CN106749097B - 一种6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6‑氯‑2‑氨基苯并噻唑类衍生物及其制备方法和应用，该6‑氯‑2‑氨基苯并噻唑类衍生物的结构如式(I)所示，其中，R选自取代或者未取代的苄基、C2～C5烷基、取代或者未取代的苯甲酰基、C1～C6烷酰基；所述苄基或者苯基上的取代基独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基或者卤素。该6‑氯‑2‑氨基苯并噻唑类衍生物对EGFRWT高表达的肿瘤细胞具有较好的抑制活性，为肿瘤治疗提供了新策略和新思路，为抗肿瘤药物的研发提供新的方向和思路。

Description

一种6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及具有良好抗EGFRWT高表达肿瘤细胞活性的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物。另外，本发明还涉及这类化合物的制备方法及其抗EGFRWT高表达的肿瘤细胞A549、A431的活性。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其特点是细胞或变异细胞异常增殖。目前人类因恶性肿瘤引起的死亡占所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管疾病。由于现有抗肿瘤药物存在毒性大、易产生耐药性等缺点，所以研制靶向性抗肿瘤药物一直是全球药业公司和各国政府重点关注和发展的领域。
现如今的小分子抗肿瘤药物，它们的靶点多为表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维生长因子(FGFR)或肝细胞生长因子(c-MET)等，而最常见的EGFR，是一种受体酪氨酸激酶，能激活并诱导癌细胞异常增殖、存活和迁移的信号路径，且存在于各种表皮癌(如皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌以及和非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、肠癌、膀胱癌)中。因此，通过抑制EGFR的表达，可降低相关肿瘤细胞的存活率。
发明内容
本发明提供了一种6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物及其制备方法和应用，该6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物对EGFR高表达的癌细胞A549具有较高的抑制活性。
一种6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物，结构如式(I)所示：
式(I)中，R选自取代或者未取代的苄基、C2～C5烷基、取代或者未取代的苯甲酰基、C1～C6烷酰基；
所述苄基或者苯基上的取代基独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基或者卤素。
作为优选，所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物，结构如式(II)或式(III)所示：
式(II)～(III)中，R1独立地选自取代或者未取代的苄基、C2～C3烷基；
R2独立地选自取代或者未取代的苯基、环己基；
所述苄基或者苯基上的取代基独立地选自甲基、甲氧基、硝基、F或者Cl，这两类化合物具有良好抗EGFRWT高表达肿瘤细胞活性。
作为优选，所述6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物选自以下具体化合物中的一种：
6-氯-N-(3-氟苄基)苯并[d]噻唑-2-胺(K1)
6-氯-N-(4-甲基苄基)苯并[d]噻唑-2-胺(K2)
6-氯-N-(4-硝基苄基)苯并[d]噻唑-2-胺(K3)
N-苄基-6-氯-苯并[d]噻唑-2-胺(K4)
N-(6-氯-苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(K5)
N-(6-氯-苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺(K6)
本发明还提供了一种所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物的前药、溶剂化物或其可药用盐。
在本发明中，“可药用盐”是指化合物与酸形成的符合药用安全标准且不影响活性化合物发挥药效的加成盐。其中，酸可以是有机酸，也可以是无机酸。常用的酸可以选自氢溴酸、盐酸、硫酸、亚硫酸、乙酸、草酸、戊酸、油酸、棕榈酸、甲磺酸、葡萄糖酸、酒石酸、乳糖酸。
本发明还提供了一种所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物的制备方法，包括：
2-氨基-6-氯苯并噻唑与卤代烃或者酰氯发生反应，反应完全后经过后处理得到所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物。
本发明还提供了一种所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
作为优选，所述的抗肿瘤药物包括活性成分和药学上可接受的辅料；
所述的活性成分包括所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物、前药、溶剂化物或其可药用盐。
作为优选，所述的抗肿瘤药物的剂型为胶囊、片剂、口服液、注射剂、粉剂、膏剂或外用药液。
作为优选，所述的抗肿瘤药物用于预防或者治疗肺癌、乳腺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌或胃癌。作为优选，所述的抗肿瘤药物用于EGFR依赖性肿瘤，即由ErbB激酶介导而细胞癌化的肿瘤。
作为优选，本发明的抗肿瘤药物用于抑制EGFRWT高表达肿瘤细胞A431、A549。
作为优选，所述的抗肿瘤药物用于广谱性抑制EGFR激酶。
作为优选，EGFR激酶是野生型或耐药突变的EGFR激酶。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物对EGFRWT高表达的肿瘤细胞具有较好的抑制活性。
(2)这两类衍生物的制备方法简单，原料廉价易得。
(3)本发明所述的苯并噻唑类化合物为肿瘤治疗提供了新策略和新思路，为抗肿瘤药物的研发提供新的方向和思路
具体实施方式
实施例1制备6-氯-N-(3-氟苄基)苯并[d]噻唑-2-胺(K1)：
3.4mmol的2-氨基-6-氯苯并噻唑，2mmol的K2CO3作缚酸剂加入到100ml三颈瓶中，再加入6ml的乙腈超声溶解，用移液枪吸取原料1mmol3-氟苄溴，溶于15ml乙腈中，用恒压滴定管以1滴/5s的速度滴入三颈瓶中，加热回流6～7h，反应过程通过TLC监测。反应结束后，将反应液降至室温，减压蒸干溶剂。加入8ml水与等体积乙酸乙酯萃取，少量多次反复萃取3次，弃水层，有机层用Na2SO4干燥。干燥后的有机层减压蒸干，制砂过柱。产物通过柱层析色谱提取，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝9：1。产率55％。
熔点：145.6℃。ESI-MS[M+H]+：292.5；
核磁数据：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.545(d，J＝2.1Hz,1H,Ph-H)，7.429(d,J＝8.64Hz,1H,Ph-H),7.246(d,J＝2.16Hz,1H,Ph-H),7.163(d,J＝7.98Hz,2H,Ph-H),7.103(d,J＝6.78Hz,2H,Ph-H),5.149(s,1H,-NH),4.646(s,2H,-CH2)。
实施例2制备6-氯-N-(4-甲基苄基)苯并[d]噻唑-2-胺(K2)
3.4mmol的2-氨基-6-氯苯并噻唑，2mmol的K2CO3作缚酸剂加入到100ml三颈瓶中，再加入6ml的乙腈超声溶解，用移液枪吸取1mmol原料4-甲基苄溴，溶于15ml乙腈中，用恒压滴定管以1滴/5s的速度滴入三颈瓶中，加热回流6～7h,反应过程通过TLC监测。反应结束后，将反应液降至室温，减压蒸干溶剂。加入8ml水与等体积乙酸乙酯萃取，少量多次反复萃取3次，弃水层，有机层用Na2SO4干燥。干燥后的有机层减压蒸干，制砂过柱。产物通过柱层析色谱提取，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝9：1。产率75％。
熔点：113.5℃。ESI-MS[M+H]+：288.5；
核磁数据1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm):7.536(d,J＝2.1Hz,1H,Ph-H),7.233(d,J＝2.1Hz,1H,Ph-H),7.174(s,1H,Ph-H),7.061-7.078(m,4H,Ph-H),5.115(s,2H,-CH2),4.577(s,1H,-NH)，2.351(s,3H,-CH3)。
实施例3制备6-氯-N-(4-硝基苄基)苯并[d]噻唑-2-胺(K3)
3.4mmol的2-氨基-6-氯苯并噻唑，2mmol的K2CO3作缚酸剂加入到100ml三颈瓶中，再加入6ml的乙腈超声溶解，称取1mmol原料4-硝基苄溴溶于15ml乙腈中，用恒压滴定管以1滴/5s的速度滴入三颈瓶中，加热回流6～7h,反应过程通过TLC监测。应结束后，将反应液降至室温，减压蒸干溶剂。加入8ml水与等体积乙酸乙酯萃取，出现不溶物，抽滤，弃固体，用少量水与乙酸乙酯冲洗固体，再多次反复萃取3次，弃水层，有机层用Na2SO4干燥。干燥后的有机层减压蒸干，制砂过柱。产物通过柱层析色谱提取，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝7：1。产率45％。
熔点:145.7℃。ESI-MS[M+H]+：318.39；
核磁数据1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm):8.412(d,J＝8.4Hz,1H,Ph-H),8.217(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),8.199(s,1H,Ph-H),8.144(d,J＝8.4Hz,1H,Ph-H),7.451(d,J＝8.4H,2H,Ph-H),4.850(s,2H,-CH2),3.007((s,1H,N-H)。
实施例4制备N-苄基-6-氯-苯并[d]噻唑-2-胺(K4)
3.4mmol的2-氨基-6-氯苯并噻唑，2mmol的K2CO3作缚酸剂加入到100ml三颈瓶中，再加入6ml的乙腈超声溶解，吸取1mmol 4-硝基苄溴原料液体溶于15ml乙腈中，用恒压滴定管以1滴/5s的速度滴入三颈瓶中，加热回流6～7h,反应过程通过TLC监测。反应结束后，将反应液降至室温，减压蒸干溶剂。加入8ml水与等体积乙酸乙酯萃取，出现不溶物，抽滤，弃固体，用少量水与乙酸乙酯冲洗固体，再多次反复萃取3次，弃水层，有机层用Na2SO4干燥。干燥后的有机层减压蒸干，制砂过柱。产物通过柱层析色谱提取，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝9：1。产率75％。
熔点：123.5℃；ESI-MS[M+H]+：275.11；
核磁数据1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm):7.540(d,J＝2.04Hz,1H,Ph-H),7.357-7.395(m,3H,Ph-H),7.305-7.332(m,3H,Ph-H,),7.243(d,J＝2.04Hz,1H,Ph-H),5.161(s,1H,-NH2),.4.613(s,2H,-CH2)。
实施例5制备N-(6-氯-苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(K5)
首先取4mmol的4-甲基苯甲酸溶于SOCl2中(重蒸后)，105℃回流3～4h，蒸干溶剂，得淡黄色液体，在低温下结晶成黄色固体为4-甲基苯甲酰氯粗品。然后称取1mmol的2-氨基-6-氯苯并噻唑，4mmol的酰氯粗品，1ml的三乙胺作缚酸剂，10ml二氧六环作溶剂。加热回流3～4h,反应过程通过TLC监测。应结束后，将反应液降至室温，加入与酰氯等摩尔比的饱和Na2CO3,搅拌过夜。产物析出，抽滤，烘干，计算产率90％。
熔点:>300℃；ESI-MS[M+H]+：318.33；
核磁数据1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm):1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm):10.081(s,1H,-NHCO),7.947(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-H),7.813(s,1H,Ph-H),7.376(d,J＝8.6Hz,1H,Ph-H),7.291(d,J＝8.6Hz,1H,Ph-H),3.862(s,3H,-OCH3).
实施例6制备N-(6-氯-苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺(K6)
首先取4mmol的苯甲酸溶于SOCl2中(重蒸后)，105℃回流3～4h，蒸干溶剂，得淡黄色液体，在低温下结晶成黄色固体为苯甲酰氯粗品。然后称取1mmol的2-氨基-6-氯苯并噻唑，4mmol的酰氯粗品，1ml的三乙胺作缚酸剂，10ml二氧六环作溶剂。加热回流3～4h,反应过程通过TLC监测。应结束后，将反应液降至室温，加入与酰氯等摩尔比的饱和Na2CO3,搅拌过夜。产物析出，抽滤，烘干，计算产率90％。
熔点:>300℃；
ESI-MS[M+H]+：289.08；
核磁数据1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm):1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm):11.011(s,1H,-NHCO),7.985(d,J＝7.86Hz,2H,Ph-H),7.819(s,1H,Ph-H),7.610(t,J＝7.1Hz,2H,Ph-H),7.481(d,J＝7.5Hz,2H,Ph-H),7.273(s,1H,Ph-H)
实施例7本发明的化合物对EGFR高表达的人皮肤鳞癌细胞A431、人非小细胞肺癌细胞A549的增殖抑制作用
具体实施方式：取对数期生长的细胞A431、A549，台盼蓝计数，5000个/孔。24h后，换液加药1μl，每种待测化合物设置5个浓度梯度1mM，500μM，100μM，50μM，10μM，1μM。三个平行复孔，培养箱48h，避光加MTT 20μl，放入培养箱继续培养4h，取出，吸掉液体，加入150μlDMSO，混匀10min。酶标仪测吸光度(λ＝490nm)(或570nm)。通过计算获得实施例化合物对于A431、A549细胞的IC50值：每个化合物至少两次独立实验。IC50结果见表1。
表1化合物K1～K6的IC50
实验结果表明，化合物K1、K2、K3、K4、K5、K6对EGFR高表达的表皮鳞癌细胞A431、人非小细胞肺癌细胞A549均具有较高的抑制活性。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其细节上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物，其特征在于，该衍生物为6-氯-N-(4-硝基苄基)苯并[d]噻唑-2-胺，结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物的可药用盐。
3.一种如权利要求1所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
2-氨基-6-氯苯并噻唑与卤代烃发生反应，反应完全后经过后处理得到所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物。
4.一种如权利要求1所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物包括活性成分和药学上可接受的辅料；
所述的活性成分包括所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物或其可药用盐。
6.根据权利要求4所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物的剂型为胶囊、片剂、口服液、注射剂、粉剂、膏剂或外用药液。
7.根据权利要求4所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物用于预防或者治疗肺癌、乳腺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌或胃癌。
8.根据权利要求4所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物用于广谱性抑制EGFR激酶。
9.根据权利要求4所述的6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，EGFR激酶是野生型或耐药突变的EGFR激酶。
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