CN102216280A - 双芳基脲类衍生物及用途 - Google Patents

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Abstract

通式I所示的双芳基脲类衍生物或其药学上可接受的盐。其可用于制备受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂，以及在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

Description

双芳基脲类衍生物及用途
技术领域
本发明涉及双芳基脲类衍生物，以及以该衍生物为活性成分的药 物组合物，以及其在制备受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂以及用于治疗和 /或预防各种癌症的药物中的用途。 背景技术
癌症， 又称为恶性肿瘤， 是严重威胁人类健康的一类常见病。近 年来，随着分子生物学技术的发展和对发病机制以及细胞分子水平的 进一步认识，抗肿瘤药物的研究正在从传统的细胞毒药物向靶向作用 于肿瘤发生发展机制中多个环节的新型抗肿瘤药物转变。
随着对肿瘤发生机制研究的深入，发现实体瘤的信号传导是一个 复杂的、多因素的蛋白网络系统， 抑制单一信号传导往往不足以遏制 肿瘤的发展。 将多种作用于不同靶点的选择性蛋白酪氨酸激酶 (Protein Tyros ine Kinases, RTKs)抑制剂联合用药， 可以从多个环 节抑制肿瘤的生长。但是在临床应用中， 多种不同结构的药物分子同 时使用， 会出现药物交叉作用， 使药物的吸收、 代谢和排泄复杂化， 并加重药物的毒副作用，降低药物的抗肿瘤疗效。临床试验结果显示， 多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，同时对多个受体酪氨酸 激酶具有抑制作用的药物分子可以同时阻断癌细胞生长中多个信号 转导通路，可更为有效地抑制肿瘤的生长， 多靶点受体蛋白酪氨酸激 酶抑制剂是目前肿瘤治疗和药物开发的新的发展方向。
索拉非尼（Sorafenib )为双芳基脲类化合物， 是由德国拜耳公 司和 ONYX公司共同研制的口服多靶点抗肿瘤药物， 2005年 12月 20 日在美国上市， 被 FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌， 并于 2006年 11 月 29日在中国上市。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通阻断 RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长； 另一方面通过抑制 VEGF 和血小板衍生生长因子（PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形 成， 间接地抑制肿瘤细胞的生长。
本发明人合成了一系列的双芳基脲类衍生物，经体外受体蛋白酪 氨酸激酶抑制活性筛选和体外抗肿瘤活性筛选，表明具有强的抑制蛋 白酪氨酸激酶活性和抗肿瘤活性。 发明内容
本发明涉及定义如下的通式 I的衍生物或其药学上可接受的盐， 其中，
人！^为苯基、萘基或 5-10元杂芳基，所述杂芳基含有 1-3个选自 0、 N和 S的杂原子， 且人^任选 3个 ^取代；
Ar2为苯基、 萘基或 5-10元杂芳基， 所述杂芳基含有 1-3个选 自 0、 N和 S的杂原子， 且 Ar2任选 1- 3个 R2取代；
n为 0-4之间的整数；
X为氢、 d- C4烷基和 d- C4烷氧基；
为氢、 卤素、 三氟曱基、 三氟曱氧基、 羟基、 ^&、 硝基、 氰 基、 （d- C4)烷基、 （d- C4)烷氧基、 N - (d- C4)烷基 J^、 N, N-二（d- C4) 烷基 J^、 （d- C4)烷基硫基、 （d- C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰 基、 （d- C4)烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- C4)烷基酰基、氨基 曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺酰基、 N- (d- C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（^- C4烷基 ^磺酰 基、 d- C3亚烷基二氧基；
R2为氢、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、羟基、羧基、氰基、 (C -CJ 烷基、 （d- C4)烷氧基、 N - (C「 C4)烷基 J^、 N, N-二（C「 C4)烷基 J^、 (d- C4)烷^ ¾基、 （d- C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰基、 (C -C4) 烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- C4)烷基酰基、 氨基曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺 酰基、 N- (d- C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^磺酰基、 d- C3亚烷基二氧基；
限制 为： 当 Ar2为苯基时， η不为 0。
本发明优选涉及定义如下的通式 I的衍生物，或其药学上可接受 的盐， 其中，
人！^为苯基或 5-10元杂芳基， 所述杂芳基含有 1-3个选自 0、 Ν 和 S的杂原子， 且 ΑΓι任选 1- 3个 ^取代；
Ar2为苯基或 5- 10元杂芳基， 所述杂芳基含有 1-3个选自 0、 N 和 S的杂原子， 且 Ar2任选 1- 3个 R2取代；
n为 0-4之间的整数； X为氢；
为氢、 卤素、 三氟曱基、 三氟曱氧基、 羟基、 ^&、 硝基、 氰 基、 （d- C4)烷基、 （d- C4)烷氧基、 N - (d- C4)烷基 J^、 N, N-二（d- C4) 烷基 J^、 （d- C4)烷基硫基、 （d- C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰 基、 （d- C4)烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- C4)烷基酰基、氨基 曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺酰基、 N- (d- C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（^- C4烷基 ^磺酰 基、 d- C3亚烷基二氧基；
R2为氢、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、羟基、羧基、氰基、 (C -CJ 烷基、 （d- C4)烷！ L &、 N- (d- C4)烷基 ·½、 N, N-二（d- C4)烷基 J^、 (d- C4)烷^ ¾基、 （d- C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰基、 (C -C4) 烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- C4)烷基酰基、 氨基曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺 酰基、 N- (d- C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^磺酰基、 d- C3亚烷基二氧基。
限制 为： 当 Ar2为苯基时， η不为 0。
本发明优选还涉及定义如下的通式 I的衍生物，或其药学上可接 受的盐， 其中，
人！^为苯基， 且 ΑΓι任选 1- 3个 ^取代；
Ar2为 5-6元杂芳基， 所述杂芳基含有 1-3个选自 0、 N和 S的 杂原子， 且 Ar2任选 1- 3个 R2取代；
n为 0-4之间的整数；
X为氢；
为氢、 卤素、 三氟曱基、 三氟曱氧基、 羟基、 ^&、 硝基、 氰 基、 （d- C4)烷基、 （d- C4)烷氧基、 N - (d- C4)烷基 J^、 N, N-二（d- C4) 烷基氨基、 （d- C4)烷基硫基、 （d- C4)烷基亚磺酰基、 （d- c4)烷基磺酰 基、 （d- C4)烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- c4)烷基酰基、氨基 曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺酰基、 N- (d- C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（^- C4烷基 ^磺酰 基、 d- C3亚烷基二氧基；
R2为氢、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、羟基、羧基、氰基、 (C -CJ 烷基、 （d- C4)烷！ L &、 N- (d- C4)烷基 ·½、 N, N-二（d- C4)烷基 J^、 (C「 C4)烷^ ¾基、 （C「 C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰基、 (C -C4) 烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- C4)烷基酰基、 氨基曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺 酰基、 N- (d- C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^磺酰基、 d- C3亚烷基二氧基。
本发明特别优选涉及定义如下的通式 I的衍生物， 其中，
人！^为苯基， 且 ΑΓι任选 1- 3个 ^取代；
Ar2为嘧啶基， 所述嘧啶基任选 1-3个 R2取代；
n为 0-4之间的整数；
X为氢；
为氢、 卤素、 三氟曱基、 三氟曱氧基、 羟基、 ^&、 硝基、 氰 基、 （C「 C4)烷基、 （C「 C4)烷氧基、 N- (C「 C4)烷基 J^、 N, N-二（C「 C4) 烷基 J^、 （d- C4)烷基硫基、 （d- C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰 基、 （d- C4)烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- C4)烷基酰基、氨基 曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺酰基、 N- (d- C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（^- C4烷基 ^磺酰 基、 d- C3亚烷基二氧基；
R2为氢、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、羟基、羧基、氰基、 (C -CJ 烷基、 （d- C4)烷！ L &、 N- (d- C4)烷基 ·½、 N, N-二（d- C4)烷基 J^、 (C「 C4)烷^ ¾基、 （C「 C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰基、 (C -C4) 烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- C4)烷基酰基、 氨基曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺 酰基、 N- (C「 C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（C「 C4)烷基 ^磺酰基、 d- C3亚烷基二氧基。
本发明特别优选涉及定义如下的通式 I的衍生物，或其药学上可 接受的盐， 其中，
人！^为苯基， 且 ΑΓι任选 1- 3个 ^取代；
Ar2为嘧啶基， 所述嘧啶基任选 1-3个 R2取代；
n为 1;
X为氢；
为氢、 卤素、 三氟曱基、 三氟曱氧基、 羟基、 ^&、 硝基、 氰 基、 （C「 C4)烷基、 （C「 C4)烷氧基、 N- (C「 C4)烷基 J^、 N, N-二（C「 C4) 烷基 J^、 （d- C4)烷基硫基、 （d- C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰 基、 （d- C4)烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- C4)烷基酰基、氨基 曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺酰基、 N- (d- C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（^- C4烷基 ^磺酰 基、 d- C3亚烷基二氧基；
R2为氢、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、羟基、羧基、氰基、 (C -CJ 烷基、 （d- C4)烷！ L &、 N- (d- C4)烷基 ·½、 N, N-二（d- C4)烷基 J^、 (C「 C4)烷^ ¾基、 （d- C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰基、 (C -C4) 烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- C4)烷基酰基、 氨基曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺 酰基、 N- (d- C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^磺酰基、 d- C3亚烷基二氧基。
本发明特别优选涉及定义如下的通式 I的衍生物， 其中，
人！^为苯基， 且 ΑΓι任选 1- 3个 ^取代；
Ar2为 2- 3-三氟曱基- 6-嘧^;
为氢、 卤素、 三氟曱基、 三氟曱氧基、 （d- C4)烷基、 (C -C4) 烷氧基；
n为 1;
X为氢；
本发明非常特别优选下列通式 I的衍生物，或其药学上可接受的
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基] -3- (3-氯苯基)脲；
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基] -3- (3, 5-双三氟曱基苯基)脲；
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基] -3- (3-氯 -4-氟苯基)脲；
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基] -3- (3-三氟曱基 -4-氟苯基)脲；
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基] -3- (3-氟苯基)脲；
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基] -3- (3, 4 -二氯苯基)脲；
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基] -3- (3, 5 -二氯苯基)脲；
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基] -3- (3, 5 -二氟苯基)脲；
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基] -3- (2-氟苯基)脲；
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基] -3- (4-氯苯基)脲； 1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶- 4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基] - 3- (3-三氟曱基苯基)脲。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式 I的 双芳基脲类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括 无机酸或有机酸， 与下列酸形成的盐是特别优选的： 盐酸、草酸、 马 来酸、 富马酸、 柠檬酸、 洒石酸、 苹果酸、 羟乙磺酸、 酒石酸、 曱磺 酸、 乙磺酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 萘二磺酸、 乙酸、 丙酸、 乳酸、 三氟乙酸、 苯曱酸或对曱苯磺酸等。
此外， 本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明， 前药是 通式 I的衍生物， 它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但 是在给药后，在生理条件下（例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式） 被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出， 本发明所用的术语 "卤素"是指氟、 氯、 溴或 代； "烷基"是指直链或支链的烷基； "亚烷基"是指直链或支链的亚 烷基； "环烷基" 是指取代或未取代的环烷基； 杂芳基包括含有一个 或多个选自 0、 N和 S的杂原子， 可以是单环或多环的， 环状体系是 芳香性的， 可以举出例如咪唑基、 吡1^、 嘧1^、 （1, 2, 3) -和（1, 2, 4) -三唑基、 吡嗪基、 四唑基、 呋喃基、 噻吩基、 异噁唑基、 噁唑 基、 吡唑基、 吡咯基、 唑基、 苯并 哈基、 苯并呋喃基、 苯并咪唑 基、 苯并噻唑基、 吲哚基、 喹啉基等； 饱和杂环基包括含有一个或多 个选自 0、 N和 S的杂原子， 环状体系可以是单环或多环的， 可以举 出例如吡咯烷基、 吗啉基、 哌嗪基、 哌1^、 吡唑烷基、 咪唑烷基和 噻唑啉基等。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式 I的双芳基脲类衍生 物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分， 以及药 学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药 学领域的稀释剂、 辅助剂和 /或载体。 本发明的衍生物可以与其他活 性成分组合使用， 只要它们不产生其他不利的作用， 例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中 常用的一些赋形剂； 例如， 口服制剂（如片剂， 胶嚢剂， 溶液或混悬 液）；可注射的制剂（如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥 粉末，在注射前加入注射用水可立即使用）；局部制剂（例如软膏或溶 液）。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型， 包括： 口服制剂用的粘合剂、 润滑剂、 崩解剂、 助溶剂、 稀释剂、 稳 定剂、 悬浮剂、无色素、矫味剂等； 可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、 稳定剂等； 局部制剂用的基质、 稀释剂、 润滑剂、 防腐剂等。 药物制 剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药， 如果某些药物在胃部条件下是不稳定的， 可将其配制成肠衣片剂。
我们已发现本发明化合物具有抑制蛋白酪氨酸激酶活性，因此本 发明化合物具有抗增生性质。本发明化合物可以用于蛋白酪氨酸激酶 受体抑制剂单独或部分间介的疾病或病症的治疗，即化合物可以在需 要这类治疗的哺乳动物体内用于产生蛋白酪氨酸激酶受体抑制作用。
本发明化合物可以用于提供抗增生作用的癌症的治疗，尤其治疗 蛋白酪氨酸激酶受体敏感的癌症如乳腺、 肺、 结肠、 直肠、 胃、 前列 腺、膀胱、胰腺和卵巢的癌。本发明化合物也被期望可以用于治疗其 他细胞增生疾病如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。 另外预期本发明的双芳基脲类衍生物将具有抗白血病、淋巴恶性和固 体肿瘤如在组织如肝、 肾、 前列腺和胰腺中的癌和肉瘤范围的活性。
另外，也预期本发明化合物可用于治疗其它细胞增生的疾病，其 中包括通过受体蛋白酪氨酸激酶标记，包括还未确定的受体蛋白酪氨 酸激酶的畸变细胞。 这类疾病包括， 例如， 炎症、血管生成、 血管再 狭窄， 免疫学疾病、 胰腺病、 肾病和胚成熟和移植。
体外抗肿瘤活性试验表明本发明的通式 I的双芳基脲类衍生物 具有抗癌作用， 因此， 它可以用作制备治疗和 /或预防癌症的药物。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和 /或预防各 种癌症，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法， 包括给予患有或 易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。通式 I的双芳 基脲类衍生物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具 体途径、被治疗疾病的严重性而变化， 而最佳剂量由治疗具体患者的 医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种 或多种其它抗肿瘤药物联合使用。 联合治疗通过将各个治疗组分同 时、 顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化 合物及其制备方法。应当理解， 下述实施例和制备例的范围并不以任 何方式限制本发明的范围。
下面合成路线 A描述了本发明的通式 I衍生物的制备，所有的原 料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人 员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过 这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是 有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因 数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式 I衍生物， 在路线 A中， ΑΓι、 Ar2、 X和 η如发 明内容所定义。
I 路线 A 通式 I化合物的合成路线 在化合物 A- 1为起始原料， 在碱性条件下， 与过量的哌嗪进行取 代反应， 制得化合物 A- 2， 继而与 Ar2Cl进行取代反应， 得到化合物 A- 3。 在乙醇中， A- 3经水合肼还原制得 A- 4， 化合物 A- 4与人！^取代 的异氰酸酯缩合， 得到双芳脲类衍生物 I 。 具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢 谱用 Bruker ARX- 300测定， 质谱用 Agi lent 1100 LC/MSD测定； 所 用试剂均为分析纯或化学纯。
r 2' 表 1. 实施例 1-26的结构式
:/:/ O /-/-ίο/-ο>1£ 63ε80οϊοίAV
26 2'-CH HC1
实施例 1: 1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基] 曱基]苯基] -3- (3-氯苯基)脲盐酸盐
步骤 A: 2-氨基- 4-羟基- 6-三氟曱基嘧啶的制备
将金属钠 4. 6 g (0. 20 mol)逐渐加入正丁醇 80 mL中， 加热至 钠完全溶解后， 加入硝酸胍 11. 6 g (0. 10 mol) , 回流 15 min后， 逐渐滴加 27. 6 g (0. 15mol)三氟乙酰乙酸乙酯， 回流反应约 6 h， 反 应完毕后，冷却至室温，用 10%盐酸调节 pH至 4 ~ 5，析出大量固体， 抽滤，冷水洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末固体 14. 9 g，收率： 83. 4%, MS: 180. 2 (M+l)。
步骤 B: 2- 4-氯- 6-三氟曱基嘧啶的制备
将 2-氨基- 4-羟基- 6-三氟曱基嘧啶 18. 0 (0. 10 mol)分批逐渐加 入无水乙腈 200 mL与三氯氧磷 100 mL的混合溶液中， 搅拌升温至 75 C 滴加 100 mL含有三乙胺 4 g (0. 04 mol)的乙腈溶液， 回流反 应 12 h。 反应完毕后， 将反应液冷却至室温， 减压浓缩， 向残余液 中加入水水 600 mL， 501C下搅拌 3 h。 抽滤， 冷水洗涤滤饼， 干燥得 灰白色固体 15. 5 g， 收率： 78. 5%， MS: 198. 7 (M+1)。
步骤 C: 1- (4-硝基苯曱基)哌嗪的制备
将无水碳酸钟 12. 8 g (0. 093 mol) , 无水乙醇 250 mL加入到三 颈瓶 500 mL中， 加入无水哌嗪 80 g (0. 93 mol)， 0- 下分批逐渐 加入对硝基溴苄 20 g (0. 093 mol) , 加毕， 0-5 反应 1 h。 反应完 毕后， 将反应液倾入 300 mL水中， 二氯曱烷提取， 合并提取液， 水 洗， 无水硫酸钠干燥。 蒸干得 17. 3 g淡黄色固体， 收率： 84. 2%， MS: 222. 0 (M+1)。
步骤 D: 2-氨基- 4- [4- (4-硝基苯曱基)哌嗪- 1-基] - 6-三氟曱基 嘧啶的制备
将 2- 4-氯- 6-三氟曱基嘧啶 8. 3 g (0. 031mol)及 1- (4-硝 基苯基）哌嗪 7. 0 g (0. 031mol)加入到无水乙醇 85 mL中， 升温至 50 , 逐渐向反应液中加入三乙胺 3. 2 g (0. 031mol) , 滴加完毕后， 回流反应 8 h。 反应完毕后， 将反应液冷却， 水箱过夜静置析晶。 抽 滤，滤饼水洗，少量乙醚洗，干燥得白色粉末固体 8. 2 g，收率： 69. 5%， MS: 383· 1 (Μ+1)。
步骤 Ε: 2-氨基- 4- [4- (4-氨基苯曱基)哌嗪- 1-基] - 6-三氟曱基 嘧啶的制备
取 2-氨基- 4- [4- (4-硝基苯曱基)哌嗪- 1-基〗 -6-三氟曱基嘧啶 8.2 g (0.021 mol)加入到无水乙醇 40 mL中， 搅拌， 向反应液中加 入 DMF 20 mL、 聚乙二醇 400 5 mL和 0.1 g (0. Oil mol)活性炭， 80 搅拌 5 min, 然后向反应液中加入六水合三氯化铁 1.7 g (0.006 mol), 搅拌。 向反应液中逐滴加入 13.4 g (0.21 mol)含量为 80%的 水合肼， 滴毕后于 反应 12 h。 反应完毕后， 趁热抽滤， 蒸出滤 液中的乙醇， 向残留液体加入 200 mL水， 析出大量固体， 抽滤， 水 洗， 干燥得淡粉色粉末固体 6.0 g (收率： 78.7%)。 MS: 353.4 (M+1)。
步骤 F: 3-氯苯基异氰酸酯的制备
将间氯苯胺 30 g (0.24 mol)加入到干燥的二氧六环 200 mL中， 升温至 50C 分批次加入固体光气 68.7 g (0.24 mol)， 加毕， 80 反应 24 h。 反应毕， 减压蒸馏， 收集馏分 b.p.125- 128 /30- 40 mmHg, 得无色液体 14.9 g， 收率： 45.2%。
步骤 G: 1- [4- [[4- (2- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基] 曱基〗苯基〗 -3- (3-氯苯基)脲盐酸盐的制备
取 2-氨基- 4- [4- (4-氨基苯曱基)哌嗪- 1-基] -6-三氟曱基嘧啶 0.35 g (0.001 mol)加入到 5 mL干燥的四氢呋喃中，搅拌下加入 0.23 g (0.0015 mol) 3-氯苯基异氰酸酯， 5- 10 反应 8 h。 反应完毕后， 将反应液倾入水 15 mL中， 析出固体， 抽滤， 水洗， 干燥得白色粉末 固体。 将白色固体加入到 5 mL丙酮中， 室温搅拌下滴加盐酸乙醚调 H 1-2, 继续搅拌 0.5 h， 抽滤， 少量乙醚洗， 干燥得实施例 1化 合物 0.39g， 收率： 72.0%， m. p. 206-210^, MS: 506·2(Μ+1)。
按照实施例 1的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例 2- 28化合物：
实施例 2:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基] -3- (4-三氟曱氧基苯基)脲盐酸盐；
MS: 556.5 (M+l)。
实施例 3:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶- 4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基]- 3- (3, 5-双三氟曱基苯基)脲盐酸盐；
MS: 608.0 (M+1)；
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 10.4 (s, 1 H) , 9.79 (s, 1 H) , 8.10 (s, 2 H) , 7.65 (s, 1 H) , 7.47 - 7.56 (m, 4 H, 7=8.7 Hz) , 6. 57 (s, 1 H) , 4. 50 (brs, 2 H) , 4. 25 (s, 2 H) , 3. 37 (m, 4 H) , 3. 02 (m, 2 H)。
实施例 4:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基〗 -3- (4-三氟曱基苯基)脲盐酸盐；
MS: 540. 5 (M+l)。
实施例 5:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶- 4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基] - 3- (3, 4-二氟苯基)脲盐酸盐；
MS: 508. 5 (M+l)。
实施例 6:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基] - 3- (2, 5-二曱基苯基)脲盐酸盐；
MS: 500. 5 (M+l)。
实施例 7:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶- 4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基] -3- (3-氯- 4-氟苯基)脲盐酸盐；
MS: 624. 9 (M+1)；
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 9. 68 (s, 1 H) , 9. 56 (s, 1 H) , 7. 78 (dd, 1 H, =1. 8 Hz, 72=2. 1 Hz) , 7. 45 - 7. 53 (m, 4 H) , 7. 32 (m, 2 H) , 6. 58 (s, 1 H) , 4. 54 (brs, 2 H) , 4. 24 (s, 2 H) , 3. 38 (m, 4 H) , 3. 00 (m, 2 H)。
实施例 8:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基〗 -3- (3-三氟曱基- 4-氟苯基)脲盐酸盐；
MS: 558. 5 (M+1) ;
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 9. 89 (s, 1 H) , 9. 64 (s, 1 H) , 8. 00 (dd, 1 H, 7=2. 4 Hz) , 7. 64 (m, 1 H) , 7. 41 - 7. 56 (m, 5 H) , 6. 59 (s, 1 H) , 4. 56 (brs, 2 H) , 4. 26 (s, 2 H) , 3. 39 (m, 4 H) , 3. 00 (m, 2 H)。
实施例 9:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基〗 -3- (3-氟苯基)脲盐酸盐；
MS: 490. 5 (M+1) ;
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 9. 71 (s, 1 H) , 9. 63 (s, 1 H) , 7. 34 - 7. 55 (m, 5 H) , 7. 29 (m, 1 H) , 7. 11 (d, 1 H, 7=8. 7 Hz) , 6. 77 (m, 1 H) , 6. 61 (s, 1 H) , 4. 56 (brs, 2 H) , 4. 26 (s, 2 H) , 3. 37 (m, 4 H) , 3. 00 (m, 2 H)。
实施例 10:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基] -3- (3, 4-二曱基苯基)脲盐酸盐；
MS: 500· 5 (Μ+1)。
实施例 11 :
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基〗 -3- (3, 4-二氯苯基)脲盐酸盐；
MS: 541. 4 (M+1)
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ： 9. 79 (s, 1 H) , 9. 61 (s, 1 H) , 7. 88 (d, 1 H, 7=2. 4 Hz) , 7. 47 - 7. 56 (m, 5 H) , 7. 34 (dd, 1 H, 7=2. 4 Hz) , 6. 61 (s, 1 H) , 4. 56 (brs, 2 H) , 4. 26 (s, 2 H) , 3. 37 (m, 4 H) , 3. 05 (m, 2 H)。
实施例 12:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基] -3- (3, 5-二氯苯基)脲盐酸盐；
MS: 541. 4 (M+1)；
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ： 9. 93 (s, 1 H) , 9. 64 (s, 1 H) ,
7. 46 ~ 7. 54 (m, 6 H) , 7. 15 (dd, 1 H, 7=1. 8 Hz) , 6. 56 (s, 1 H) , 4. 50 (brs, 2 H) , 4. 25 (s, 2 H) , 3. 34 (m, 4 H) , 3. 01 (m, 2 H)。
实施例 13:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基] -3- (3, 5-二氟苯基)脲盐酸盐；
MS: 508. 5 (M+l)。
实施例 14:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶- 4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基〗 -3- (2, 6-二氯苯基)脲盐酸盐；
MS: 541. 4 (M+l)。
实施例 15:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶- 4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基〗 -3- (2-氟苯基)脲盐酸盐；
MS: 490. 5 (M+1)； 'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ： 9. 70 (s, 1 H) , 8. 80 (s, 1 H)， 8. 11 (t, 1 H, 7=8. 1 Hz) , 7. 47 - 7. 55 (m, 4 H, 7=8. 7 Hz) , 7. 23 (t, 1 H, 7=8. 4 Hz) , 7. 13 (t, 1 H, 7=7. 8 Hz) , 7. 04 (m, 1 H) , 6. 56 (s, 1 H) , 4. 50 (brs, 2 H)， 4. 24 (s, 2 H)， 3. 37 (m, 4 H)， 3. 01 (m, 2 H)。
实施例 16 :
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基〗 -3- (5-三氟曱基- 2-氯苯基)脲盐酸盐；
MS: 574· 9 (Μ+1)。
实施例 17:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶- 4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基〗 -3- (4-氯苯基)脲盐酸盐；
MS: 506. 9 (M+1) ;
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 9. 52 (s, 2 H) , 8. 11 (t, 1 H, 7=8. 1 Hz) , 7. 45 - 7. 54 (m, 6 H) , 7. 33 (s, 1 H) , 7. 30 (s, 1 H) , 6. 56 (s, 1 H) , 4. 50 (brs, 2 H)， 4. 24 (s, 2 H)， 3. 36 (m, 4 H, )， 3. 01 (m, 2 H)。
实施例 18:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基〗 -3- (3-三氟曱氧基苯基)脲盐酸盐；
MS: 556· 5 (Μ+1)。
实施例 19 :
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶- 4-基)哌嗪- 1-基〗曱基]苯 基〗 -3- (2-三氟曱基苯基)脲盐酸盐；
MS: 540· 5 (Μ+1)。
实施例 20:
1- [4- [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基）哌嗪- 1-基]苯 基〗 -3- (4-氯苯基)脲盐酸盐；
MS: 492· 2 (Μ+1)。
实施例 21 :
1- [4- [4- (4-苯基哌嗪- 1-基) -2-曱氧基]苯基] -3- (3-异丙基苯 基)脲盐酸盐；
MS: 445· 3 (Μ+1)。
实施例 22:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗乙基]苯 基〗 -3- (2-氟苯基)脲盐酸盐；
MS: 504· 5 (Μ+1)。
实施例 23:
1- [4- [ [2- (4-呋喃基 -2-基)哌嗪- 1-基〗乙基〗苯基〗 -3- (2-三氟 曱基苯基)脲盐酸盐；
MS: 489· 2 (Μ+1)。
实施例 24:
1- [4- [4- (4-苯基哌嗪- 1-基) -丁基〗苯基〗 -3- (2, 5-二曱基苯基） 脲盐酸盐；
MS: 457· 6 (Μ+1)。
实施例 25:
1- [4- [ [4- (2-氨基- 6-三氟曱基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1-基〗丁基]苯 基] -3- (2, 6-二氯苯基)脲盐酸盐；
MS: 683· 4 (Μ+1)。
实施例 26:
1- [3-曱基- 4- [ [4- (吡啶 -2-基)哌嗪- 1-基]曱基]苯基] -3- (3-三 氟曱基 -4-氟苯基)脲盐酸盐；
MS: 688· 5 (Μ+1)。
本发明产物的药理研究
对按照本发明的上式 I的双芳基脲类衍生物进行了体外蛋白酪氨 酸激酶抑制活性筛选和体外抗肿瘤活性筛选。
一、 蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选
(1)在 96孔板的每孔中加入 50uL的激酶反应液。 在 96孔板的 2-11列加入受试样品 lOuL (浓度为 9 μ g/mL )， 用排枪在 1和 12列 加入激酶反应液 10uL。 在 96孔板的每孔中加入 50uL的大鼠脑组织 酪氨酸提取液 [蛋白质含量约为 0. 4mg/mL]， 振荡混匀， 孵育 1 小时， 以 200uL的洗脱液洗 3次。
(2) 用 persona l pipettor在 96孔板的每孔中加入 lOOuL的用 洗脱液 2000倍稀释的连有辣根过氧化物酶（ HRP )的抗磷酸多肽抗体 液， 振荡混匀， 室温孵育 30分钟。
(3) 以洗脱液洗 3次。
(4) 每孔加入 l OOuL邻苯二胺溶液。室温下避光孵育 7- 10分钟。
(5) 每孔中加入 lOOuL lmol/L硫酸以终止反应。 (6) 在 30分钟内用酶标仪测定在 492 nm处的吸光度。
(7) 由酶标仪测定的样品吸光度和同板测定的未加药物的对照 吸光度计算药物对蛋白酪氨酸激酶的抑制率。 计算方法如下：
抑制率％= (对照 0D -样品 0D) I (对照 0D -空白 0D) X 100% 所 iiJ ^照品是由德国拜耳公司和 ONYX公司共同研制的作为口服 多激酶抑制剂的 Sorafenib, 结构式如下，
随机选择的部分化合物抑制蛋白酪氨酸激酶活性结果见表 2。
表 2·
二、 体外抗肿瘤活性测试 (1) 将 MDA- MB- 231 (人乳腺癌细胞）、 Be卜 7402 (人肝癌细胞）和 A549 (人非小细胞肺癌）细胞复苏并传代 2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶 液（0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。 将细胞消化液倒入离心管 中而后加入培养液以终止消化。将离心管在 1300r/min下离心 3min， 轻轻弃去上清液后加入 5 mL培养液， 吹打混匀细胞， 吸取 lO uL 细 胞混悬液加入细胞计数板中计数， 调整细胞浓度为 104个 /孔。 96孔 板中除 A1孔为空白孔不加细胞外， 其余皆加入 100 uL细胞混悬液。 将 96孔板放入培养箱中培养 24 h。
(2) 用 50 μ ΐ 二曱基亚砜溶解受试样品， 然后加入适量培养 液， 使样品溶解成 2 mg/mL药液。 然后在 24孔板中将样品稀释为
100， 20， 4， 0.8， 0.16 μ g/mL。 每个浓度加入 3孔， 其中周围两行 两列细胞长势受环境影响较大， 只作为空白细胞孔使用。 将 96孔板 ^^培养箱中培养 72h。
(3) 将 96孔板中带药培养液弃去，用磷酸緩冲溶液 (PBS)将细胞 冲洗两遍， 在每孑 Li中加入 MTT (四氮唑）（0.5 mg/mL) lOOuL^b 培 养箱中 4 h后， 弃去 MTT溶液， 加入二曱基亚砜 100 uL。 在磁力振 荡器上振荡使存活细胞与 MTT反应产物曱臜充分溶解，放入酶标仪中 测定结果， 通过 Bliss法可求出药物 IC5。值。
化合物的体外抗肿瘤细胞活性结果见表 3。 实施例化合物体外抗肿瘤活性
IC50 ^g/mL)
化合物
MDA- MB- 231 Be卜 7402 实施例 1 0.009 1
实施例 2 0.48 1
实施例 3 1.22 1.2
实施例 4 0.62 1
实施例 5 0.81 1
实施例 6 0.42 1 实施例 7 0. 66 1. 1 实施例 8 0. 53 0. 3 实施例 9 1. 22 1. 5 实施例 10 0. 91 1 实施例 11 0. 83 1 实施例 12 1. 6 0. 90 实施例 13 0. 98 1. 1 实施例 15 0. 93 0. 88 实施例 16 0. 46 1 实施例 17 0. 94 0. 86 实施例 19 0. 83 1. 1 实施例 20 1. 0 1 实施例 22 0. 92 1 实施例 26 1. 1 1 索拉非尼 1. 1 1. 6 注： /表示未测活性。
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式 I的化 合物，具有优异的受体蛋白酪氨酸激酶抑制活性和抗癌活性。 因此本 发明的化合物具有艮好的工业应用前景。

Claims (1)

  1. 权 利 要 求
    1、 通式 I的衍生物或其药学上可接受的盐， 其中，
    人！^为苯基、 萘基或 5-10元杂芳基， 所述杂芳基含有 1-3个选自 0、 N和 S的杂原子， 且人^任选 3个 ^取代；
    Ar2为苯基、 萘基或 5-10元杂芳基， 所述杂芳基含有 1-3个选自 0、 Ν和 S的杂原子， 且 Ar2任选 1- 3个 R2取代；
    n为 0-4之间的整数；
    X为氢、 d- C4烷基和 d- C4烷氧基；
    为氢、 卤素、 三氟曱基、 三氟曱氧基、 羟基、 ^&、 硝基、 氰 基、 （C「 C4)烷基、 （C「 C4)烷氧基、 N- (C「 C4)烷基 J^、 N, N-二（C「 C4) 烷基 J^、 （d- C4)烷基硫基、 （d- C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰 基、 （d- C4)烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- C4)烷基酰基、氨基 曱酰基、 N— (d— C4)烷基 ^曱酰基、 N, N—二（d— C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺酰基、 N- (d- C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（^- C4烷基 ^磺酰 基、 d- C3亚烷基二氧基；
    R2为氢、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、羟基、羧基、氰基、 (C -C4) 烷基、 （d- C4)烷！ L &、 N- (d- C4)烷基 ·½、 N, N-二（d- C4)烷基 J^、 (C「 C4)烷^ ¾基、 （C「 C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰基、 (C -C4) 烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- C4)烷基酰基、 氨基曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺 酰基、 N- (d- C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^磺酰基、 d- C3亚烷基二氧基；
    限制条件为： 当 Ar2为苯基时， η不为 0。
    2、 权利要求 1的通式 I的衍生物， 或其药学上可接受的盐，
    其中，
    人^为苯基或 5- 10元杂芳基，所述杂芳基含有 1-3个选自 0、 Ν和 S的杂原子， 且 ΑΓι任选 1- 3个 ^取代；
    Ar2为苯基或 5-10元杂芳基， 所述杂芳基含有 1-3个选自 0、 N 和 S的杂原子， 且 Ar2任选 1- 3个 R2取代； n为 0-4之间的整数；
    X为氢；
    为氢、 卤素、 三氟曱基、 三氟曱氧基、 羟基、 ^&、 硝基、 氰 基、 （C「 C4)烷基、 （C「 C4)烷氧基、 N- (C「 C4)烷基 J^、 N, N-二（C「 C4) 烷基 J^、 （d- C4)烷基硫基、 （d- C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰 基、 （d- C4)烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- c4)烷基酰基、氨基 曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺酰基、 N- (d- C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（^- C4烷基 ^磺酰 基、 d- C3亚烷基二氧基；
    R2为氢、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、羟基、羧基、氰基、 (C -C4) 烷基、 （d- C4)烷！ L &、 N- (d- C4)烷基 ·½、 N, N-二（d- C4)烷基 J^、 (C「 C4)烷^ ¾基、 （C「 C4)烷基亚磺酰基、 （d- C4)烷基磺酰基、 (C -C4) 烷氧基曱基、 （d- C4)烷氧基乙基、 （d- C4)烷基酰基、 氨基曱酰基、 N- (d- C4)烷基 ^曱酰基、 N, N-二（d- C4)烷基 ^曱酰基、 ^磺 酰基、 N- (C「 C4)烷基 ^磺酰基、 N, N-二（C「 C4)烷基 ^磺酰基、 d- C3亚烷基二氧基。
    3、 权利要求 2的通式 I的衍生物， 或其药学上可接受的盐，
    其中，
    人^为苯基， 且 ΑΓι任选 1- 3个 ^取代；
    Ar2为 5-6元杂芳基， 所述杂芳基含有 1-3个选自 0、 N和 S的杂 原子， 且 Ar2任选 1- 3个 R2取代。
    4、 权利要求 3的通式 I的衍生物， 或其药学上可接受的盐，
    其中，
    人！^为苯基， 且 ΑΓι任选 1- 3个 ^取代；
    Ar2为嘧啶基， 所述嘧啶基任选 1-3个 R2取代。
    5、 权利要求 4的通式 I的衍生物， 或其药学上可接受的盐，
    其中，
    人！^为苯基， 且 ΑΓι任选 1- 3个 ^取代；
    Ar2为嘧啶基， 所述嘧啶基任选 1-3个 R2取代；
    n为 1。 6、 权利要求 5的通式 I的衍生物， 或其药学上可接受的盐， 其中，
    人！^为苯基， 且 ΑΓι任选 1- 3个 ^取代；
    Ar2为 2- J^- 3-三氟曱基- 6-嘧^;
    为氢、 卤素、 三氟曱基、 三氟曱氧基、 （d- C4)烷基、 （d- C4)烷 氧基；
    n为 1。
    7、 下列通式 I的化合物， 或其药学上可接受的盐:
    ] L-[4- [[4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基]-： 3- (3-氯苯基)脲；
    ] L-[4- [[4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基]-： 3- (3, 5-双三氟曱基苯基)脲；
    ] L-[4- [[4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基]-： 3- (3-氯 -4-氟苯基)脲；
    ] L-[4- [[4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基]-： J-(3-三氟曱基 -4-氟苯基)脲；
    ] L-[4- [[4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基]-： 3- (3-氟苯基)脲；
    ] L-[4- [[4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基]-： 3- (3, 4 -二氯苯基)脲；
    ] L-[4- [[4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基]-： 3- (3, 5 -二氯苯基)脲；
    ] L-[4- [[4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基]-： 3- (3, 5 -二氟苯基)脲；
    ] L-[4- [[4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基]-： J-(2-氟苯基)脲；
    ] L-[4- [[4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基]-： 3-(4-氯苯基)脲；
    ] L-[4- [[4- (2-氨基- 6-三 1曱基嘧啶- -4- -基)哌嗪-〗 L-基〗曱基〗苯 基]-： 3- (3-三氟曱基苯基)脲。
    8、 一种药用组合物， 包含权利要求 1-7中任何一项的衍生物或其药 学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。 9、 权利要求 1-7中任何一项的衍生物或其药学上可接受的盐在制备 受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
    10、权利要求 1-7中任何一项的衍生物或其药学上可接受的盐在制备 治疗和 /或预防各种癌症疾病的药物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108102087A (zh) * 2017-12-25 2018-06-01 湖南华腾制药有限公司 一种peg化敌草隆合成及其在除草中的应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102887860B (zh) * 2012-09-29 2015-07-01 上海泰坦科技有限公司 4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法
CN103435553A (zh) * 2013-09-16 2013-12-11 中国药科大学 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101091101B1 (ko) * 1999-01-13 2011-12-09 바이엘 헬스케어 엘엘씨 ｒａｆ 키나아제 저해제로서의 ω-카르복시아릴 치환 디페닐 우레아
WO2003068228A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US8003657B2 (en) * 2004-10-13 2011-08-23 Merck Patent Gmbh Heterocyclic substituted bisarylurea derivatives
CN101039932A (zh) * 2004-10-13 2007-09-19 默克专利有限公司 作为激酶抑制剂的杂环取代的二芳基脲衍生物
EP1828169A2 (en) * 2004-12-07 2007-09-05 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108102087A (zh) * 2017-12-25 2018-06-01 湖南华腾制药有限公司 一种peg化敌草隆合成及其在除草中的应用
CN108102087B (zh) * 2017-12-25 2021-01-05 湖南华腾制药有限公司 一种peg化敌草隆合成及其在除草中的应用

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