CN102942529A - 4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明介绍了以2,3,4-三羟基苯甲酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、甲醇、硫酸、硝酸、氢气、甲酰胺、三氯氧磷、N-Boc哌嗪、盐酸、芳磺酰氯、4-芳(苄、吡啶、吗啉丙)基取代哌嗪为原料，经多步合成了一系列新型4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物，该类化合物具有较好的抗癌作用和抑制植物真菌作用，可用于制备抗癌药物和抗植物真菌农药。
Figure 2012104464735100004DEST_PATH_IMAGE002
(I)

Description

4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及具有抗癌作用和抗植物病菌的4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉化合物制备方法及应用。 
背景技术
喹唑啉类化合物表现出良好的生物活性，成为化学界和生物学界学者们研究的热点之一。在农药方面，喹唑啉类化合物具有抗菌，抗病毒，杀螨等生物活性。其中喹螨醚 (EL-436)是由美国Dow-Elanco公司(陶氏益农公司)的Wright在80年代末推出的一种结构简单的高效新型杀螨剂。在医药方面，自从1994年Fry等发现4-苯胺基喹唑啉(PD 153035)作为EGFR酪氨酸激酶的特异性抑制剂以来，喹唑啉类化合物成为抗癌药物研制的热点之一，已发展众多商品化药物。如吉非替尼ZD1839 (Iressa)和埃罗替尼OSI-774 (Tarceva)早已进入市场。目前，不可逆抑制效果的药物BIBW2992也己进入临床测试阶段。 
2004年丁明武等(丁明武, 陈云峰, 杨尚君. 2-烷氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成与杀菌活性[J]. 有机化学, 2004, 24 (8): 923-926.)报道了新型喹唑啉酮化合物，以杀菌剂多菌灵(Carbendazim)为对照，对该化合物的杀菌活性进行了初步测试。结果表明，该化合物表现出较好的抑菌活性，在50 mg/ L浓度时，对水稻纹枯菌(Pellicularia sasakii)的抑制率为89%. 
2007年Xu等(Xu, G. F.; Song, B. A.; Bhadury P. S.; Yang S.; Zhang P. Q.; Jin L. H.; Xue W.; Hu D. Y. and Lu P. Synthesis and antifungal activity of novel s-substituted 6-fluoro-4-alkya(aryl) thiopuinazoline derivatives[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15: 3768-3774.) 报道了一系列新型4-巯基喹唑啉化合物，其中3个化合物具有良好的抑菌活性。在药剂浓度为500 μg/mL下，对小麦赤霉病菌的抑制率均为100%，对辣椒枯萎病菌的抑制率分别为92.3%、98.5%、89.3%，对苹果腐烂病菌的抑制率分别为96.9%、100%、94.8%，均高于对照药剂恶霉灵。初步推测目标化合物对辣椒枯萎菌丝的作用方式为抑制菌丝体内几丁质酶的活性，进而影响菌体内还原糖含量、几丁糖含量，从而破坏菌丝细胞细胞壁的合成与分解平衡，影响菌丝的生长。  
2008年高兴文等(高兴文, 蔡学建, 严凯, 高丽丽, 王和英, 陈卓, 宋宝安. 4-(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱的合成与抗烟草花叶病毒活性[J]. 有机化学, 2008, 28 (10): 1785-1791.)报道了一类新型4-(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱。这类化合物在药剂的质量浓度均为500 mg/L时对TMV的活体均有较高的治疗作用，其抑制率与对照药剂宁南霉素相当。研究表明其PAL酶、POD酶、SOD酶、叶绿素含量等相关酶和调控物质在一定的时间内都具有相关性；同时具有诱导PR-5基因表达上调的作用，从而提高烟草抗病毒的能力，阻止TMV病毒的系统感染和远距离侵袭。 
2006年Halsall等(Halsall, C. T.; Hennequin, L. F. A.; Plowright, A. T.; Storey, R.; Lennon, K.Qinazoline derivatives as tyrosine kinase inhitors[P]. WO2006090163, 2006.)报道了一系列新型喹唑啉化合物，其结构特点为在喹唑啉环6位的氧原子上连接的是1-甲基-2-甲酰胺哌啶取代基团，主要测试了该系列化合物对人口腔表皮癌细胞(KB)中EGFR的活性，其中活性最好的三个化合物对EGFR抑制活性的IC50值分别为56, 61, 23 nmol/L。 
 2007年许传莲等[许传莲, 郭宗香, 章砚东, 赵辅昆, 许根俊, 俞永平. 6，7-二甲氧基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的合成与活性筛选.中国药学杂志[J]. 2007, 42, 1748-1752.]报道了一系列新型喹唑啉化合物，对EGFR- TK有明显的抑制活性。在200 μmol/L和40 μmol/L浓度下，化合物6a, 6b和6c对EGFR酪氨酸激酶的抑制活性(OD值)分别为0.1872、0.1921、0.1984和0.2032, 0.2448, 0.2368，而Gefitinib的OD值为0.2416, 0.2976，其抑制活性高于对照药物Gefitinib。 
2008年Li等(Li, D.; Ambrogio, L.; Shimamura, T.; Kubo, S.; Takahashi, M.; Chirieac, L. R.; Padera, R. F.; Shapiro, G. I.; Baum, A.; Himmelsbach, F.; Rettig, W. J.; Meyerson, M.; Solca, F.; Greulich, H.; Wong, K.-K. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models[J]. Oncogene. 2008, 27, 4702-4711.)报道了BIBW2992(该化合物为2002年在世界专利WO 02/50043中报道合成)作为EGFR的不可逆抑制剂对潜伏期肺癌具有高抑制活性，该化合物对表达WT-EGFR或LR-EGFR、LR/TM-EGFR的肺癌细胞的增殖抑制活性的IC50值，分别为60、0.7、99 nmol/L，而对照药物Gefitinib的IC50值分别为157、 5、>4000 nmol/L，Erlotinib的IC50值分别为110、40、 >4000 nmol/L。体外酶活性测试结果表明BIBW2992对野生型和突变型EGFR均有很好的抑制活性，对WT-EGFR的IC50值为0.5 nmol/L，优于对照药物Gefitinib(IC50值3 nmol/L)，而对突变型LR-EGFR的抑制IC50值为0.4 nmol/L，与Gefitinib(IC50值0.8 nmol/L)相当；但对已经对Gefitinib产生抗性的LR/TM-EGFR双突变型，其抑制IC50值为10 nmol/L，远优于对照药物Gefitinib的(IC50值为1013 nmol/L)。此外，BIBW2992在10 nmol/L可明显抑制LR-EGFR的磷酸化，在100 nmol/L可抑制LR/TM-EGFR的磷酸化。在临床前活体抑瘤试验中，口服剂量20 mg/kg/day下，连续服用25天的肿瘤体积缩小率治疗组与对照组相比(T/C)为2%，效果优于Gefitinib(口服剂量为75 mg/kg/day， T/C=46%)；对表达LR/TM双突变型EGFR的NCIH1975细胞所导致的肿瘤有抑制活性，体积治疗率为12% (T/C，治疗组比对照组).对已经对Erlotinib产生抗性的原发小鼠肺癌也有很好的治疗活性，每日口服剂量20 mg/kg/day下，治疗四周后，肿瘤减小了50%。目前BIBW2992的一期临床试验已经结束，已进入二期临床试验阶段。 
2008年Abouzid等(Abouzid, K.; Shouman, S. Bioorg. Med. Chem. Design, synthesis and in vitro antitumor activity of 4-aminoquinoline and 4-amino quinazoline derivatives targeting EGFR tyrosine kinase. Bioorganic & Medicinal Chemistry[J], 2008, 16, 7543-7551.)报道了一系列4-磺酰胺基哌嗪(或氨基磺酰基苯胺基)喹唑啉化合物，生物活性测试结果表明该类化合物对人乳腺癌细胞(MCF-7)具有良好的体外增殖抑制活性，其中化合物最好的三个化合物体外抑制人乳腺癌细胞的IC50值分别为1.08、1.98、0.13 nmol/L，具有优异的抗癌活性。 
2009年Zhang等(Zhang, Y.-D.; Chen, Z.; Lou, Y.-J.; Yu, Y.-P. 2,3- Disubstituted 8-arylamino-3H-imidazo[4,5-g]quinazolines: A novel class of antitumor agents. European Journal of Medicinal Chemistry[J]. 2009, 44, 448-452.)报道了2,3-二取代-8-芳胺-3氢-咪唑并喹唑啉，对五种人类癌细胞(人肺癌细胞A549, 人白血病细胞K562和Molt-4, 人前列腺癌细胞PC3, 人乳腺癌细胞MDA-MB-231)进行了体外活性测试，大部分化合物对这 
些细胞表现出有效的抑制活性，对人肺癌细胞A549的抑制活性尤其突出，其中有11个化合物活性与对照药物Gefitinib (抑制A549细胞的IC50值为13.59 μmol/L)相当甚至优于Gefitinib，抑制A549细胞的IC50值范围为2.81-12.14 μmol/L。流式细胞仪分析发现经三个化合物处理的A549细胞有80.38-86.28%在G0/G1期内，意味着化合物能很大程度使细胞周期停滞在这一阶段，这一结果与对照药物Gefitinib类似。
2010年Chilin等(Chilin, A.; Conconi, M. T.; Marzaro, G.; Guiotto, Adriano.; Urbani, L.; Tonus, F.; Parnigotto, P.  Exploring Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Features: The Role of Fused Dioxygenated 
Rings on the Quinazoline Scaffold. Journal of Medicinal chemistry[J]. 2010, 53, 1862-1866.)报道了一系列新型喹唑啉化合物，大部分化合物对EGF诱导的EGFR磷酸化抑制活性与PD153035相当。活性最好的化合物对A431细胞增殖抑制活性IC50值分别为0.75, 0.67, 0.77 μmol/L，活性优于对照药物PD153035(IC50值为4.40 μmol/L)。
从背景技术可知，喹唑啉（酮）类化合物具有较好的抗植物病菌、抗植物病毒、抗癌等方面的生物活性，但关于4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物目前尚无人合成过，且国内外关于该类化合物抗植物病原真菌和抗癌活性的研究报道也比较少。 
发明内容     
本发明目的在于设计合成一系列结构新颖的含4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物，该类化合物用喹唑啉结构作为骨架，在4-位上连接含取代基的哌嗪进行活性基团拼接，对该系列化合物进行了合成方法和抗植物病原真菌以及抗癌活性研究。化合物结构通式(I)如下：
Figure 87548DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基
R2为取代芳(杂)环、取代苄基、取代芳磺酰基、取代吗啉烷基，其中，芳(杂)环上邻、间、对位上含有一个或多个羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、胺基、取代胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、丙烯酰胺基以及卤原子，卤原子可为氟、氯、溴、碘； 
本发明内容中，该类化合物对小麦赤霉菌、辣椒枯萎菌、苹果腐烂菌、黄瓜灰霉菌、马铃薯晚疫菌、水稻纹枯菌等植物病菌具有较好的抑菌活性，同时该类化合物对人乳腺癌细胞(Bcap-37) 、人胃腺癌细胞(MGC803) 、人前列腺癌细胞(PC3)、人恶性黑色素瘤细胞(A375)和人胃腺癌细胞(BGC823)具有较好的抑制活性，其用途是在制备抗植物病原真菌农药和制备抗癌药物中的应用。
本发明通式(I)化合物的制备方法是以2,3,4-三羟基苯甲酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、甲醇、硫酸、硝酸、氢气、甲酰胺、三氯氧磷、N-Boc哌嗪、盐酸、芳磺酰氯、4-芳（苄、吡啶、吗啉丙）基取代哌嗪为原料，经醚化、酯化、硝化、还原、闭环、氯代、N-Boc哌嗪取代、脱Boc反应、亲核取代或在氯代后直接与取代哌嗪进行亲核取代反应合成，其合成路线为： 
 
Figure 199861DEST_PATH_IMAGE002
多步合成方法为：
第一步：2,3,4-三烷氧基苯甲酸的制备
将少量2,3,4-三羟基苯甲酸和水在瓶中搅拌，。滴加氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯（或硫酸二乙酯）。加热回流，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用盐酸调PH值为中性，有红棕色固体析出，抽滤烘干得粗产品，滤液用氯仿萃取脱溶得粗产品，合并粗产品用柱层析分离纯化目标化合物，得黄色固体。
第二步：2,3,4-三烷氧基苯甲酸甲酯的制备 
将少量2,3,4-三甲（或乙）氧基苯甲酸和甲醇混合搅拌，加入少量浓硫酸，加热回流， TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，将反应后溶液脱溶，加水，氯仿萃取脱溶，柱层析分离纯化目标化合物，得无色油状物。
第三步：6-硝基-2,3,4-三烷氧基苯甲酸甲酯的制备 
将少量2,3,4-三甲（或乙）氧基苯甲酸甲酯加入硝酸中，倒入冰水， TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用氯仿萃取脱溶，柱层析分离纯化目标化合物，得黄色油状物。
第四步：6-氨基-2,3,4-三烷氧基苯甲酸甲酯的制备 
通入氢气，将少量6-硝基-2,3,4-三甲（或乙）氧基苯甲酸甲酯和少量钯炭催化剂以及甲醇混合搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，脱溶得棕红色固体。柱层析分离纯化目标化合物，得棕黄色固体。
第五步：5,6,7-三烷氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的制备 
将少量6-氨基-2,3,4-三烷氧基苯甲酸甲酯、甲酰胺、三氯氧磷和甲苯混加热回流，反应一段时间后，析出大量固体，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，脱溶，加水后用氨水调PH值为中性，析出黄褐色沉淀，氯仿萃取脱溶，柱层析分离纯化目标化合物，得到白色絮状固体。 
第六步：4-氯-5,6,7-三烷氧基喹唑啉的制备 
将少量喹唑啉酮、三氯氧磷、三乙胺和甲苯混合搅拌， TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，脱溶加水，用氨水调PH值为中性，氯仿萃取脱溶，柱层析分离纯化目标化合物，得到淡黄绿色固体。
第七步：4-(N-Boc-哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉或4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉的制备 
将少量4-氯-5,6,7-三烷氧基喹唑啉、4-N-Boc-哌嗪或4-取代哌嗪以及N,N-二甲基甲酰胺、氢化钠混合，常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后脱溶，柱层析法得到油状物或固体。
第八步：4-哌嗪-5,6,7-三烷氧基喹唑啉的制备 
将少量4-(N-Boc-哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉、少量稀盐酸常温混合搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，加浓氨水调PH为中性或弱碱性，氯仿萃取脱溶，柱层析法纯化得油状物。
第九步：4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉的制备 
将少量4-哌嗪基-5,6,7-三烷氧基喹唑啉和取代芳磺酰氯、乙醇、三乙胺混合，加热回流，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，脱溶，柱层析法得到油状物或固体。
本步骤适用于所有上述目标化合物4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉化合物的合成。 
根据发明路线和制备方法已合成并证明有抑菌作用和抗癌作用的化合物如下： 
化合物a：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物b：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物c：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物d：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物e：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物f：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪)喹唑啉
化合物g：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-氟苯基)哌嗪)喹唑啉
化合物h：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-硝基苯基)哌嗪)喹唑啉
化合物i：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-吡啶基)哌嗪)喹唑啉
化合物j：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-苄基哌嗪)喹唑啉
化合物k: 
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-吗啉丙基)哌嗪)喹唑啉
化合物l: 
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-氯苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物m:
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物n: 
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-甲基苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物o: 
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-甲基苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物p: 
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-甲基苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物q: 
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2, 6-二氯苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物r: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物s: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物t: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物u: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物v: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(2-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物w: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(2-吡啶基)哌嗪)喹唑啉
化合物x: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪)喹唑啉
化合物y: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-苄基哌嗪)喹唑啉
化合物z: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-氟苯基)哌嗪)喹唑啉
化合物A: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-硝基苯基)哌嗪)喹唑啉
化合物B: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(3-吗啉丙基)哌嗪)喹唑啉
化合物C: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物D: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-氯苄基)哌嗪)喹唑啉
    具体实施方式
实施例一、5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
(化合物编号为a) 的合成
(1)   2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
将5.0 g 2,3,4-三羟基苯甲酸和20 mL水在瓶中搅拌，常温水浴下滴加25 mL氢氧化钠溶液(4mol/L)和20 g硫酸二甲酯。滴加完毕后加热回流6 h，停止反应，用盐酸调PH值为中性，有棕色固体析出，抽滤烘干得粗产品，滤液用氯仿萃取脱溶得粗产品，合并粗产品用柱层析分离纯化目标化合物，得白色固体4.2 g，收率67.3%。
(2)   2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
将1.2 g 2,3,4-三甲氧基苯甲酸和5 mL甲醇混合搅拌，加入0.5 mL量浓硫酸，加热回流10 h，停止反应，将反应后溶液脱溶，加水20 mL，氯仿萃取脱溶，柱层析分离纯化目标化合物，得无色油状物1.0 g， 收率78.1%。
(3)   6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
冰浴下1.2 g 2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯加入浓硝酸中，倒入50 mL冰水搅拌2 h，停止反应，用氯仿萃取脱溶，柱层析分离纯化得1.0 g灰色固体，收率率69.4%。
(4)   6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
通入氢气，将1.3 g 6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯和0.12 g钯炭催化剂以及5 mL甲醇混合，常温搅拌24 h，反应完毕，停止反应，脱溶得棕色固体。柱层析分离纯化得黄色固体0.9 g，收率77.6%。
(5)   5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的合成 
将5.0 g 6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯、10 mL甲酰胺、3 mL三氯氧磷和25 mL甲苯混加热回流，反应一段时间后，析出大量固体，5 h后停止反应，脱溶得棕色固体，加水后用氨水调PH值为中性，析出黄褐色沉淀，氯仿萃取脱溶，柱层析分离纯化得到白色絮状固体3.9 g， 收率79.6%。 
(6)   4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成 
将0.5 g 5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮、1 mL三氯氧磷、3 mL三乙胺和8 mL甲苯混合搅拌， 加热回流5 h，停止反应，脱溶加20 mL水，用氨水调PH值为中性，氯仿萃取脱溶，柱层析分离纯化得到淡黄绿色固体0.44 g，收率81.5%。
(7)   4-(N-Boc-哌嗪)-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成 
将0.35 g 4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉、0.29 g N-Boc-哌嗪或以及8 mL N,N-二甲基甲酰胺、0.05 g氢化钠混合，常温搅拌8 h，停止反应，饱和氯化铵溶液20 mL洗涤，乙酸乙酯萃取三次，每次10 mL，将萃取液脱溶，柱层析法分离提纯得到油状物0.4 g，收率71.4%。
(8)   4-哌嗪-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成 
将0.3 g 4-(N-Boc-哌嗪)-5,6,7-三甲氧基喹唑啉、8 mL 18%盐酸常温混合搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，加浓氨水调PH为中性或弱碱性，氯仿萃取脱溶，柱层析法纯化得油状物0.16 g，收率72.7%。
(9)   5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉的合成 
将0.08 g 4-哌嗪-5,6,7-三甲氧基喹唑啉和0.06 g 2-三氟甲基苯磺酰氯以及8 mL 乙醇、0.03 g三乙胺混合，加热回流3 h，停止反应，脱溶，柱层析法得到0.09 g淡黄色油状物，收率67.2%。
实施例二、化合物 5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉 
 (化合物编号为c)的合成
(1)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
如实施例一(1)条件和方法合成
(2)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(2)条件和方法合成
(3)  6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
如实施例一(3)条件和方法合成
(4)  6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(4)条件和方法合成
(5)  5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的合成
如实施例一(5)条件和方法合成
(6)  4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(6)条件和方法合成
(7)  4-(N-Boc-哌嗪)-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(7)条件和方法合成
(8)  4-哌嗪-5,6,7-三烷氧基喹唑啉的合成
如实施例一(8)条件和方法合成
(9)  5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉的合成
如实施例一(9)条件和方法合成，区别在于加入0.06 g 4-甲基苯磺酰氯，得到0.08 g白色固体。
实施例三、化合物5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉(化合物编号为d)的合成 
(1)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
如实施例一(1)条件和方法合成
(2)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(2)条件和方法合成
(3)  6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
如实施例一(3)条件和方法合成
(4)  6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(4)条件和方法合成
(5)  5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的合成
如实施例一(5)条件和方法合成
(6)  4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(6)条件和方法合成
(7)  4-(N-Boc-哌嗪)-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(7)条件和方法合成
(8)  4-哌嗪-5,6,7-三烷氧基喹唑啉的合成
如实施例一(8)条件和方法合成
(9)  5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉的合成
如实施例一(9)条件和方法合成，区别在于加入0.06 g 4-甲氧基苯磺酰氯，得到0.09 g乳白色固体。
实施例四、化合物5,6,7-三甲氧基-4-(4-(苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉(化合物编号为e)的合成 
(1)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
如实施例一(1)条件和方法合成
(2)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(2)条件和方法合成
(3)  6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
如实施例一(3)条件和方法合成
(4)  6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(4)条件和方法合成
(5)  5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的合成
如实施例一(5)条件和方法合成
(6)  4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(6)条件和方法合成
(7)  4-(N-Boc-哌嗪)-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(7)条件和方法合成
(8)  4-哌嗪-5,6,7-三烷氧基喹唑啉的合成
如实施例一(8)条件和方法合成
(9)  5,6,7-三甲氧基-4-(4-(苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉的合成
如实施例一(9)条件和方法合成，区别在于加入0.06 g 苯磺酰氯，得到0.08 g浅黄色固体。
实施例五、化合物5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪)喹唑啉(化合物编号为f)的合成 
(1)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
如实施例一(1)条件和方法合成
(2)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(2)条件和方法合成
(3)  6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
如实施例一(3)条件和方法合成
(4)  6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(4)条件和方法合成
(5)  5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的合成
如实施例一(5)条件和方法合成
(6)  4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(6)条件和方法合成
(7)  5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪)喹唑啉的合成
如实施例一(7)条件和方法合成，区别在于加入0.08 g 4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉，0.06 g 3-甲氧基苯基哌嗪，得到0.09 g淡黄色油状物。 
实施例六、化合物5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-氟苯基)哌嗪)喹唑啉(化合物编号为g)的合成 
(8)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
如实施例一(1)条件和方法合成
(9)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(2)条件和方法合成
(10)        6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
如实施例一(3)条件和方法合成
(11)        6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(4)条件和方法合成
(12)        5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的合成
如实施例一(5)条件和方法合成
(13)        4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(6)条件和方法合成
(14)        5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-氟苯基)哌嗪)喹唑啉的合成
如实施例一(7)条件和方法合成，区别在于加入0.08 g 4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉，0.06 g 4-氟苯基哌嗪，得到0.09 g棕色固体。
实施例七、化合物5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-硝基苯基)哌嗪)喹唑啉(化合物编号为h)的合成 
(1)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
如实施例一(1)条件和方法合成
(2)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(2)条件和方法合成
(3)  6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
如实施例一(3)条件和方法合成
(4)  6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(4)条件和方法合成
(5)  5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的合成
如实施例一(5)条件和方法合成
(6)  4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(6)条件和方法合成
(7)  5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-硝基苯基)哌嗪)喹唑啉的合成
如实施例一(7)条件和方法合成，区别在于加入0.08 g 4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉，0.07 g 4-硝基苯基哌嗪，得到0.10 g棕色固体。
实施例八、化合物5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-吡啶基哌嗪)喹唑啉(化合物编号为i)的合成 
(1)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
如实施例一(1)条件和方法合成
(2)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(2)条件和方法合成
(3)  6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
如实施例一(3)条件和方法合成
(4)  6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(4)条件和方法合成
(5)  5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的合成
如实施例一(5)条件和方法合成
(6)  4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(6)条件和方法合成
(7)  5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-吡啶基哌嗪)喹唑啉的合成
如实施例一(7)条件和方法合成，区别在于加入0.08 g 4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉，0.06 g 2-吡啶基哌嗪，得到黄色固体0. 08 g。
实施例九、化合物5,6,7-三甲氧基-4-(4-苄基哌嗪)喹唑啉(化合物编号为j)的合成 
(1)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
如实施例一(1)条件和方法合成
(2)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(2)条件和方法合成
(3)  6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
如实施例一(3)条件和方法合成
(4)  6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(4)条件和方法合成
(5)  5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的合成
如实施例一(5)条件和方法合成
(6)  4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(6)条件和方法合成
(7)  5,6,7-三甲氧基-4-(4-苄基哌嗪)喹唑啉的合成
如实施例一(7)条件和方法合成，区别在于加入0.08 g 4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉，0.06 g 4-苄基哌嗪，得到棕色固体0. 09 g。
实施例十、化合物5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-吗啉丙基)哌嗪)喹唑啉(化合物编号为k)的合成 
(1)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
如实施例一(1)条件和方法合成
(2)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(2)条件和方法合成
(3)  6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
如实施例一(3)条件和方法合成
(4)  6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(4)条件和方法合成
(5)  5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的合成
如实施例一(5)条件和方法合成
(6)  4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(6)条件和方法合成
(7)  5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-吗啉丙基哌嗪)喹唑啉的合成
如实施例一(7)条件和方法合成，区别在于加入0.08 g 4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉，0.06 g 3-吗啉丙基哌嗪，得到棕色固体0. 07 g。
实施例十一、化合物5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-甲基苄基)哌嗪)喹唑啉(化合物编号为n)的合成 
(1)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
如实施例一(1)条件和方法合成
(2)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(2)条件和方法合成
(3)  6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
如实施例一(3)条件和方法合成
(4)  6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(4)条件和方法合成
(5)  5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的合成
如实施例一(5)条件和方法合成
(6)  4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(6)条件和方法合成
(7)  5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-(4-甲基苄基)哌嗪)喹唑啉的合成
如实施例一(7)条件和方法合成，区别在于加入0.08 g 4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉，0.06 g 4-甲基苄基哌嗪，得到浅黄色固体0. 08 g。
实施例十二、化合物5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2,6-二氯苄基)哌嗪)喹唑啉(化合物编号为q)的合成 
(1)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
如实施例一(1)条件和方法合成
(2)  2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(2)条件和方法合成
(3)  6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 
如实施例一(3)条件和方法合成
(4)  6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
如实施例一(4)条件和方法合成
(5)  5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的合成
如实施例一(5)条件和方法合成
(6)  4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的合成
如实施例一(6)条件和方法合成
(7)  5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2,6-二氯苄基哌嗪)喹唑啉的合成
如实施例一(7)条件和方法合成，区别在于加入区别在于加入0.08 g 4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉，0.07 g 2,6-二氯苄基哌嗪，得到浅黄色固体0. 09 g。
所合成部分化合物结构式如下： 
表1 合成部分含4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类
                  化合物结构式 
Figure 128502DEST_PATH_IMAGE003
Figure 857424DEST_PATH_IMAGE004
Figure 903058DEST_PATH_IMAGE008
    合成的部分4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物的波谱数据所下：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉(化合物a)
淡黄色油状物，收率67.2%; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.73, 3.89, 3.97 (3s, 9H, 3OCH3), 3.41 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.60 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.07 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 8.16-8.17 (d, 1H, H-2 of Ar-H, J = 5.00 Hz ), 8.51 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.90-7.91 (d, 1H, H-5 of Ar-H, J = 5.00 Hz), 7.72-7.74 (m, 2H, H-3,4 of Ar-H,). ESI-MS m/z: (M+H)+ 513.2.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉(化合物b)
白色固体，收率74.1%，m.p. 211~213 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.60, 3.94, 3.97 (3s, 9H, 3OCH3), 3.20 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.64 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.06 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 7.82-7.84 (d, 2H, H-3,5 of Ar-H, J = 10.00 Hz ), 8.50 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.91-7.93 (d, 2H, H-2,6 of Ar-H, J = 10.00 Hz). ESI-MS m/z: (M+H)+ 513.2.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-(甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉(化合物c)     
白色固体，收率74.1%，m.p. 175~177 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.59, 3.94, 3.96 (3s, 9H, 3OCH3), 3.14 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.63 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 2.43 (s, 3H, CH3-Ph), 7.33-7.34 (d, 2H, H-3,5 of Ar-H, J = 5.00 Hz ),8.49 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.66-7.67 (d, 2H, H-2,6 of Ar-H, J = 5.00 Hz),7.05 (s, 1H, H-8 of quinazoline). ESI-MS m/z: (M+H)+ 459.2.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-(甲氧基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉(化合物d)
乳白色固体，收率75.0%，m.p. 176~178 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.59, 3.94, 3.96 (3s, 9H, 3OCH3), 3.14 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.63 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 2.43 (s, 3H, CH3-Ph), 7.33-7.34 (d, 2H, H-3,5 of Ar-H, J = 5.00 Hz ),8.49 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.66-7.67 (d, 2H, H-2,6 of Ar-H, J = 5.00 Hz),7.05 (s, 1H, H-8 of quinazoline). ESI-MS m/z: (M+H)+ 475.2.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉(化合物e)
浅黄色固体，收率68.4%，m.p. 112~114 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ:
3.57, 3.94, 3.96 (3s, 9H, 3OCH3), 3.17 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.62 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.06 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 7.78-7.80 (d, 2H, H-2,6 of Ar-H, J = 10.00 Hz ), 8.49 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.61-7.64 (t, 1H, H-4 of Ar-H, J= 15.00 Hz), 7.54-7.57 (t, 2H, H-3,5 of Ar-H, J = 15.00 Hz). ESI-MS m/z: (M+H)+ 445.2.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基)苯基)哌嗪)喹唑啉(化合物f)
浅黄色油状物，收率75.0%; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.80, 3.98, 3.99 (3s, 9H, 3OCH3), 3.36 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.70 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 3.80 (s, 3H, OCH3-Ar)，7.09 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 7.18-7.22 (t, 1H, H-3 of Ar-H, J = 10.00 Hz ), 8.55 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 6.44-6.46 (dd, 1H, H-4 of Ar-H, J = 10.00 Hz), 6.59-6.61 (dd, 1H, H-2 of Ar-H, J = 10.00 Hz), 6.51-6.52 (t, 1H, H-6 of Ar-H, J = 2.50 Hz). ESI-MS m/z: (M+H)+ 411.3.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-氟苯基)哌嗪)喹唑啉(化合物g)
棕色固体，收率73.8%，m.p. 122~124 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.80, 3.98, 3.99 (3s, 9H, 3OCH3), 3.27 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.70 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.09 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 6.92-6.94 (m, 2H, H-2,6 of Ar-H), 8.56 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 6.97-7.00 (m, 2H, H-3,5 of Ar-H). ESI-MS m/z: (M+H)+ 399.3.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-硝基苯基)哌嗪)喹唑啉(化合物h)
棕色固体，收率77.5%，m.p. 210~213 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.81, 3.98, 3.99 (3s, 9H, 3OCH3), 3.58 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.70(s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.10 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 6.86-6.88 (d, 2H, H-2,6 of Ar-H, J=10.00 Hz), 8.56 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 8.12-8.14 (d, 2H, H-3,5 of Ar-H, J=10.00 Hz). ESI-MS m/z: (M+H)+ 426.3.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-吡啶基)哌嗪)喹唑啉(化合物i)
黄色固体，收率66.7%，m.p. 134~136 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.81, 3.98, 3.99 (3s, 9H, 3OCH3), 3.67 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.71 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.08 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 8.21-8.22 (dd, 1H, H-6 of pyridine, J = 5.00 Hz ), 8.56 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.50-7.53 (m, 1H, H-4 of pyridine), 6.71-6.73 (d, 1H, H-3 of pyridine, J = 10.00 Hz), 6.66-6.68 (m, 1H, H-5 of pyridine). ESI-MS m/z: (M+H)+ 382.3.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-苄基哌嗪)喹唑啉(化合物j)
棕色固体，收率79.6%，m.p. 86~89 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.77, 3.93, 3.96 (3s, 9H, 3OCH3), 2.60 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.59 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 3.57 (s, 2H, CH2-Ar)，7.04 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 8.49 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.30-7.33 (m, 5H, H-2,3,4,5,6 of Ar-H). ESI-MS m/z: (M+H)+ 395.2.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-吗啉丙基)哌嗪)喹唑啉(化合物k)
棕色固体，收率51.6%，m.p. 102~105 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.77 (m, 2H, CH2 CH 2 CH2), 2.38-2.41 (t, 4H, CH 2 CH2 CH 2 ), 2.44-2.45 (t, 4H, H-2,6 of morpholino), 3.70-3.72 (t, 4H, H-3,5 of morpholino), 3.78, 3.95, 3.97 (3s, 9H, 3OCH3), 2.60 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.60 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.05 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 8.50 (s, 1H, H-2 of quinazoline). ESI-MS m/z: (M+H)+ 432.4.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-氯苄基)哌嗪)喹唑啉(化合物l)
黄色固体，收率51.8%，m.p. 124~127 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.78, 3.94, 3.98 (3s, 9H, 3OCH3), 2.58 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.59 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 3.53 (s, 2H, CH2-Ar), 7.06 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 7.30 (s, 4H, H-2,3,5,6 of Ar-H), 8.50 (s, 1H, H-2 of quinazoline). ESI-MS m/z: (M+H)+ 429.3.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪)喹唑啉(化合物m)
黄色固体，收率61.5%，m.p. 142~145 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.78, 3.94, 3.97 (3s, 9H, 3OCH3), 3.53 (s, 2H, CH2-Ar), 2.57 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.58 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.05 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 8.50 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 6.99-7.02 (m, 2H, H-3,5 of Ar-H), 7.29-7.32 (m, 2H, H-2,6 of Ar-H). ESI-MS m/z: (M+H)+ 413.2.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-甲基苄基)哌嗪)喹唑啉(化合物n)
浅黄色固体，收率62.0%，m.p. 121~123 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 2.35 (s, 3H, CH3-Ph-4), 3.53 (s, 2H, CH2-Ph-1), 3.77,3.94,3.97 (3s, 9H, 3OCH3), 2.58 (s 4H, H-2,6 of piperazine), 3.58 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.04 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 8.50 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.12-7.14 (d, 2H, H-2,6 of Ar-H, J=10.00 Hz), 7.22-7.25 (t, 2H, H-3,5 of Ar-H, 7.50 Hz). ESI-MS m/z: (M+H)+ 409.2.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-甲基苄基)哌嗪)喹唑啉(化合物o)
浅黄色固体，收率62.0%，m.p. 107~109 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 2.39 (s, 3H, CH3-Ph-2), 3.52 (s, 2H, CH2-Ph-1), 3.80, 3.94, 3.97 (3s, 9H, 3OCH3), 2.59 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.57 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.05 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 8.51 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.13-7.16 (m, 3H, H-4,5,6 of Ar-H), 7.26-7.28 (d, 1H, H-3 of Ar-H, J=10.00 Hz). ESI-MS m/z: (M+H)+ 409.2.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-甲基苄基)哌嗪)喹唑啉(化合物p)
浅黄色固体，收率54.3%，m.p. 109~111 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 2.35 (s, 3H, CH3-Ph-2), 2.59 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.53 (s, 2H, CH2-Ph-1), 3.59 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 3.78, 3.94, 3.97 (3s, 9H, 3OCH3), 7.05 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 7.07-7.08 (d, 1H, H-4 of Ar-H, J=5.00 Hz), 7.13-7.14 (d, 1H, H-6 of Ar-H, J=5.00 Hz), 7.16 (s, 1H, H-2 of Ar-H), 7.20-7.23 (t, 1H, H-5 of Ar-H, J=7.50 Hz), 8.51 (s, 1H, H-2 of quinazoline). ESI-MS m/z: (M+H)+ 409.2.
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2, 6-二氯苄基)哌嗪)喹唑啉(化合物q)
浅黄色固体，收率61.6%，m.p. 153~155 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 2.71 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.56 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 3.79, 3.95, 3.97 (3s, 9H, 3OCH3), 3.79 (s, 2H, CH2-Ph), 7.04 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 7.12-7.16 (t, 1H, H-4 of Ar-H, J=10.00 Hz), 7.29-7.31 (d, 2H, H-3,5 of Ar-H, J=10.00 Hz), 8.49 (s, 1H, H-2 of quinazoline). ESI-MS m/z: (M+H)+ 463.2.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉(化合物r)
白色固体，收率62.3%，m.p. 170~173 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.00-1.50 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 3.72-4.16 (m, 6H, 3OCH 2 CH3),3.14 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.61 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 6.99 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 7.76-7.78 (d, 2H, H-2,6 of Ar-H, J = 10.00 Hz ), 8.44 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.58-7.61 (t, 1H, H-4 of Ar-H, J= 7.50 Hz), 7.52-7.55 (t, 2H, H-3,5 of Ar-H, J = 7.50 Hz). ESI-MS m/z: (M+H)+ 487.2.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉(化合物s)
白色晶体，收率62.5%，m.p. 172~174 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.00-1.51 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 3.74-4.18 (m, 6H, 3OCH 2 CH3),3.17 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.63 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.00 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 7.82-7.83 (d, 2H, H-3,5 of Ar-H, J = 5.00 Hz ), 8.46 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.91-7.92 (d, 2H, H-2,6 of Ar-H, J = 5.00 Hz). ESI-MS m/z: (M+H)+ 555.2.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉(化合物t)
黄色固体，收率66.7%，m.p. 148~151 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ:
1.06-1.51 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 3.76-4.17 (m, 6H, 3OCH 2 CH3), 3.11 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.63 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 3.86 (s, 3H, OCH 3 -Ph), 7.00 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 7.70-7.71 (d, 2H, H-2,6 of Ar-H, J = 5.00 Hz ), 8.45 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 6.99-7.00 (d, 2H, H-3,5 of Ar-H, J = 5.00 Hz).
ESI-MS m/z: (M+H)+ 517.3.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉(化合物u)
乳白色固体，收率69.2%，m.p. 164~166 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ:
1.04-1.51 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 3.76-4.17 (m, 6H, 3OCH 2 CH3), 3.12 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.63 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 2.42 (s, 3H, CH 3 -Ph), 7.00 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 7.32-7.34 (d, 2H, H-3,5 of Ar-H, J = 10.00 Hz ), 8.44 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.64-7.66 (d, 2H, H-2,6 of Ar-H, J = 10.00 Hz). ESI-MS m/z: (M+H)+ 501.2.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(2-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉(化合物v)
乳白色固体，收率70.3%，m.p. 154~157 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ:
1.38-1.51 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 3.88-4.18(m, 6H, 3OCH 2 CH3), 3.38 (s, 4H, H-2,6 of piperazin), 3.62 (s, 4H, H-3,5 of piperazin), 7.02 (s,1H,H-8 of quinazoline), 8.13-8.14 (d,1H,H-2 of Ar-H, J = 5.00 Hz ),8.46(s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.89-7.91 (d, 1H, H-5 of Ar-H, J = 10.00 Hz), 7.69-7.72(m, 2H, H-3,4 of Ar-H,). ESI-MS m/z: (M+H)+ 555.2.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(2-吡啶基)哌嗪)喹唑啉(化合物w)
黄色油状物，收率61.2%; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.52 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 3.69 (s, 8H, H-2,3,5,6 of piperazine), 3.96-4.21 (m, 6H, 3OCH 2 CH3), 7.04 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 8.20-8.21 (dd, 1H, H-6 of pyridine, J = 5.00 Hz ), 8.52 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.49-7.52 (m, 1H, H-4 of pyridine),6.69-6.71 (d, 1H, H-3 of pyridine, J = 10.00 Hz), 6.64-6.67 (m, 1H, H-5 of pyridine). ESI-MS m/z: (M+H)+ 424.3.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪)喹唑啉(化合物x)
黄色油状物，收率57.4%; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.53 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 3.95-4.19 (m, 6H, 3OCH 2 CH3),3.33 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.71 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 3.79 (s, 3H, OCH 3 -Ar)，7.04 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 7.17-7.20 (t, 1H, H-3 of Ar-H, J = 7.50 Hz ), 8.51 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 6.43-6.45 (dd, H, H-4 of Ar-H, J = 10.00 Hz),6.57-6.59 (dd, H, H-2 of Ar-H, J = 10.00 Hz), 6.50-6.51 (t, H, H-6 of Ar-H, J = 2.50 Hz). ESI-MS m/z: (M+H)+ 453.3.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-苄基哌嗪)喹唑啉(化合物y)
浅棕色油状物，收率84.9%; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.50 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 3.90-4.19 (m, 6H, 3OCH 2 CH3), 2.57 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.61 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 3.57 (s, 2H, CH 2 -Ar)，7.00 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 8.46 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 7.26-7.34 (m, 5H, H-2,3,4,5,6 of Ar-H). ESI-MS m/z: (M+H)+ 437.3.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-氟苯基)哌嗪)喹唑啉(化合物z)
黄色固体，收率84.0%，m.p. 118~121 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.32
-1.53 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 3.96-4.22 (m, 6H, 3OCH 2 CH3),3.24-3.26 (t, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.74 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.05 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 8.52 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 6.91-6.93 (m, 2H, H-2,6 of Ar-H), 6.96-7.00 (m, 2H, H-3,5 of Ar-H). ESI-MS m/z: (M+H)+ 441.3.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-硝基苯基)哌嗪)喹唑啉(化合物A)
黄色固体，收率71.4%，m.p. 203~206 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.32
-1.54 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 3.97-4.22 (m, 6H, 3OCH 2 CH3),3.56-3.59 (t, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.74 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 7.06 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 8.54 (s, 1H, H-2 of quinazoline), 6.86-6.88 (d, 2H, H-2,6 of Ar-H, J=10.00 Hz), 8.13-8.15 (d, 2H, H-3,5 of Ar-H, J=10.00 Hz). ESI-MS m/z: (M+H)+ 468.3.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(3-吗啉丙基)哌嗪)喹唑啉(化合物B)
淡黄色油状物，收率46.9%; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.70-1.76 (m, 2H, CH2 CH 2 CH2), 2.34-2.46 (m, 8H, CH 2 CH2 CH 2 , H-2,6 of morpholino), 3.70 (m, 4H, H-3,5 of morpholino), 1.29-1.50 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 3.89-4.17 (m, 6H, 3OCH 2 CH3),2.57 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.62 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 6.99 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 8.44 (s, 1H, H-2 of quinazoline). ESI-MS m/z: (M+H)+ 474.4.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪)喹唑啉(化合物C)
黄色固体，收率65.0%，m.p. 85~88 ℃; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.52 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 2.55 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.60 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 3.90-4.19 (m, 6H, 3OCH 2 CH3), 3.52 (s, 2H, CH2-Ph-1), 7.00 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 6.98-7.02 (m, 2H, H-3,5 of Ar-H), 7.28-7.31 (m, 2H, H-2,6 of Ar-H), 8.47 (s, 1H, H-2 of quinazoline). ESI-MS m/z: (M+H)+ 455.3.
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-氯苄基)哌嗪)喹唑啉(化合物D)
淡黄色固体，收率63.0%，m.p. 99~101 ℃; 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.28-1.48 (3t, 9H, 3OCH2 CH 3 ), 3.90-4.19 (m, 6H, 3OCH 2 CH3), 2.58 (s, 4H, H-2,6 of piperazine), 3.60 (s, 4H, H-3,5 of piperazine), 3.55 (s, 2H, CH 2 -Ar), 6.95 (s, 1H, H-8 of quinazoline), 7.31 (s, 4H, H-2,3,5,6 of Ar-H), 8.32 (s, 1H, H-2 of quinazoline). ESI-MS m/z: (M+H)+ 471.2.
实施例十三、化合物对六种植物病原真菌的抑制活性测试方法
采用生长速率法，以小麦赤霉病菌(G. zeae)、辣椒枯萎病菌(F.oxysporum)、苹果腐烂菌(C. mandshurica)为测试对象，对目标化合物的离体抑菌活性进行初步筛选。主要采用马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA )培养基，分别量取90 mL 培养基分装在200 mL 三角瓶中灭菌备用。含药培养基的制备均在无菌条件下进行，每种药剂浓度设为50 μg/mL。分别称取各种药剂于10 mL 容量瓶中，加入含0.1% Tween 20 的灭菌水配制成一定浓度的药剂，加入90 mL PDA培养基(40-50 °C)中，充分摇匀，将其倒入直径9 cm 的灭菌后的培养皿中，设三次重复，以加入等量的溶剂为空白对照。初筛时，以小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂菌为筛选对象，以打孔器(内径4 mm)将生长正常的菌落打孔制成若干菌饼备用，用接种针将菌饼移接到平板中央，每皿接一个菌饼，置于27 °C 饱和湿度恒温培养箱中培养，待对照长满时，测量菌落直径。每个菌落按十字交叉法测量2 次，以其平均数代表菌落的大小，抑菌率的计算公式如下： 
I/%＝[(C－T)/(C－0.4)]×100 
I 为抑制率, C为空白直径, T为处理直径
同样的方法也适用于化合物对黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)、水稻纹枯病菌(Thanatephorus cucumeris(Frank)Donk)的抑制活性测试。
表2 含4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物 
                 在50 mg/L时对六种植物病原真菌的抑菌活性 
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Figure 625343DEST_PATH_IMAGE010
Figure 350591DEST_PATH_IMAGE011
 
从表2可以看出，在浓度为50mg/L时化合物b、e、l、n、o、t、u、v、w对黄瓜灰霉菌均有一定的抑制活性，抑制率分别为52.6%、55.0%、55.5%、55.0%、52.3%、59.3%、51.8%、56.6%、54.2%；g、p、q、x、z、A、D对黄瓜灰霉菌的抑制活性较好，抑制率分别为64.7%、60.1%、68.2%、71.6%、71.4%、69.0%、63.9%。化合物D对马铃薯晚疫菌有一定的抑制活性，抑制率为50.1%。
实施例十四、化合物对五种癌细胞的体外增殖抑制活性测试方法 
将96孔板的上、下行用灭菌二次水封边，每孔200 μL。取对数生长期细胞，常规消化后，重悬于含10% FBS的RPMI 1640或DMDM培养基中，以2×104 个/mL的终浓度接种于96孔培养板，每孔100 μL，最右侧一列为空白对照组，加无细胞的有血清RPMI 1640培养基。置于37℃、5% CO2的饱和湿度培养箱中培养24 h使细胞贴壁。吸掉培养基，加入含不同药物浓度的有血清培养基，每孔200 μL，注意培养基中DMSO终浓度不能超过0.1%，空白对照组每孔加200 μL完全培养基。分别处理实验要求时间，去除上清，加100 μL/well浓度0.5 mg/mL的MTT。培养4 h后再补加100 μLwell的10%的SDS。37℃下10 h使结晶物充分溶解后取出，微震荡5 min，放置室温下30 min，在A595波长下测OD值，并计算细胞活性、抑制率和P值。
以药物浓度或处理时间为横轴，OD值或者抑制率为纵轴，绘制曲线。每样本浓度重复六个孔，每个实验重复三次，取平均值为最终结果。 
实验结果以SPSS软件进行方差分析，p<0.05时为差异显著，p<0.01时为差异极显著。 细胞增殖的抑制率计算公式如下： 
Figure 703075DEST_PATH_IMAGE012
表3 含4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物对Bcap-37、MGC803和PC3肿瘤细胞的抑制率
Figure 645623DEST_PATH_IMAGE013
注： “-”表示未检测其体外抑制活性。
从表3可以看出，在浓度为10 μM时化合物u对人乳腺癌细胞株(Bcap-37)癌细胞的抑制活性较好，抑制率为64.4%，其抑制活性优于对照药物吉非替尼Gefitinib(抑制率为31.6%)；在浓度为10 μM时化合物r、s、u、v、w、x、D对人胃腺癌细胞株(MGC803)癌细胞的抑制活性较好，抑制率分别为67.3%、93.6%、65.3%、72.6%、84.6%、85.6%、63.8%，其抑制活性均优于对照药物吉非替尼Gefitinib(抑制率为42.1%)；在浓度为10 μM时化合物r、x、D对人前列腺癌细胞株(PC3)癌细胞的抑制活性较好，抑制率分别为67.6%、64.0%、78.3%，其抑制活性均优于对照药物吉非替尼Gefitinib(抑制率为58.2%)。 
从表4可以看出，在浓度为10 μM时化合物w、x、D对人恶性黑色素瘤细胞株(A375)癌细胞的抑制活性较好，抑制率分别为73.4%、78.0%、69.6%，其抑制活性均优于对照药物吉非替尼Gefitinib(抑制率为32.6%)；在浓度为10 μM时化合物x对人胃腺癌细胞株(BGC823)癌细胞的抑制活性较好，抑制率为61.7%，其抑制活性优于对照药物吉非替尼Gefitinib(抑制率为19.5%)。 
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。 
    

Claims (5)

1. 4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物，其化合物结构通式如下： 
(I)
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基
R2为取代芳(杂)环、取代苄基、取代芳磺酰基、取代吗啉烷基，其中，芳(杂)环上邻、间、对位上含有一个或多个羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、胺基、取代胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、丙烯酰胺基以及卤原子，卤原子可为氟、氯、溴、碘。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物如下所示：
化合物a：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物b：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物c：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物d：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物e：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物f：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪)喹唑啉
化合物g：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-氟苯基)哌嗪)喹唑啉
化合物h：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-硝基苯基)哌嗪)喹唑啉
化合物i：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-吡啶基)哌嗪)喹唑啉
化合物j：
5,6,7-三甲氧基-4-(4-苄基哌嗪)喹唑啉
化合物k: 
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-吗啉丙基)哌嗪)喹唑啉
化合物l: 
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-氯苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物m:
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物n: 
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(4-甲基苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物o: 
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2-甲基苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物p: 
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(3-甲基苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物q: 
5,6,7-三甲氧基-4-(4-(2, 6-二氯苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物r: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物s: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物t: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物u: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物v: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(2-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪)喹唑啉
化合物w: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(2-吡啶基)哌嗪)喹唑啉
化合物x: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪)喹唑啉
化合物y: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-苄基哌嗪)喹唑啉
化合物z: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-氟苯基)哌嗪)喹唑啉
化合物A: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-硝基苯基)哌嗪)喹唑啉
化合物B: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(3-吗啉丙基)哌嗪)喹唑啉
化合物C: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪)喹唑啉
化合物D: 
5,6,7-三乙氧基-4-(4-(4-氯苄基)哌嗪)喹唑啉。
3.根据权利要求1或2所述的化合物在制备抗植物病菌和抗癌药物中的应用。
4.根据权利要求1所述4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉化合物的制备方法，其特征在于通式(I)化合物的制备方法是以2,3,4-三羟基苯甲酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、甲醇、硫酸、硝酸、氢气、甲酰胺、三氯氧磷、N-Boc哌嗪、盐酸、芳磺酰氯、4-芳(苄、吡啶、吗啉丙)基取代哌嗪为原料，经醚化、酯化、硝化、还原、闭环、氯代、N-Boc哌嗪取代、脱Boc反应、亲核取代合成或在氯代后直接与取代哌嗪进行亲核取代反应合成，其合成路线为： 
Figure 2012104464735100001DEST_PATH_IMAGE004
。
5.根据权利要求4所述的4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉化合物的制备方法，其特征是多步合成，合成方法为：
第一步：2,3,4-三烷氧基苯甲酸的制备
将少量2,3,4-三羟基苯甲酸和水在瓶中搅拌，滴加氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯（或硫酸二乙酯），加热回流，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用盐酸调PH值为中性，有红棕色固体析出，抽滤烘干得粗产品，滤液用氯仿萃取脱溶得粗产品，合并粗产品用柱层析分离纯化目标化合物，得黄色固体；
第二步：2,3,4-三烷氧基苯甲酸甲酯的制备
将少量2,3,4-三甲（或乙）氧基苯甲酸和甲醇混合搅拌，加入少量浓硫酸，加热回流，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，将反应后溶液脱溶，加水，氯仿萃取脱溶，柱层析分离纯化目标化合物，得无色油状物；
第三步：6-硝基-2,3,4-三烷氧基苯甲酸甲酯的制备 
将少量2,3,4-三甲（或乙）氧基苯甲酸甲酯加入硝酸中，倒入冰水， TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用氯仿萃取脱溶，柱层析分离纯化目标化合物，得黄色油状物；
第四步：6-氨基-2,3,4-三烷氧基苯甲酸甲酯的制备
通入氢气，将少量6-硝基-2,3,4-三甲（或乙）氧基苯甲酸甲酯和少量钯炭催化剂以及甲醇混合搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，脱溶得棕红色固体，柱层析分离纯化目标化合物，得棕黄色固体；
第五步：5,6,7-三烷氧基喹唑啉-4-(3H)-酮的制备
将少量6-氨基-2,3,4-三烷氧基苯甲酸甲酯、甲酰胺、三氯氧磷和甲苯混加热回流，反应一段时间后，析出大量固体，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，脱溶，加水后用氨水调PH值为中性，析出黄褐色沉淀，氯仿萃取脱溶，柱层析分离纯化目标化合物，得到白色絮状固体； 
第六步：4-氯-5,6,7-三烷氧基喹唑啉的制备
将少量喹唑啉酮、三氯氧磷、三乙胺和甲苯混合搅拌， TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，脱溶加水，用氨水调PH值为中性，氯仿萃取脱溶，柱层析分离纯化目标化合物，得到淡黄绿色固体；
第七步：4-(N-Boc-哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉或4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉的制备
将少量4-氯-5,6,7-三烷氧基喹唑啉、4-N-Boc-哌嗪或4-取代哌嗪以及N,N-二甲基甲酰胺、氢化钠混合，常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后脱溶，柱层析法得到油状物或固体；
第八步：4-哌嗪-5,6,7-三烷氧基喹唑啉的制备
将少量4-[4-N-Boc-哌嗪]-5,6,7-三烷氧基喹唑啉、少量稀盐酸常温混合搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，加浓氨水调PH为中性或弱碱性，氯仿萃取脱溶，柱层析法纯化得油状物；
第九步：4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉的制备
将少量4-哌嗪基-5,6,7-三烷氧基喹唑啉和取代芳磺酰氯、乙醇、三乙胺混合，加热回流，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，脱溶，柱层析法得到油状物或固体。
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