4-alpha)pyrimidine and preparationthereof.US3644357,1972
Maix,M.A.;Luzzio,M.J.;Autry,C.L.Bicyclic pvrimidine and pyrimidinederivatives useful as antieancer agents,WO03000194,2003
Dumas,J.;Sibley,R.;Wdod,J.Thienopyrimidine derivative compound asinhibitors of prolypeptidase,inducers of apoptosis and cancer treatmentagents.WO03055890,2003
Panieo,A.;Cardile,V.;Santagati,A.;Gentile,B.Thienopyrimidinederivatives prevent cartilage destruction in articular disease.II Farmaco,2001,56,959-964.
Perrissian,M.;Farve,M.;Cuong,L.D.;Huguet,F.;Gaultier,C.and Narcisse,G.Synthesispropertiespharmacologicalde quelquesthienopyrimidinones-4-substitutes.1988,23,453-456
Antifolates and antimalarials.Synthesis of2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydrothianaph-thieno[2,3-d]pyrimidines and related compounds.J.Med.Chem,1973,16,185-188
John,G.R.;Richard,G.P.;Elizabeth,D.C;Thieno and furopyrimidinederivatives as A2A-receptor antagonists.WO0102409,2001
Jonas,R.;Pierre,S.;Franz-Werner,K.Thienopyrimidines,WO9806722,1998
Woitun,E.;Ohnacker,G.Thieno[3,2-d]pyrimidine and saltsthereof.US3475429,1969
Wenger,J.;Winternitz,P.;3-Aryluracile and deren Verwendung zurUnkrauthekampfung.EP0195346,1986
larald,W.Pyrimidin-4-Enamine as Fungicide.WO0031082,2000
Tokio,O.;Katsutoshi,F.;lsamu,N.;Shoji,S.Aminopyrimidine derivativeproeess for preparing the derivative and insecticide or bactericidecontaining the derivative.EP0356158,1989
本发明在国内外有关专利、文献的综合分析的基础上,对氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-胺进行全合成,并进行简单的改造和修饰,将含不同取代基的苯磺酰氯引入到氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-胺分子中,以期提高其成药性,并研究了这些化合物对小鼠B16细胞中黑素生成、乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性的影响,以期发现疗效显著、靶点明确、作用机理清晰的抗白癜风新药和新型的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂的候选药物。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物及用途。该类化合物以草酸二乙酯为起始原料,在乙基溴化镁的作用下反应,接着在三乙胺的作用下与氰基乙酸乙酯和硫粉反应得到2-氨基-5-甲基-3,4-噻吩二甲酸乙酯(2),然后在三氯氧磷的作用下,与不同的内酰胺反应得到氮杂环噻吩嘧啶酮-3-甲酸乙酯类化合物(3-5),接着氢氧化锂作用下水解、库尔提斯重排反应生成氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-胺化合物(9-11),再以氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-胺化合物为母核,分别和不同取代的苯磺酰氯反应得到23种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类化合物(9a-9h,10a-10j,11a-11e),并考察了这23种化合物在小鼠B16细胞中对黑素生成量的影响,对乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶抑制活性,小鼠B16细胞中对黑素生成量的影响结果显示:与阳性对照(不给药组)相比,所有化合物对黑素生成的促进作用均优于阳性对照,其中化合物10f和10j对黑素生成的促进作用接近阳性对照的5倍;大部分化合物对乙酰胆碱酯酶有较好的抑制活性,且抑制率从0%到41.7%不等,其中化合物10f、11a、11e对乙酰胆碱酯酶抑制率达30%以上;一部分化合物对丁酰胆碱酯酶有较好的抑制活性,且抑制率从0%到34.27%不等,其中化合物9e、11e对丁酰胆碱酯酶抑制率达30%以上。
本发明所述的一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物,该类化合物的结构式为:
其中:
化合物9a为4-溴-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9b为4-硝基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9c为4-甲氧基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9d为2-三氟甲基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9e为3-三氟甲基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9f为4-三氟甲基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9g为4-三氟甲氧基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9h为3,5-二氯-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10a为3-氟-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10b为4-硝基-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10c为3-三氟甲基-N-(2-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10d为4-三氟甲基-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10e为4-三氟甲氧基-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10f为3,5-二氟-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10g为3,4-二氟-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10h为2,5-二氟-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10i为3-硝基-4-氯-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10j为3,5-二氯-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物11a为4-硝基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物11b为3,5-二氟-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物11c为3-氟-4-甲基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物11d为4-氯-3-硝基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物11e为3,5-二氯-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-氨基)苯磺酰胺。
所述氮杂环噻吩嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物中的化合物9a-9h、10a-10j和11a-11e在制备治疗白癜风药物中的用途
所述氮杂环噻吩嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物中化合物10f、11a和11e在制备乙酰胆碱酯酶的药物中的用途。
所述氮杂环噻吩嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物中化合物9e和11e在制备对丁酰胆碱酯酶的药物中的用途。
本发明所述的氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物,其结构如通式(I)所示:
本发明以常见的试剂为起始原料,经六步反应合成氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类类化合物,并研究了这些化合物在细胞中黑素合成、乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂药物中的用途,所得的化合物对黑素生成的促进作用均优于阳性对照,其中化合物10f和10j对黑素生成的促进作用接近阳性对照的5倍;大部分化合物对乙酰胆碱酯酶有较好的抑制活性,且抑制率从0%到42.41%不等,其中化合物10f、11a和11e对乙酰胆碱酯酶抑制率达30%以上;一部分化合物对丁酰胆碱酯酶有较好的抑制活性,且抑制率从0%到34.27%不等,其中化合物9e和11e对丁酰胆碱酯酶抑制率达30%以上。
本发明所述的氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物在细胞中黑素合成、乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂药物中的用途,其中氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物的制备方法,按下列步骤进行:
化合物1的制备
在氮气保护下,将草酸二乙酯(1.46g,10m mol)溶于无水四氢呋喃(10ml)中,在-20度搅拌10分钟,然后滴加溶于四氢呋喃的乙基溴化镁溶液(1.56g,1.2m mol),滴加时间持续半小时,接着,常温搅拌5小时,蒸去溶剂得淡黄色化合物1,不需要纯化用于下步反应。
化合物2的制备
在冰浴条件下,将上步得到的淡黄色化合物1(1.3g,10mmol)、氰基乙酸乙酯(1.35g,12mmol)和硫粉(0.32g,10mmol)加入到25ml乙醇中,在搅拌下缓慢滴加三乙胺(1.2ml,12mmol)至全部溶解,升温至45℃,充分搅拌使其反应完全,反应液倾倒入冰水中,静置后采用二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥、浓缩,柱层析纯化,即得化合物2。
化合物3的制备
将化合物2(2.57g,10mmol)溶解在50mL的无水二氯甲烷中,并加入吡咯烷酮(1.02g,12mmol),然后缓慢滴加三氯氧磷(3.77g,2.5mmol),回流反应至原料全部消失,反应液过滤,浓缩,柱层析纯化,得到氮杂环噻吩嘧啶酮化合物3。
化合物4的制备
将化合物2(2.57g,10mmol)溶解在50mL的无水二氯甲烷中,并加入哌啶酮(1.2g,12mmol),然后缓慢滴加三氯氧磷(3.77g,2.5mmol),回流反应至原料全部消失,反应液过滤,浓缩,柱层析纯化,得到氮杂环噻吩嘧啶酮化合物4。
化合物5的制备
将化合物2(2.57g,10mmol)溶解在50mL的无水二氯甲烷中,并加入己内酰胺(1.32g,12mmol),然后缓慢滴加三氯氧磷(3.77g,2.5mmol),回流反应至原料全部消失,反应液过滤,浓缩,柱层析纯化,得到氮杂环噻吩嘧啶酮化合物5。
化合物6的制备
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸乙酯化合物3(2.78g,10m mol)溶解在无水甲醇(10ml)中,接着加入氢氧化锂(0.36g,15mmol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,滴加3M盐酸中和至pH=5,有大量白色固体析出,抽滤并用大量水洗涤滤饼,真空干燥即得化合物6。
化合物7的制备
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸乙酯化合物4(2.9g,10m mol)溶解在无水甲醇(10ml)中,接着加入氢氧化锂(0.36g,15mmol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,滴加3M盐酸中和至pH=5,有大量白色固体析出,抽滤并用大量水洗涤滤饼,真空干燥即得化合物7。
化合物8的制备
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酸乙酯5(3.1g,10m mol)溶解在无水甲醇(10ml)中,接着加入氢氧化锂(0.36g,15m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,滴加3M盐酸中和至pH=5,有大量白色固体析出,抽滤并用大量水洗涤滤饼,真空干燥即得化合物8。
化合物9的制备
在氮气保护下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.25g,1m mol)溶解在无水叔丁醇(10ml)溶液中,缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(0.33g,1.2m mol),充分搅拌加热回流半小时后,再滴加三乙胺(0.12ml,1.2m mol),反应继续搅拌过夜,减压蒸去溶剂,然后加入3M盐酸乙醇溶液(8ml)溶解,继续搅拌5小时,反应至原料完全消失。加碳酸氢钠溶液使溶液pH=9,然后二氯甲烷萃取,浓缩,柱层析纯化,即得化合物9。
化合物10的制备
在氮气保护下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物7(0.26g,1m mol)溶解在无水叔丁醇(10ml)溶液中,缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(0.33g,1.2m mol),充分搅拌加热回流半小时后,再滴加三乙胺(0.12ml,1.2m mol),反应继续搅拌过夜,减压蒸去溶剂,然后加入3M盐酸乙醇溶液(8ml)溶解,继续搅拌5小时,反应至原料完全消失。加碳酸氢钠溶液使溶液pH=9,然后二氯甲烷萃取,浓缩,柱层析纯化,即得化合物10。
2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺(化合物10)
化合物11的制备
在氮气保护下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酸化合物8(0.28g,1m mol)溶解在无水叔丁醇(10ml)溶液中,缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(0.33g,1.2m mol),充分搅拌加热回流半小时后,再滴加三乙胺(0.12ml,1.2m mol),反应继续搅拌过夜,减压蒸去溶剂,然后加入3M盐酸乙醇溶液(8ml)溶解,继续搅拌5小时,反应至原料完全消失。加碳酸氢钠溶液使溶液pH=9,然后二氯甲烷萃取,浓缩,柱层析纯化,即得化合物11。
化合物9a-9h的制备
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物9(1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入不同取代基的苯磺酰氯(1.1mmol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,柱层析纯化,即得化合物9a-9h。
化合物10a-10j的制备
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物10(1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入不同取代基的苯磺酰氯(1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,柱层析纯化,即得化合物10a-10j。
化合物11a-11e的制备
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-胺盐酸盐化合物11(1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入苯磺酰氯(1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,柱层析纯化,即得化合物11a-11e。
本发明所述的氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类化合物,是以草酸二乙酯为起始原料,先后经五步合成氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-胺类化合物,然后,分别与不同取代的苯磺酰氯反应得到氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类化合物,其合成路线如下:
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明,但本发明不仅限于这些实施例;
试剂:所有试剂均为市售的分析纯;
实施例1
制备化合物1
在氮气保护下,将草酸二乙酯(1.46g,10m mol)溶于无水四氢呋喃(10ml)中,在-20度搅拌10分钟,然后滴加溶于四氢呋喃的乙基溴化镁溶液(1.56g,1.2m mol),滴加时间持续半小时,接着,常温搅拌5小时,蒸去溶剂得淡黄色化合物1,不需要纯化用于下步反应。
实施例2
制备化合物2
在冰浴条件下,将上步得到的淡黄色化合物1(1.3g,10mmol)、氰基乙酸乙酯(1.35g,12mmol)和硫粉(0.32g,10mmol)加入到25ml乙醇中,在搅拌下缓慢滴加三乙胺(1.2ml,12mmol)至全部溶解,升温至45℃,充分搅拌使其反应完全,反应液倾倒入冰水中,静置后采用二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥、浓缩,采用体积比10:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物2;产率:73%,淡黄色固体,mp 112-114℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(s,2H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.90(s),164.34(s),160.54(s),128.60(s),122.41(s),104.86(s),61.08(s),59.95(s),14.22(s),14.19(s),13.03(s)。
实施例3
制备化合物3
将化合物2(2.57g,10mmol)溶解在50mL的无水二氯甲烷中,并加入吡咯烷酮(1.02g,12mmol),然后缓慢滴加三氯氧磷(3.77g,2.5mmol),回流反应至原料全部消失,反应液过滤,浓缩,采用体积比1:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,得到氮杂环噻吩嘧啶酮化合物3;产率:87%,淡黄色固体,mp 172-173℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.43(q,J=7.1Hz,2H),4.17(t,J=7.2Hz,,2H),3.14(t,J=8.0Hz,2H),2.54(s,3H),2.34–2.22(m,2H),1.40(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.43(s),163.21(s),160.22(s),155.84(m),138.43(m),125.77(m),120.09(s),61.61(s),46.60(s),32.22(s),19.66(s),14.32(s),14.22(s)。
实施例4
制备化合物4
将化合物2(2.57g,10mmol)溶解在50mL的无水二氯甲烷中,并加入哌啶酮(1.2g,12mmol),然后缓慢滴加三氯氧磷(3.77g,2.5mmol),回流反应至原料全部消失,反应液过滤,浓缩,采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,得到氮杂环噻吩嘧啶酮化合物4;产率:78%,淡黄色固体,mp 162-164℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.43(q,J=7.1Hz,2H),4.02(t,J=6.1Hz,2H),2.95(t,J=6.6Hz,2H),2.53(s,3H),2.07–1.79(m,4H),1.40(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.48(s),161.37(s),156.96(s),155.90(s),138.20(s),131.59(s),126.00(s),61.57(s),42.21(s),31.58(s),22.04(s),19.13(s),14.24(s)。
实施例5
制备化合物5
将化合物2(2.57g,10mmol)溶解在50mL的无水二氯甲烷中,并加入己内酰胺(1.32g,12mmol),然后缓慢滴加三氯氧磷(3.77g,2.5mmol),回流反应至原料全部消失,反应液过滤,浓缩,采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,得到氮杂环噻吩嘧啶酮化合物5;产率:90%,淡黄色固体,mp 157-159℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.43(q,J=7.1Hz,2H),4.34(t,J=7.2Hz,,2H),3.02(t,J=7.3Hz,2H),2.51(s,3H),1.78-1.84(m,4H),1.71-1.75(m,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.60(s),161.26(s),160.56(s),156.72(s),138.19(s),126.32(s),119.81(s),61.62(s),42.62(s),37.38(s),29.54(s),27.52(s),25.06(s),14.23(s)。
实施例6
制备化合物6
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸乙酯化合物3(2.78g,10m mol)溶解在无水甲醇(10ml)中,接着加入氢氧化锂(0.36g,15mmol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,滴加3M盐酸中和至pH=5,有大量白色固体析出,抽滤并用大量水洗涤滤饼,真空干燥即得化合物6;产率:92%,白色固体,mp272-273℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.29(t,J=7.6Hz,2H),3.25(t,J=8.0Hz,2H),2.90(s,3H),2.46–2.35(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.38(s),162.31(s),159.68(s),159.58(s),151.91(s),122.53(s),118.27(s),47.45(s),31.84(s),19.66(s),17.34(s)。
实施例7
制备化合物7
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸乙酯化合物4(2.9g,10m mol)溶解在无水甲醇(10ml)中,加入氢氧化锂(0.36g,15mmol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,滴加3M盐酸中和至pH=5,有大量白色固体析出,抽滤并用大量水洗涤滤饼,真空干燥即得化合物7;产率:87%,白色固体,mp 256-258℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(t,J=6.2Hz,2H),3.05(t,J=6.7Hz,2H),2.88(s,3H),2.13–1.92(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.40(s),161.68(s),160.90(s),155.05(s),151.74(s),122.51(s),118.03(s),43.65(s),31.49(s),21.83(s),18.87(s),17.29(s)。
实施例8
制备化合物8
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酸乙酯5(3.1g,10m mol)溶解在无水甲醇(10ml)中,加入氢氧化锂(0.36g,15mmol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,滴加3M盐酸中和至pH=5,有大量白色固体析出,抽滤并用大量水洗涤滤饼,真空干燥即得化合物8;产率:91%,白色固体,mp290-292℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46(t,J=6.8Hz,2H),3.11(t,J=7.1Hz,2H),2.90(s,3H),1.98–1.74(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.45(s),161.50(s),160.73(s),159.72(s),152.12(s),122.81(s),118.18(s),43.92(s),37.06(s),29.30(s),27.23(s),24.86(s),17.41(s)。
实施例9
制备化合物9
在氮气保护下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物6(0.25g,1m mol)溶解在无水叔丁醇(10ml)溶液中,缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(0.33g,1.2m mol),充分搅拌加热回流半小时后,再滴加三乙胺(0.12ml,1.2m mol),反应继续搅拌过夜,减压蒸去溶剂,然后加入3M盐酸乙醇溶液(8ml)溶解,继续搅拌5小时,反应至原料完全消失,加碳酸氢钠溶液使溶液pH=9,然后二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比1:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物9;产率:73%,白色固体,mp210-212℃;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.18(t,J=7.8Hz,2H),3.19(t,J=8.0Hz,2H),2.55(s,3H),2.37–2.27(m,2H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ162.78(s),161.40(s),156.97(s),129.52(s),117.98(s),115.09(s),46.51(s),31.65(s),19.07(s),10.37(s)。
实施例10
制备化合物10
在氮气保护下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-甲酸化合物7(0.26g,1m mol)溶解在无水叔丁醇(10ml)溶液中,缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(0.33g,1.2m mol),充分搅拌加热回流半小时后,再滴加三乙胺(0.12ml,1.2m mol),反应继续搅拌过夜,减压蒸去溶剂,然后加入3M盐酸乙醇溶液(8ml)溶解,继续搅拌5小时,反应至原料完全消失。加碳酸氢钠溶液使溶液pH=9,然后二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比3:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物10;产率:75%,淡黄色固体,mp 224-226℃;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.21(t,J=7.7Hz,2H),3.14(t,J=8.0Hz,2H),2.53(s,3H),2.10–1.94(m,4H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ158.89(s),157.07(s),155.75(s),129.91(s),118.53(s),115.20(s),42.47(s),20.90(s),17.80(s),17.69(s),10.42(s)。
实施例11
制备化合物11
在氮气保护下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-甲酸化合物8(0.28g,1m mol)溶解在无水叔丁醇(10ml)溶液中,缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(0.33g,1.2m mol),充分搅拌加热回流半小时后,再滴加三乙胺(0.12ml,1.2m mol),反应继续搅拌过夜,减压蒸去溶剂,然后加入3M盐酸乙醇溶液(8ml)溶解,继续搅拌5小时,反应至原料完全消失。加碳酸氢钠溶液使溶液pH=9,然后二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物11;产率:71%,白色固体,mp 236-238℃;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.43(t,J=7.8Hz,2H),3.10(t,J=8.0Hz,2H),2.56(s,3H),1.93–1.71(m,6H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ162.64(s),158.27(s),157.51(s),130.09(s),118.47(s),115.09(s),42.24(s),36.19(s),28.84(s),26.75(s),24.32(s),10.45(s)。
实施例12
制备化合物9a
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物9(0.29g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入4-溴苯磺酰氯(0.28g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比2:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物9a;产率:89%,白色固体,mp 174-175℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.49(d,J=8.6Hz,2H),7.44(d,J=8.6Hz,2H),3.92(t,J=7.2Hz,2H),3.10(t,J=7.9Hz,2H),2.62(s,3H),2.31–2.19(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.07(s),159.94(s),156.70(s),137.29(s),132.26(s),131.49(s),129.55(s),127.69(s),124.28(s),115.75(s),46.08(s),32.06(s),19.63(s),13.82(s)。
实施例13
制备化合物9b
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物9(0.29g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入4-硝基苯磺酰氯(0.24g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比2:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物9b;产率:71%,淡黄色固体,mp 225-226℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18–8.10(m,2H),7.89–7.81(m,2H),7.70(s,1H),3.87(t,J=7.4Hz,2H),3.08(t,J=8.0Hz,2H),2.64(s,3H),2.28-2.19(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.37(s),160.11(s),156.73(s),150.11(s),144.12(s),132.76(s),129.23(s),123.53(s),123.45(s),115.33(s),46.06(s),32.03(s),19.42(s),13.89(s)。
实施例14
制备化合物9c
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物9(0.29g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入4-甲氧基苯磺酰氯(0.23g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比2:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物9c;产率:82%,淡黄色固体,mp 248-249℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.63–7.56(m,2H),6.81–6.72(m,2H),3.93(t,J=7.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.06(d,J=8.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.27–2.15(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.70(s),159.12(s),157.12(s),154.34(s),131.17(s),130.36(s),124.73(s),116.11(s),114.89(s),55.71(s,41.43(s),32.45(s),18.74(s),13.71(s)。
实施例15
制备化合物9d
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物9(0.29g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入2-三氟甲基苯磺酰氯(0.27g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比2:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物9d;产率:83%,淡黄色固体,mp 203-204℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=7.9Hz,1H),7.65–7.54(m,2H),7.47(t,J=7.4Hz,1H),3.86(t,J=7.4Hz,2H),3.07(t,J=8.0Hz,2H),2.53(s,3H),2.23–2.14(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.47(s),158.78(s),156.79(s),139.37(s),134.08(s),133.46(s),132.85(s),131.88(s),128.97(d,J=33.5Hz),127.87(q,J=6.3Hz),125.73((q,J=3.8Hz)),123.54(s),116.12(s),41.52(s),32.04(s),18.96(s),13.80(s)。
实施例16
制备化合物9e
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物9(0.29g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入3-三氟甲基苯磺酰氯(0.27g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比2:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物9e;产率:79%,淡黄色固体,mp 191-192℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.49(t,J=7.9Hz,1H),3.85(t,J=7.4Hz,2H),3.06(t,J=8.0Hz,2H),2.64(s,3H),2.24–2.15(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.22(s),159.99(s),156.63(s),139.52(s),132.77(s),131.28(s),130.77(d,J=33.5Hz),129.20(s),129.10(q,J=3.7Hz),125.01(q,J=4.0Hz),123.98(s),115.54(s),45.88(s),31.98(s),19.60(s),13.74(s)。
实施例17
制备化合物9f
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物9(0.29g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入4-三氟甲基苯磺酰氯(0.27g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比2:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物9f;产率:80%,白色固体,mp 216-217℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.51(s,1H),3.82(t,J=7.4Hz,2H),3.06(t,J=8.0Hz,2H),2.64(s,3H),2.23–2.15(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.91(s),159.94(s),156.66(s),137.29(s),132.28(s),131.49(s),129.55(s),127.70(s),124.30(s),115.76(s),77.27(d,J=11.5Hz),77.01(s),76.70(s),46.08(s),32.04(s),19.63(s),13.82(s)。
实施例18
制备化合物9g
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物9(0.29g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入4-三氟甲氧基苯磺酰氯(0.29g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比2:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物9g;产率:88%,淡黄色固体,mp 181-182℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.65(m,2H),7.53(s,1H),7.13(d,J=8.2Hz,2H),3.87(t,J=7.4Hz,2H),3.07(t,J=8.0Hz,2H),2.63(s,3H),2.25–2.15(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ161.07(s),159.89(s),156.64(s),152.14(d,J=1.4Hz),136.67(s),132.62(s),130.16(s),124.27(s),120.33(s),115.66(s),45.94(s),31.97(s),19.46(s),13.78(s)。
实施例19
制备化合物9h
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物9(0.29g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入对联苯磺酰氯(0.25g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比2:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物9h;产率:82%,淡黄色固体,mp 167-168℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.65(s,1H),7.50(d,J=7.5Hz,4H),7.44(t,J=7.3Hz,2H),7.41–7.35(m,1H),3.82(t,J=7.1Hz,2H),2.99(t,J=7.7Hz,2H),2.62(s,3H),2.09-2.03(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.89(s),159.70(s),156.73(s),145.36(s),139.17(s),136.86(s),131.71(s),129.07(s),128.53(s),128.50(s),127.04(s),126.69(s),124.79(s),115.93(s),45.95(s),31.96(s),19.43(s),13.84(s)。
实施例20
制备化合物10a
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物10(0.31g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入3-氟苯磺酰氯(0.21g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物10a;产率:84%,淡黄色固体,mp 159-160℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.48–7.39(m,2H),7.33–7.26(m,1H),7.13(td,J=8.3,1.8Hz,1H),3.76(t,J=6.1Hz,2H),2.90(t,J=6.5Hz,2H),2.61(s,3H),1.96–1.80(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.83(d,J=251.3Hz),159.11(s),157.83(s),155.31(s),140.46(d,J=6.8Hz),131.55(s),129.92(d,J=7.5Hz),124.22(s),123.70(d,J=3.6Hz),119.69(d,J=21.1Hz),115.30(s),115.29(d,J=24.7Hz).41.71(s),31.43(s),21.80(s),18.93(s),13.76(s)。
实施例21
制备化合物10b
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物19(0.31g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入4-硝基苯磺酰氯(0.24g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物10b;产率:70%,淡黄色固体,mp 250-251℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=8.9Hz,2H),7.85(d,J=8.9Hz,2H),7.72(s,1H),3.67(t,J=6.1Hz,2H),2.90(t,J=6.5Hz,2H),2.64(s,3H),1.94–1.78(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.44(s),157.78(s),155.63(s),150.13(s),144.18(s),132.55(s),129.29(s),123.51(s),123.40(s),115.04(s),41.85(s),31.48(s),21.71(s),18.88(s),13.85(s)。
实施例22
制备化合物10c
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物10(0.31g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入3-三氟甲基苯磺酰氯(0.27g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物10c;产率:85%,淡黄色固体,mp 204-205℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.48(t,J=7.9Hz,1H),3.66(t,J=6.0Hz,2H),2.87(t,J=6.4Hz,2H),2.63(s,3H),1.93–1.78(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.53(s),157.72(s),155.43(s),139.53(s),132.43(s),131.31(s),129.11(s),129.03(q,J=10.3Hz),125.05(q,J=3.9Hz),123.97(s),115.17(s),41.59(s),31.49(s),21.75(s),18.93(s),13.68(s)。
实施例23
制备化合物10d
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物10(0.31g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入4-三氟甲基苯磺酰氯(0.27g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物10d;产率:83%,淡黄色固体,mp 193-194℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=9.8Hz,2H),7.53(s,1H),3.63(t,J=5.9Hz,2H),2.87(t,J=6.4Hz,2H),2.64(s,3H),1.89–1.80(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.42(s),157.61(s),155.37(s),141.69(s),134.18(d,J=32.9Hz),132.54(s),128.56(s),125.14(q,J=3.7Hz),123.89(s),123.22(d,J=272.9Hz),115.23(s),41.71(s),31.50(s),21.66(s),18.89(s),13.67(s)。
实施例24
制备化合物10e
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物10(0.31g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入4-三氟甲氧基苯磺酰氯(0.29g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物10e;产率:86%,淡黄色固体,mp 158-159℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.61(m,2H),7.59(s,1H),7.11(dd,J=8.8,0.6Hz,2H),3.68(t,J=6.1Hz,2H),2.87(t,J=6.5Hz,2H),2.63(s,3H),1.94–1.78(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.41(s),157.76(s),155.33(s),152.11(s),136.71(s),132.25(s),130.15(s),124.22(s),120.15(d,J=259.1Hz),120.19(s),115.31(s),77.34(s),77.02(s),76.70(s),41.81(s),31.56(s),21.73(s),18.95(s),13.72(s)。
实施例25
制备化合物10f
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物10(0.31g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入3,5-二氟苯磺酰氯(0.23g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物10f;产率:82%,白色固体,mp 198-199℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.24(dt,J=6.1,3.6Hz,2H),6.88(tt,J=8.5,2.3Hz,1H),3.79(t,J=6.0Hz,2H),2.92(t,J=6.5Hz,2H),2.61(s,3H),1.98–1.81(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.12(dd,J=254.1,11.3Hz),159.42(s),157.94(s),155.46(s),141.79(t,J=8.5Hz),131.88(s),123.71(s),115.14(s),111.49(q,J=27.9Hz),108.05(t,J=25.0Hz),41.78(s),31.49(s),21.80(s),18.94(s),13.77(s)。
实施例26
制备化合物10g
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物10(0.31g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入3,4-二氟苯磺酰氯(0.23g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物10g;产率:84%,淡黄色固体,mp 188-189℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.56(ddd,J=9.5,7.3,2.2Hz,1H),7.43(ddd,J=8.6,3.9,1.9Hz,1H),7.09(dd,J=16.6,9.1Hz,1H),3.78(t,J=6.0Hz,2H),2.93(t,J=6.4Hz,2H),2.61(s,3H),1.96–1.81(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.29(s),157.86(s),155.53(s),153.12(dd,J=256.7,12.6Hz),149.50(dd,J=253.7,13.5Hz),135.20(d,J=4.3Hz),132.04(s),125.15(dd,J=7.5,4.0Hz),124.03(s),117.97(d,J=20.1Hz),117.21(d,J=18.4Hz),115.26(s),41.82(s),31.48(s),21.79(s),18.94(s),13.80(s)。
实施例27
制备化合物10h
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物10(0.31g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入2,5-二氟苯磺酰氯(0.23g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物10h;产率:83%,淡黄色固体,mp 114-115℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.37–7.31(m,1H),7.15(dtd,J=10.6,7.0,3.4Hz,1H),7.05(td,J=8.9,4.0Hz,1H),3.79(t,J=6.0Hz,2H),2.92(t,J=6.4Hz,2H),2.54(s,3H),1.96–1.83(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.47(s),157.89(s),157.68(dd,J=168.6,2.7Hz),155.44(s),155.19(dd,J=175.7,2.7Hz),132.70(s),128.37(dd,J=16.7,6.8Hz),123.29(s),121.35(dd,J=23.9,8.5Hz),118.14(dd,J=24.5,7.8Hz),117.05(d,J=26.9Hz),115.54(s),41.85(s),31.57(s),21.84(s),19.00(s),13.77(s)。
实施例28
制备化合物10i
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物10(0.31g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入4-氯-3-硝基苯磺酰氯(0.33g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物10i;产率:72%,淡黄色固体,mp 229-230℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=2.1Hz,1H),7.80(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),3.73(t,J=6.0Hz,2H),2.93(t,J=6.5Hz,2H),2.63(s,3H),1.98–1.83(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.82(s),157.77(s),155.85(s),147.48(s),138.48(s),133.47(s),130.86(s),124.85(s),123.19(s),115.03(s),41.90(s),31.57(s),21.72(s),18.96(s),13.69(s)。
实施例29
制备化合物10j
在常温下,将2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-胺盐酸盐化合物10(0.31g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入3,5-二氯苯磺酰氯(0.27g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比5:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物10j;产率:84%,白色固体,mp 202-203℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.54(d,J=1.9Hz,2H),7.39(t,J=1.9Hz,1H),3.81(t,J=6.1Hz,2H),2.93(t,J=6.5Hz,2H),2.61(s,3H),2.00–1.83(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.32(s),157.78(s),155.56(s),141.16(s),135.07(s),132.55(s),132.30(s),129.72(s),126.40(s),123.64(s),115.23(s),109.91(s),41.78(s),31.45(s),21.82(s),18.96(s),13.69(s)。
实施例30
制备化合物11a
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-胺盐酸盐化合物11(0.32g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入4-硝基苯磺酰氯(0.24g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比10:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物11a;产率:73%,白色固体,mp 224-225℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17–8.09(m,2H),7.87–7.80(m,2H),7.69(s,1H),4.01(t,J=4.8Hz,2H),2.94(t,J=4Hz,2H),2.65(s,3H),1.79–1.70(m,4H),1.50(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.29(s),159.17(s),157.47(s),150.10(s),144.02(s),133.15(s),129.31(s),123.65(s),123.31(s),114.96(s),41.88(s),37.07(s),29.12(s),27.32(s),24.82(s),13.78(s)。
实施例31
制备化合物11b
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-胺盐酸盐化合物11(0.32g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入3,5-二氟苯磺酰氯(0.23g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比10:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物11b;产率:80%,淡黄色固体,mp 205-206℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.21(dt,J=6.0,3.7Hz,2H),6.88(tt,J=8.4,2.3Hz,1H),4.13(t,J=4.8Hz,2H),2.97(t,J=4Hz,2H),2.61(s,3H),1.84-1.73(m,4H),1.67-1.59(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ160.11(s),158.46(s),156.03(s),152.91(s),137.46(s),132.79(s),130.77(s),125.62(s),121.75(d,J=260.1Hz),120.59(s),115.63(s),41.84(s),37.31(s),29.37(s),27.51(s),24.89(s),13.71(s)。
实施例32
制备化合物11c
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-胺盐酸盐化合物11(0.32g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入3-氟-4-甲基苯磺酰氯(0.23g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比10:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物11c;产率:77%,淡黄色固体,mp 200-201℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.35–7.27(m,2H),7.11(t,J=7.7Hz,1H),4.10(t,J=4.8Hz,2H),2.96(t,J=4Hz,4H),2.61(s,3H),2.23(d,J=1.8Hz,3H),1.84-1.75(m,4H),1.63-1.55(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.42(s),159.96(s),158.99(d,J=8.7Hz),157.64(s),137.59(d,J=7.0Hz),131.91(s),131.14(d,J=4.9Hz),130.37(d,J=17.1Hz),124.77(s),123.50(d,J=3.7Hz),115.37(s),114.86(d,J=24.6Hz),41.87(s),37.15(s),29.26(s),27.40(s),24.95(s),14.70(d,J=3.6Hz),13.78(s)。
实施例33
制备化合物11d
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-胺盐酸盐化合物11(0.32g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入4-氯-3-硝基苯磺酰氯(0.33g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比10:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物11d;产率:75%,淡黄色固体,mp 211-212℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=2.1Hz,1H),7.78(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),4.07(t,J=4.8Hz,2H),2.97(t,J=4Hz,2H),2.63(s,3H),1.85-1.74(m,4H),1.63-1.54(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.53(s),159.62(s),157.50(s),147.41(s),138.44(s),134.08(s),131.93(s),131.74(s),130.96(s),124.94(s),123.46(s),114.98(s),42.06(s),37.26(s),29.35(s),27.38(s),24.83(s),13.71(s)。
实施例34
制备化合物11e
在常温下,将2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-胺盐酸盐化合物11(0.32g,1m mol)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,接着加入3,5-二氯苯磺酰氯(0.27g,1.1m mol),在搅拌下缓慢加入三乙胺(0.12g,1.2m mol),室温搅拌过夜,反应至原料完全消失,二氯甲烷萃取,浓缩,采用体积比10:1的石油醚∶乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得化合物11e;产率:81%,淡黄色固体,mp 184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.51(d,J=1.8Hz,2H),7.39(t,J=1.8Hz,1H),4.13(t,J=4.8Hz,2H),2.98(t,J=4Hz,2H),2.62(s,3H),1.87-1.79(m,4H),1.69-1.61(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.24(s),159.36(s),157.61(s),141.05(s),135.11(s),132.99(s),132.36(s),126.39(s),123.98(s),115.15(s),42.02(s),37.28(s),29.38(s),27.49(s),24.89(s),13.76(s)。
实施例35
所获得的氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮甲酰胺类化合物对B16黑素瘤细胞的黑素含量得测定:
(1)筛选模型:小鼠B16黑素瘤细胞;
(2)细胞来源:中科院细胞库提供;
(3)培养条件:10%胎牛血清、1%双抗的高糖DMEM培养基来培养细胞24h后加入不同浓度的药物和阳性对照,分别在48h和72h测定酪氨酸活性和黑素含量;
(4)测定方法:
蛋白定量用Bradford法测定:
完全溶解蛋白标准品(5mg/mlBSA),取10μl稀释至100μl,使终浓度为0.5mg/ml,蛋白样品在什么溶液中,标准品也宜用什么溶液稀释;但是为了简便起见,也可以用0.9%NaCl或PBS稀释标准品;将稀释后标准品(0.5mg/mlBSA)按0,1,2,4,8,12,16,20μl分别加到96孔板中,加标准品稀释液将所有标准品补足到20μl;加适当体积样品到96孔板的样品孔中,加标准品稀释液补足到20μl;各孔加入200μl Bradford染色液,用加样枪轻轻吹打混匀(注意不要弄出气泡影响读数)室温放置3-5分钟;用酶标仪测定A595;根据标准曲线计算出样品中的蛋白浓度。
黑素的含量用碱消化法进行测定:
正处于对数生长期的B16黑素瘤细胞接种于6cm培养皿中、浓度为2×105个/ml,各孔加5ml细胞悬浮液;接种12h后、待细胞完全贴壁后用药,用药浓度分别为5、10、20和40μg/ml;在72h后收集细胞;在不破碎细胞的情况下加入200μl的1M NaOH/10%DMSO溶液,置温度80℃水浴中2h后在470nm处测定吸收值A。未用药的组作为对照组与用药组进行对比见表1:
表1衍生物(9a-9h,10a-10j,11a-11e)对细胞中黑素合成、乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性结果
从表中可以看出:所有化合物均可促进小鼠B16细胞中黑素的生成,其中化合物10f和10j对黑素生成的促进作用接近阳性对照的5倍;化合物10f、11a和11e对乙酰胆碱酯酶抑制率达30%以上;化合物9e和11e对丁酰胆碱酯酶抑制率达30%以上。
Claims (4)
1.一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物,其特征在于该类化合物的结构式为:
其中:
化合物9a为4-溴-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9b为4-硝基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9c为4-甲氧基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9d为2-三氟甲基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9e为3-三氟甲基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9f为4-三氟甲基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9g为4-三氟甲氧基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物9h为3,5-二氯-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8-四氢吡咯[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10a为3-氟-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10c为3-三氟甲基-N-(2-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10d为4-三氟甲基-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10e为4-三氟甲氧基-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10f为3,5-二氟-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10g为3,4-二氟-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10h为2,5-二氟-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10i为3-硝基-4-氯-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物10j为3,5-二氯-N-(2-甲基-4-羰基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]噻吩[2,3-d]嘧啶-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物11a为4-硝基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物11b为3,5-二氟-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物11c为3-氟-4-甲基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物11d为4-氯-3-硝基-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-氨基)苯磺酰胺;
化合物11e为3,5-二氯-N-(2-甲基-4-羰基-4,6,7,8,9,10-六氢噻吩[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮杂卓-3-氨基)苯磺酰胺。
2.一种如权利要求1所述的氮杂环噻吩嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物中的化合物9a-9h、10a,10c-10j和11a-11e在制备治疗白癜风药物中的用途。
3.一种如权利要求1所述的氮杂环噻吩嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物中化合物10f、11a和11e在制备乙酰胆碱酯酶的药物中的用途。
4.一种如权利要求1所述的氮杂环噻吩嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物中化合物9e和11e在制备对丁酰胆碱酯酶的药物中的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611071243.XA CN106749317B (zh) | 2016-11-29 | 2016-11-29 | 一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611071243.XA CN106749317B (zh) | 2016-11-29 | 2016-11-29 | 一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物及用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106749317A CN106749317A (zh) | 2017-05-31 |
CN106749317B true CN106749317B (zh) | 2019-01-01 |
Family
ID=58905313
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201611071243.XA Active CN106749317B (zh) | 2016-11-29 | 2016-11-29 | 一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物及用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106749317B (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112724157B (zh) * | 2021-01-23 | 2022-04-19 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 二氢噁唑并[5,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-9(5H)-酮类衍生物及用途 |
CN113061138B (zh) * | 2021-03-26 | 2023-05-05 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三氮唑[5,4-d]嘧啶酮三环类化合物及制备方法和用途 |
CN113105469B (zh) * | 2021-04-13 | 2022-04-22 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途 |
CN113788846B (zh) * | 2021-10-27 | 2023-05-02 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物及其用途 |
CN113943308B (zh) * | 2021-12-09 | 2023-11-10 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三环嘧啶类衍生物及用途 |
CN114106000B (zh) * | 2021-12-15 | 2023-11-24 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种咪唑并[4,5-d]嘧啶酮三环类衍生物及抗肿瘤用途 |
CN114478550B (zh) * | 2022-02-24 | 2023-11-24 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物及用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1076697A (zh) * | 1992-01-11 | 1993-09-29 | 先灵农业化学品公司 | 二杂环杀菌化合物 |
WO2011065980A2 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Enzo Life Sciences, Inc. | Dyes for analysis of protein aggregation |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101655649B1 (ko) * | 2015-02-02 | 2016-09-22 | 한국원자력의학원 | p53 유전자의 발현을 활성화하는 피리도싸이에노피리미딘 유도체 및 그를 함유하는 암 예방 및 치료용 약학 조성물 |
-
2016
- 2016-11-29 CN CN201611071243.XA patent/CN106749317B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1076697A (zh) * | 1992-01-11 | 1993-09-29 | 先灵农业化学品公司 | 二杂环杀菌化合物 |
WO2011065980A2 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Enzo Life Sciences, Inc. | Dyes for analysis of protein aggregation |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Synthesis of substituted thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones and their testing for evaluation of cytotoxic activity on mammalian cell models;Kh. A.Bozorov,等;《Journal of Chemistry》;20131231;第2013卷;第3页表1、末段,第4页表2 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106749317A (zh) | 2017-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106749317B (zh) | 一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物及用途 | |
Chen et al. | 5-Cyano-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidines as potent antagonists targeting exchange proteins directly activated by cAMP | |
Moafi et al. | New HA 14-1 analogues: synthesis of 2-amino-4-cyano-4H-chromenes | |
CN106749316B (zh) | 一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物及用途 | |
Hati et al. | Design, synthesis and biological evaluation of small molecules as potent glucosidase inhibitors | |
CN108707151A (zh) | 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途 | |
Tavaf et al. | Synthesis of new curcumin derivatives as influential antidiabetic α-glucosidase and α-amylase inhibitors with anti-oxidant activity | |
WO2016015479A1 (zh) | β-榄香烯13位衍生物及其治疗动脉粥样硬化的用途 | |
CN101417995B (zh) | 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
CN106674242B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用 | |
CN104119221A (zh) | β-榄香烯14位衍生物及其治疗动脉粥样硬化的用途 | |
CN101845051B (zh) | 含氮杂环的噻吩并吡啶类化合物、其制备方法和用途 | |
CN106458933A (zh) | 基于喹唑啉支架的化合物、其药物组合物及使用方法 | |
Bathula et al. | Substituted furopyridinediones as novel inhibitors of α-glucosidase | |
CN102942529A (zh) | 4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 | |
CN102911177B (zh) | 7-(4-氯苯基)-5,6-二氢-7aH-苯并[h]1,2,4-三氮唑并[3,4-b]喹唑啉-5,6-二酮及其合成方法 | |
CN101974016A (zh) | 酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
CN106986854B (zh) | 一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用 | |
CN109096177A (zh) | 3-酰胺基苯甲酸衍生物、其制备方法及医药用途 | |
CN104130200B (zh) | 一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 | |
Thakor et al. | Synthesis and cell line study of pyrazole substituted coumarin derivatives | |
CN106565657A (zh) | 一种具抗肿瘤活性的橙皮素肉桂酸酯类化合物及其合成方法 | |
CN106748942A (zh) | 度骨化醇类似物wxfq‑65及其合成方法 | |
CN105237595A (zh) | N2-糖基取代的1,2,3-三唑化合物及其合成方法与应用 | |
CN108484629A (zh) | 一种青蒿琥酯衍生物及其合成方法及应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |