CN102933578B - 氰基喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
公开了通式I化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1、R2、R3和R4均如本申请所定义。
Description
领域
本申请涉及有机化学与药物化学领域。
背景
在全世界范围内，包括癌症在内的肿瘤都是引起死亡的主要原因之一。尽管在发现治疗肿瘤的新方法方面已有了显著成就，但是主要的治疗选择仍然是外科手术、化学疗法和放射疗法，这三种治疗方法可单独使用或者联合应用。但是，外科手术和放射疗法通常对肿瘤类型清楚确定的患者有用，在治疗肿瘤已扩散的患者方面它们具有局限性。化学疗法普遍用于治疗转移癌或者诸如白血病的弥散性癌症的患者。尽管化学疗法有治疗价值，但是由于患者的癌细胞对化学治疗药物有耐药性，因此它经常不能治愈疾病。
因此，存在对于新的化学治疗剂的需求，以治疗肿瘤。为此，不同的研究者在进行着持续不断的努力，以试图发现新的、潜在有效的化疗药剂。
概述
一方面，本申请涉及通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、取代或未取代的烯基酰基氨基、取代或未取代的炔基酰基氨基、取代或未取代的芳基酰基氨基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者R2、R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基；以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
另一方面，本申请涉及通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自C1-C6烷基酰基氨基、C2-C6烯基酰基氨基、C2-C6炔基酰基氨基、C6-C18芳基酰基氨基、C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自氢、C7-C24芳烷基、取代或未取代的C6-C18芳基、取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C7-C24芳烷基氧基、C6-C24杂芳烷基氧基、C6-C18芳基氧基，C5-C18杂芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C7-C24芳烷基、C6-C18芳基酰基氨基、C6-C18芳基磺酰基氨基、C5-C18杂芳基酰基氨基、C3-C10环烷基酰基氨基、C6-C18芳基氨基酰基、C7-C24芳烷基氧基、C6-C24杂芳烷基氧基、C6-C18芳基氧基；
或者R2、R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的C3-C18杂环基；以及
R4为C3-C18杂环基或C5-C18杂芳基。
再一方面，本申请涉及药物组合物，其包含治疗有效量的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药与药物可接受的载体。
又一方面，本申请涉及治疗和／或预防哺乳动物中肿瘤的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
另一方面，本申请涉及抑制肿瘤细胞生长的方法，其包括使肿瘤细胞与治疗有效量的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药接触。
再一方面，本申请涉及抑制哺乳动物体内受体酪氨酸激酶过度表达或突变的方法，其包括使受体酪氨酸激酶与治疗有效量的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药接触。
其他方面，本申请涉及治疗和／或预防哺乳动物中由受体酪氨酸激酶过度表达或突变引起的生理异常的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药
详述
定义
本文中命名的某些化学基团前面所置的简写符号表示在所指示的化学基团存在的碳原子总数。例如，C7-C12烷基描述如下文所定义的具有总共7至12个碳原子的烷基，而C3-C10环烷基描述如下文所定义的具有总共3至10个碳原子的环烷基。简写符号中的碳总数不包含可能存在于所述基团的取代基中的碳。
此外，当使用于本专利的说明书与所附的权利要求中时，除非有相反的指定，否则下列术语具有所指示的意义：
“氨基”是指-NH2基团。氨基基团可以被选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基等基团取代。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团。
“亚氨基”是指=NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指=O取代基。
“硫代”是指=S取代基。
“三氟甲基”是指-CF3基团。
“烷基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，不含有不饱和性，具有一至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子或一至六个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本说明书中另外明确述及，烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)。
在某些实施方案中，烷基为C1-C12烷基。
在某些实施方案中，烷基为C1-C8烷基。
在某些实施方案中，烷基为C1-C6烷基。
“烯基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，含有至少一个双键，具有二至十二个碳原子，优选为二至六个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非本说明书中另外明确述及，烯基可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)。
在某些实施方案中，烯基为C2-C12烯基。
在某些实施方案中，烯基为C2-C8烯基。
在某些实施方案中，烯基为C2-C6烯基。
“炔基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，含有至少一个叁键，具有二至十二个碳原子，优选为二至六个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本说明书中另外明确述及，炔基可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)。
在某些实施方案中，炔基为C2-C12炔基。
在某些实施方案中，炔基为C2-C8炔基。
在某些实施方案中，炔基为C2-C6炔基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指直链或支链的二价烃链，连结分子的母核与另外的基团，仅由碳与氢组成，不含有不饱和性，且具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正-亚丁基等。亚烷基链通过单键连接至分子的母核，并通过单键连接至另外的基团。亚烷基链对分子的母核及对另外的基团的连接点可通过链内的一个碳或任两个碳。除非本说明书中另外明确述及，亚烷基链可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)。
在某些实施方案中，亚烷基为C1-C12亚烷基。
在某些实施方案中，亚烷基为C1-C8亚烷基。
在某些实施方案中，亚烷基为C1-C6亚烷基。
“亚烯基”与“亚烯基链”是指直链或支链的二价烃链，连结分子的母核与另外的基团，仅由碳与氢组成，含有至少一个双键，且具有二至十二个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正-亚丁烯基等。亚烯基链通过单键连接至分子的母核，并通过双键或单键连接至另外的基团。亚烯基链对分子的母核及对另外的基团的连接点，可通过链内的一个碳或任两个碳。除非本说明书中另外明确述及，亚烯基链可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)。
在某些实施方案中，亚烯基为C2-C12亚烯基。
在某些实施方案中，亚烯基为C2-C8亚烯基。
在某些实施方案中，亚烯基为C2-C6亚烯基。
“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra为如上文定义的烷基，含有一至十二个碳原子，优选含有一至六个碳原子。烷氧基的烷基部份可任选地被如上文所定义的烷基的取代基取代。
“烷氧基烷基”是指式-Ra-O-Ra基团，其中每一Ra独立为如上文定义的烷基。氧原子可结合至任一个烷基中的任何碳。烷氧基烷基的每一烷基部份可任选地被如上文所定义的烷基的取代基取代。
“芳基”是指芳族单环或多环烃环系统，仅由氢与碳组成，且含有6至18个碳原子，其中所述环系统可为部份饱和。芳基包括但不限于如苯基、萘基及芴基的基团。除非本说明书中另外明确述及，术语“芳基”或字首“芳-”(如在“芳烷基”中)均意为包括可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的芳基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)。
在某些实施方案中，芳基为C6-C18芳基。
在某些实施方案中，芳基为C6-C12芳基。
在某些实施方案中，芳基为C6-C10芳基。
“芳烷基”是指式-RaRb基团，其中Ra为如上文定义的烷基，且Rb为一个或多个如上文定义的芳基，例如苄基、二苯甲基等。芳基可任选地如上述被取代。
“芳基氧基”是指式-ORb基团，其中Rb为如上文定义的芳基。芳基氧基的芳基部份可任选地如上文所定义被取代。
“芳烷基氧基”是指式-ORc基团，其中Rc为如上文定义的芳烷基。芳烷基氧基的芳烷基部份可任选地如上文定义被取代。
“环烷基”是指稳定的非芳族单环或多环烷基，仅由碳与氢原子组成，其可包含经稠合或桥接的环系统，具有三至十八个碳原子，优选具有三至十五个碳原子，优选为具有三至十个碳原子，且其为饱和或不饱和，并通过单键连接至分子的其余部份。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降莰烷基、十氢萘基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另外明确述及，术语“环烷基”意为包括可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的环烷基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)。
在某些实施方案中，环烷基为C3-C18环烷基。
在某些实施方案中，环烷基为C3-C15环烷基。
在某些实施方案中，环烷基为C3-C10环烷基。
“环烷基烷基”是指式-RaRd基团，其中Ra为如上文定义的烷基，且Rd为如上文定义的环烷基。烷基与环烷基可任选地如上文定义被取代。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上文定义的卤素取代的如上文定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基的烷基部份可任选地被如上文所定义的烷基的取代基取代。
“杂环基”是指稳定的3-至18-元非芳香环基团，其包含三至十八个碳原子与一至六个选自氮、氧及硫的杂原子。除非本说明书中另外明确述及，杂环基可为单环、双环、三环或四环的环系统，其可包含稠合的或桥接的环系统；且在杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部份或完全饱和。这些杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啉烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基及1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非本说明书中另外明确述及，术语“杂环基”意为包括可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的杂环基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)。
在某些实施方案中，杂环基为C3-C18杂环基。
在某些实施方案中，杂环基为C3-C12杂环基。
在某些实施方案中，杂环基为C3-C10杂环基。
“杂环基烷基”是指式-RaRe基团，其中Ra为如上文定义的烷基，且Re为如上文定义的杂环基，并且若杂环基为含氮杂环基，则杂环基可在该氮原子上连接至烷基。杂环基烷基的烷基部份可任选地被如上文所定义的烷基的取代基取代。杂环基烷基的杂环基部份可任选地被如上文所定义的杂环基的取代基取代。
“杂芳基”是指5-至18-元芳香族环基团，其包含一至十七个碳原子与一至十个选自氮、氧及硫的杂原子。对于本发明的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环的环系统，其可包含稠合的或桥接的环系统；且在杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、萘基、二氮杂萘基、二唑啉基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基。除非本说明书中另外明确述及，术语“杂芳基”意为包括可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的杂芳基：烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)。
在某些实施方案中，杂芳基为C5-C18杂芳基。
在某些实施方案中，杂芳基为C5-C12杂芳基。
在某些实施方案中，杂芳基为C5-C10杂芳基。
“杂芳烷基”是指式-RaRf基团，其中Ra为如上文定义的烷基，且Rf为如上文定义的杂芳基。杂芳烷基的杂芳基部份可任选地被如上文所定义的杂芳基的取代基取代。杂芳烷基的烷基部份可任选地被如上文所定义的烷基的取代基取代。
在上文的基团定义中，每一R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、任选地被一个或多个卤素取代的芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R15独立为化学键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“任选的”或“任选地”意为随后描述的事件或状况可以发生或可以不发生，且说明书包括该事件或状况发生的情况及未发生的情况。例如“被任选地取代的芳基”意为所述芳基可以被取代或可以不被取代，且说明书包括被取代的芳基与不具有取代基的芳基。
“稳定化合物”与“稳定结构”是为了表示足够稳健而以有用纯度从反应混合物中分离并配制成有效治疗剂的化合物。
“药物可接受的盐”包括酸和碱加成的盐。
“药物可接受的酸加成盐”是指保持自由碱的生物有效性和性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的，且其与无机酸类及有机酸类形成，该无机酸类如，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，该有机酸类如，但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯基乙醇酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、三氟醋酸、十一碳烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”是指保持自由酸的生物有效性与性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的。这些盐通过在自由酸中添加无机碱或有机碱而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐，伯、仲及叔胺、包括天然取代胺在内的取代胺、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯明(benethamine)、苄星(benzathin e)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。尤其优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本文中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，此时溶剂化物可为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物形式存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及以相应的溶剂化形式存在。本发明化合物可为真实溶剂化物，而在其它情况中，本发明化合物可仅保留偶发的水或为水加上一部份偶发溶剂的混合物。
通式I的中间体化合物以及前述物种的所有多晶型物及其晶癖也在本发明的范围内。
本发明化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，且因此可引起对映异构体、非对映异构体及其它立体异构体，其按照绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或对氨基酸为(D)-或(L)-。本发明期望包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋与光学纯的形式。光学活性(+)与(-)、(R)-与(S)-或(D)-与(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术如层析与分级结晶解决。制备／分离单个对映异构体的常规技术包括从适当光学纯前体的手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)对外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)的拆分。当本文中所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，且除非另外指定，这些化合物期望包括E与Z几何异构体。同样地，还期望包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同的化学键结合的相同原子组成，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明期望涵盖每一种立体异构体及其混合物，且包括“对映异构体”，其是指两种立体异构体，其分子互为不可重叠的镜像。
“顺反异构体”是指具有相同分子式的分子，由于存在双键或环等因素，使键的自由旋转受阻，而导致产生相邻原子或原子团之间相对距离不同的空间配置。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移转至相同分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
术语“前药”是为了表示可在生理条件下或通过溶剂分解被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明化合物的药物可接受代谢前体。前药当被给予有需要的患者时可以是无活性的，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速地转变成本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物经常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard，H.，Designof Prodrugs(前药设计)(1985)，pp.7-9，21-24，(Elsevier，Amsterdam))。关于前药的讨论提供于Higuchi，T.，et al，“Pro-drugs as Novel Delivery SystemS(前药作为新型传递体系)”，A.C.S.Symposium Series，Vol.14及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，Ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，此两者均全部以参考文献的形式并于本文。
术语“前药”也是为了包括当这些前药被给予哺乳动物对象时，会在体内释放出本发明的活性化合物的任何共价结合的载体。本发明化合物的前药可通过修饰存在于本发明化合物上的官能团而制备，其方式使得在常规操作中或在体内这些修饰过的物质被分裂成为本发明的母体化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基结合在任何基团上，当本发明化合物的前药被给予哺乳动物对象时，其发生分裂以分别形成自由羟基、自由氨基或自由巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的醇官能团的醋酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物，或胺官能团的酰胺衍生物等。
本文中所公开的发明还包含所公开化合物的体内代谢产物。主要由于酶过程，通过对给予的化合物进行氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等得到这些产物。因此，本发明包括通过一种方法产生的化合物，该方法包括使本发明的化合物与哺乳动物接触一段时间，这段时间足以产生其代谢产物。这些产物通常以下述方式确认，将本发明的放射性标记化合物以可检测剂量给予动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许足够时间发生新陈代谢，并从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。
“哺乳动物”包括人和家畜如实验室动物与家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、家兔)，及非驯养动物，如野生动物等。
术语“药物组合物”是指本发明化合物与本领域中通常接受的用于传递生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。所述介质包括所有供其使用的药物可接受的载体。药物组合物有利于化合物向生物体的给药。在本领域中存在多种方法对化合物进行给药，其包括但不限于口服给药、注射给药、气雾剂给药、肠胃外给药以及局部给药。通过化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等无机酸或有机酸反应也可以得到药物组合物。
术语“载体”定义为有利于将化合物引入细胞或组织的化合物。例如二甲亚砜(DMSO)通常用作载体，这是因为它易于将某些有机化合物引入生物体的细胞或组织中。
“药物可接受的载体”包括但不限于任何被国家药品管理机构批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料／着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
术语“生理可接受的”定义为不消除化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当其被给予哺乳动物，优选为人时，足以如下文定义地在哺乳动物，优选为人中实现对肿瘤的治疗。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量，根据化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及要治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可常规地由本领域一般技术人员根据其自有知识及本公开内容而决定。
本文中使用的“进行治疗”或“治疗”涵盖对患有肿瘤的哺乳动物，优选为人中的肿瘤的治疗，且包括：
(i)防止肿瘤发生于哺乳动物中，尤其是当这些哺乳动物易患肿瘤，但尚未被诊断为患有肿瘤时；
(ii)抑制肿瘤，即阻止其发展；
(iii)缓解肿瘤，即引起肿瘤的复原；或
(iv)缓解由肿瘤引发的症状。
具体实施方案
一方面，本申请涉及通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、取代或未取代的烯基酰基氨基、取代或未取代的炔基酰基氨基、取代或未取代的芳基酰基氨基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者R2、R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基；以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。。
另一方面，本申请涉及通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自C1-C6烷基酰基氨基、C2-C6烯基酰基氨基、C2-C6炔基酰基氨基、C6-C18芳基酰基氨基、C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自氢、C7-C24芳烷基、取代或未取代的C6-C18芳基、取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C7-C24芳烷基氧基、C6-C24杂芳烷基氧基、C6-C18芳基氧基，C5-C18杂芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C7-C24芳烷基、C6-C18芳基酰基氨基、C6-C18芳基磺酰基氨基、C5-C18杂芳基酰基氨基、C3-C10环烷基酰基氨基、C6-C18芳基氨基酰基、C7-C24芳烷基氧基、C6-C24杂芳烷基氧基、C6-C18芳基氧基；
或者R2、R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的C3-C18杂环基；以及
R4为C3-C18杂环基或C5-C18杂芳基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自C1-C6烷基酰基氨基、C2-C6烯基酰基氨基、C2-C6炔基酰基氨基、C6-C18芳基酰基氨基、C1-C6烷基取代的氨基或者C1-C6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自氢、C7-C24芳烷基、取代或未取代的C6-C18芳基、取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C7-C24芳烷基氧基、C6-C24杂芳烷基氧基、C6-C18芳基氧基或者C5-C18杂芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C7-C24芳烷基、C6-C18芳基酰基氨基、C6-C18芳基磺酰基氨基、C5-C18杂芳基酰基氨基、C3-C10环烷基酰基氨基、C6-C18芳基氨基酰基、C7-C24芳烷基氧基、C6-C24杂芳烷基氧基或者C6-C18芳基氧基；
或者R2、R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的C3-C18杂环基；以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自C1-C6烷基酰基氨基、C2-C6烯基酰基氨基、C2-C6炔基酰基氨基、C6-C18芳基酰基氨基、C1-C6烷基取代的氨基或者C1-C6烷氧基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自C7-C24芳烷基、取代或未取代的C6-C18芳基、取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C7-C24芳烷基氧基、C6-C24杂芳烷基氧基、C6-C18芳基氧基或者C5-C18杂芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C7-C24芳烷基、C6-C18芳基酰基氨基、C6-C18芳基磺酰基氨基、C5-C18杂芳基酰基氨基、C3-C10环烷基酰基氨基、C6-C18芳基氨基酰基、C7-C24芳烷基氧基、C6-C24杂芳烷基氧基或者C6-C18芳基氧基；以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自C1-C6烷基酰基氨基、C2-C6烯基酰基氨基或者C6-C18芳基酰基氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自C7-C24芳烷基或者取代或未取代的C6-C18芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C7-C24芳烷基氧基、C6-C18芳基氧基、C5-C18杂芳基氧基或者C6-C24杂芳烷基氧基；以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自C2-C6烯基酰基氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自C7-C24芳烷基或者取代或未取代的C6-C18芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C7-C24芳烷基氧基或者C6-C24杂芳烷基氧基；以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰氨基、4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰氨基、4-(叔丁基氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(苄氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(6-羟基己氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(2-甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰氨基、2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基、2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰氨基，4-(二乙醇氨基)-丁-2-烯酰氨基，4-(N-甲基甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰氨基，4-(N-甲基乙醇氨基)-丁-2-烯酰氨基，4-(二甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰氨基，4-(N-甲基-6-氨基-1-己醇基)-丁-2-烯酰氨基、4-(N-甲基苄氨基)-丁-2-烯酰氨基、2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰氨基、2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶4-亚基)乙酰氨基、丙烯酰氨基、丁-2-烯酰氨基、3-甲基-丁-2-烯酰氨基或者2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自C7-C24芳烷基或者取代或未取代的C6-C18芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C7-C24芳烷基氧基、C6-C24杂芳烷基氧基；以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自C1-C6烷基酰基氨基、C2-C6烯基酰基氨基或者C6-C18芳基酰基氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个为取代或未取代的C6-C18芳基，其中芳基的取代基选自卤素、C6-C24杂芳烷基氧基、C2-C6炔基或者C7-C24芳烷基氧基；以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1为C2-C6烯基酰基氨基；
R2、R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的C3-C18杂环基；以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1为2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基；
R2、R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的C3-C18杂环基；以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1为C2-C6烯基酰基氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自取代或未取代的C6-C18芳基或者取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C7-C24芳烷基氧基或者C6-C18芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C7-C24芳烷基氧基或者C6-C18芳基氧基；以及
R4为任选地被C1-C6烷基取代的六氢吡啶基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1为2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自取代或未取代的C6-C18芳基或者取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C7-C24芳烷基氧基或者C6-C18芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C7-C24芳烷基氧基；以及
R4为任选地被C1-C6烷基取代的六氢吡啶基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1为2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个为芳基氧基取代的C5-C18杂芳基；以及
R4为任选地被C1-C6烷基取代的六氢吡啶基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1为C2-C6烯基酰基氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自取代或未取代的C6-C18芳基或者取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C7-C24芳烷基氧基、C6-C24杂芳烷基氧基或者C6-C18芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C7-C24芳烷基氧基或者C6-C18芳基氧基；以及
R4为吡啶基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1为2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自取代或未取代的C6-C18芳基或者取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C7-C24芳烷基氧基、C6-C24杂芳烷基氧基、C6-C18芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C7-C24芳烷基氧基或者C6-C18芳基氧基；以及
R4为吡啶基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1为2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个为C6-C18芳基氧基取代的C5-C18杂芳基；以及
R4为吡啶基。
在某些实施方案中，本申请涉及的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1为4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个为卤素取代的C6-C18芳基；以及
R4为吡啶基。
通式I化合物的具体实施方案更详细地描述于下文本发明化合物的制备中。
使用方法
本申请提供治疗肿瘤患者或保护患者免于发展肿瘤的方法，其包括对有需要的动物，如哺乳动物，尤其是人患者给予治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的化合物能够用于治疗和／或预防肿瘤。因此，例如，本发明的化合物能够用于治疗、阻止肿瘤细胞的形成、减缓肿瘤细胞的生长或杀死肿瘤细胞。在某些实施方案中，向患有肿瘤的个体给予本发明的化合物。在一实施方案中，所述个体是人。在某些实施方案中，将肿瘤细胞与一种或多种本发明所述的化合物接触。
本领域所属技术人员应理解，“需要”不是绝对的术语且只含有所述患者可从使用中的所述抗肿瘤剂的治疗中受益的意思。“患者”的含意是通过所述抗肿瘤剂的使用而受益的生物体。例如，患有结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤等等癌症的任何生物体，可从所述抗肿瘤剂的应用中受益，该抗肿瘤剂从而减少存在于所述患者体内的所述肿瘤的数量。在一实施方案中，所述患者的健康状态可以不需要抗肿瘤剂的给药，但是，该患者可依然从存在于患者体内的肿瘤细胞的水平的减少获得一些益处，因而需要。在一实施方案中，所述抗肿瘤剂在抗一种类型的肿瘤方面是有效的，但是抗其它类型的肿瘤是无效的；因此允许在所述患者的治疗中的高度选择性。在所述抗肿瘤剂的选择中，可使用所述实施例中公开的方法和结果。
本文所用的术语“抗肿瘤剂”指的是减少肿瘤细胞存活可能性的化合物或包含该化合物的组合物。在一实施方案中，所述的存活的可能性因个体肿瘤细胞的功能而决定；因此，所述抗肿瘤剂将增加该个体肿瘤细胞死亡的可能性。在一实施方案中，所述的存活可能性因肿瘤细胞群体的功能而决定，因此所述抗肿瘤将增加该肿瘤细胞群体减少的可能性。在一实施方案中，抗肿瘤剂意思是化学治疗剂(化疗剂)和其它相似术语。
本文所用的术语“化学治疗剂”是在诸如癌症的肿瘤性疾病的治疗中有用的化合物。化学治疗剂的例子包括烷化剂，例如氮芥、乙烯亚胺和甲基蜜胺，烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯，叶酸拮抗物、核苷酸代谢的抗代谢物、抗生素、嘧啶类似物、5-氟尿嘧啶、顺铂、嘌呤核苷、胺、氨基酸、三唑核苷、皮质激素，天然产物，例如长春花生物碱、鬼臼乙叉甙、抗生素、酶、紫杉烷和生物反应调节剂；混杂的试剂，例如铂配位络合物、蒽醌、蒽环类抗生素、取代的尿素、甲基肼衍生物、或肾上腺皮质的抑制剂；或者激素或拮抗剂，例如肾上腺皮质类固醇、黄体酮、雌激素、抗雌激素剂、雄激素、抗雄激素物质、或gouadotropin-释放激素类似物。具体的例子包括阿霉素、14-羟柔红霉素、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(“Ara-C”)，环磷酰胺、三胺硫磷、白消安、细胞毒、紫杉酚、欧洲杉醇(Toxotere)、甲氨喋呤、顺铂、苯丙氨酸氮芥、长春碱、博来霉素、鬼臼乙叉甙、异磷酰胺、丝裂霉素C、盐酸米托蒽醌、长春新碱、长春瑞滨、卡铂、鬼臼噻吩甙、柔红霉素、10-去甲基柔红霉素、氨喋呤、更生霉素、丝裂霉素、Esperamicin、美法兰和其它相关的氮芥。在这个定义中也包括激素试剂，该试剂调节或抑制肿瘤上的激素作用，例如它莫西芬和奥那司酮。
所述抗肿瘤剂可直接作用于肿瘤细胞，杀死该细胞，诱发该细胞死亡、阻止该细胞分裂等等。可选择地，所述的抗肿瘤剂可间接地作用于所述肿瘤细胞，例如通过限制供给该细胞的营养或血液。这种抗肿瘤剂具有破坏或禁止所述肿瘤细胞的生长或复制的能力，该肿瘤细胞例如为结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等等。
本文所用的术语“肿瘤性疾病”或“肿瘤”指的是细胞或细胞的群体，包括肿瘤或组织(包括诸如骨髓细胞的悬液和诸如血或血清的流体)，该细胞或细胞的群体通过比正常组织更多的细胞增生显示出异常的生长。肿瘤可以是良性的或恶性的。
本文公开的治疗方法能够用于任何被怀疑带有良性或恶性肿瘤生长、癌或其它肿瘤形成生长的患者(本文所用的“肿瘤(tumor)”或“肿瘤(tumors)”涵盖肿瘤、实体瘤、癌、播散性肿瘤形成细胞和局部肿瘤形成生长)。这些生长的实例包括但不限于乳腺癌；骨肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤和其它肉瘤；白血病；窦瘤；卵巢、输尿管、膀胱、前列腺和其它泌尿生殖癌；结肠、食道和胃癌及其它胃肠癌；肺癌；淋巴瘤；骨髓瘤；胰腺癌；肝癌；肾癌；内分泌癌；皮肤癌；黑素瘤；血管瘤；以及脑或中枢神经系统(CNS；神经胶质瘤)癌。通常，待治疗的肿瘤或生长能够是任何原发性或继发性肿瘤或癌。
在某些实施方案中、所述癌能够例如是乳腺癌、肉瘤、白血病、卵巢癌、输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、内分泌癌、皮肤癌、黑素瘤、血管瘤以及脑或中枢神经系统(CNS)癌。
在某些方面，所述癌能够是耐药性癌。所述耐药性癌能够显示例如下列至少一种：Bcl-2-过表达、P-糖蛋白外排泵的升高的水平、被MRP1编码的多药耐药性相关的蛋白1的增加的表达、降低的药物摄取、药物靶的改变或药物诱导的DNA损伤的增加的修复、细胞凋亡途径的改变或细胞色素P450酶的活化。所述耐药癌能够例如是多发性骨髓瘤、肉瘤、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)、白血病或任何其它的耐药性癌。所述癌能够例如是天然耐药性的或耐化疗、耐生物、耐辐射或耐免疫治疗的。所述癌能够耐利妥昔单抗、Gleevac、万珂(velcade)、Gleveec、雷利米得(Revlimid)、阿瓦斯丁(Avastin)、特罗凯(Tarceva)、爱必妥(Erbitux)、硼替佐米(bortezomib)、沙利度胺等等。耐药性细胞系某些其它的具体实例包括MES-SA细胞系、其多药耐药性衍生物MES-SA／Dx5、HL-60和HL-60／MX2。
药物组合物
一方面，本申请涉及药物组合物，其包含治疗有效量的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药与药物可接受的载体，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、取代或未取代的烯基酰基氨基、取代或未取代的炔基酰基氨基、取代或未取代的芳基酰基氨基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者R2、R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基；以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中，本申请的药物组合物包括生理可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、光滑剂、混悬剂、成膜物质、包衣助剂或其组合，以及本发明的化合物。用于治疗用途的可接受载体或稀释剂在药物领域是公知的，并且例如在Remington'sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，18th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990))中有描述，本文将其全部内容引入作为参考。
在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、香料等。例如，可加入作为防腐剂的苯甲酸钠、抗坏血酸以及对羟基苯甲酸的酯。另外，可以使用抗氧化剂和混悬剂。
在不同的实施方案中，醇、酯、硫酸化脂族醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸甲基硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸氢钙、羟甲基纤维素钙等可用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作光滑剂；椰子油、橄榄油、麻油、花生油、大豆可用作混悬剂或润滑剂；作为诸如纤维素或糖等糖类的衍生物的醋酞纤维素、或作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯-异丁烯酸酯共聚物可用作混悬剂；以及诸如酞酸酯等的增塑剂可用作混悬剂。
合适的给药途径可以例如包括口服给药、直肠给药、透膜给药、局部给药或肠内给药；肠胃外输送包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。化合物也能够在包括储库型注射(depotinjections)、渗透泵、丸剂、透皮(包括电迁移)贴片等在内的缓释或控释的剂型中以预先确定的速率进行延长和／或定时、脉冲给药。
本申请的药物组合物可按已知的方法进行生产，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、制造锭剂、研磨、乳化、包囊、截留或压片等操作方法进行生产。
因此根据本申请，所使用的药物组合物可使用一种或多种包含赋形剂和辅助剂的生理可接受的载体以常规方法配制，该赋形剂和辅助剂有利于将活性化合物处理成为药学可用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。可以如本领域中适合的并理解的那样使用任何公知的技术、载体和赋形剂。
能够将注射剂制备成下列常规形式：作为溶液或混悬液，在注射前适合制成溶液或混悬液的固体剂型，或作为乳剂。合适的赋形剂是，例如水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。另外，如果需要，注射剂药物组合物可以含有少量无毒的辅助物，例如湿润剂、pH缓冲剂等。生理适合的缓冲剂包括但不限于Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可使用吸收增强制剂(例如脂质体)。
对于透膜给药，在所述制剂中可使用适于通透屏障的渗透剂。
肠胃外给药的药物制剂，例如，通过推注或连续输注，包括以水溶形式存在的活性化合物的水溶液。另外，可将活性化合物的混悬剂制备为合适的油状注射混悬剂。适宜的亲脂溶剂或载体包括诸如麻油等的脂肪油，或诸如豆油、葡萄柚油或扁桃仁油等的其它有机油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯，或脂质体。水性注射混悬液可包含增加该混悬液粘度的物质，例如羟甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该混悬液还可以包含合适的稳定剂或增强该化合物溶解性以制备高浓度制剂的试剂。注射制剂与附加的防腐剂可以以单位剂型存在，例如在于安瓿或多剂量容器中。所述组合物可在油性或水性载体中采用诸如混悬剂、溶液或乳剂这样的剂型，并且该组合物可以包含诸如混悬剂、稳定剂和／或分散剂等试剂。或者，在使用前为了与合适的诸如灭菌无热原水等载体复溶，所述活性成分可以是粉末形式。
对于口服给药，通过组合所述活性化合物与本领域公知的药物可接受的载体，能够容易地组方所述化合物。为了使待治疗患者口服摄取，这样的载体能使本发明化合物被配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、混悬液等。能够通过下述方法获得用于口服的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂混合，任意研磨所得混合物并且将加工颗粒混合物，如果需要，在加入合适的辅助剂后进行加工以获得片剂或锭剂核。合适的赋形剂特别是诸如糖等的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和／或聚乙烯吡咯酮(PVP)。如果需要可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或诸如海藻酸钠的海藻酸盐。对锭剂核进行合适的包被。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和／或二氧化钛、紫胶漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和／或二氧化钛、紫胶漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。
能够用于口服的药物制剂包括明胶制成的推入配合胶囊，以及诸如甘油或山梨醇的明胶和增塑剂制成的软的、密封的胶囊。推入配合胶囊能够包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和／或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液状石蜡或液状聚乙二醇。另外，可加入稳定剂。所有口服给药的制剂应该达到适于这种给药的剂量。
对于口腔给药，所述组合物可以按常规方法组方成片剂或锭剂的形式。
对于吸入给药，用于本发明的化合物通过使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体，从增压包或喷雾器中以喷雾的形式方便地输送。在加压气溶胶的情况下，可通过提供输送计量量的阀来确定剂量单位。在吸入器或吹入器中使用的诸如明胶的胶囊和药筒可被组方为包含化合物和诸如乳糖或淀粉等合适粉末基质的粉末混合物。
本申请还公开了制药领域公知的用于包括眼内、鼻内以及耳内输送在内的多种药物组合物。适于这些用途的渗透剂通常是本领域所公知的。用于眼内输送的药物组合物包括水溶形式的活性化合物的眼用水溶液，例如眼滴剂、或以结冷胶形式或水凝胶形式；眼用软膏；眼用混悬液，例如微粒、悬浮在液体载体介质中的包含小的聚合物颗粒、脂溶性制剂以及微球；以及眼用嵌入剂。为了稳定性和舒适性，这些适宜的药物制剂最经常且优选地被配制为无菌的、等渗的和缓冲的药物制剂。用于鼻内输送的药物组合物也可以包括滴剂和喷雾剂，通常将其制备成在许多方面模拟鼻分泌物以确保维持正常的纤毛作用。正如本领域技术人员所公知的，适宜的制剂最经常且优选为等渗的，轻度缓冲以将pH维持在5.5至6.5，以及其最经常且优选地包括抗微生物防腐剂和适宜的药物稳定剂。用于耳内输送的药物制剂包括在耳内局部应用的混悬剂和软膏剂。用于这类耳用制剂的常用溶剂包括甘油和水。
化合物也可以被组方成诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物，例如包含常规的诸如可可脂或其它甘油脂的栓剂基质。
除了前述的制剂，化合物还可以被配制为储库型制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射进行给药。从而，例如可使用合适的聚合物或疏水材料(例如可接受油中的乳剂)或离子交换树脂来组方所述化合物，或将其组方为诸如微溶盐等微溶的衍生物。
对于疏水化合物，适宜的药物载体可以为包含苯甲醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物以及水相的共溶剂体系。所用的普通共溶剂体系为VPD共溶体系，其为3％w／v的苯甲醇、8％w／v的非极性表面活性剂聚山梨醇(POLYSORBATE)80TM以及65％w／v的聚乙二醇300并由无水乙醇补足体积的溶液。当然，可相当大地改变共溶剂系统的比例而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，可以改变共溶剂组分：例如可使用其它低毒性的非极性表面活性剂来代替聚山梨醇80TM；可改变聚乙二醇的片断大小；诸如聚乙烯吡咯烷酮等的其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇；以及其它糖或多糖可代替葡萄糖。
或者，可采用疏水性药物化合物的其它输送系统。疏水药物的输送介质或载体的公知实例为脂质体和乳剂。虽然通常要以较高的毒性为代价，但也可以采用某些有机溶剂，例如二甲亚砜。另外，使用缓释系统可以输送化合物，例如包含治疗药物的固体疏水性聚合物的半透性基质。本领域技术人员已知并确立了许多缓释材料。根据其化学性质，缓释胶囊可在数周至100天内释放所述化合物。
使用本领域普通技术人员公知的技术给予用于细胞内给药的试剂。例如，这类试剂可以被包囊进脂质体。在形成脂质体时，在水溶液中存在的所有分子都被并入到水性内部。所述脂质体的内含物不仅不受外部微小环境的影响，而且由于脂质体与细胞膜相融合，该内含物被有效输送至细胞质。可以使用组织特异性抗体对脂质体进行包被。脂质体将被靶向期望的器官并且被期望的器官选择性吸收。或者，可以直接细胞内给予小的疏水性有机分子。
治疗方法与用途
一方面，本申请涉及治疗和／或预防哺乳动物中肿瘤的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、取代或未取代的烯基酰基氨基、取代或未取代的炔基酰基氨基、取代或未取代的芳基酰基氨基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者R2、R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基；以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中，所述治疗和／或预防哺乳动物中肿瘤的方法中的所述哺乳动物为人。
在某些实施方案中，所述治疗和／或预防哺乳动物中肿瘤的方法中的所述肿瘤中的受体酪氨酸激酶发生过度表达或发生突变。
在某些实施方案中，所述治疗和／或预防哺乳动物中肿瘤的方法中的所述受体酪氨酸激酶为erbB家族。
在某些实施方案中，所述治疗和／或预防哺乳动物中肿瘤的方法中的所述erbB家族选自EGFR和／或Her2。
另一方面，本申请涉及抑制肿瘤细胞生长的方法，其包括使肿瘤细胞与治疗有效量的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药接触，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、取代或未取代的烯基酰基氨基、取代或未取代的炔基酰基氨基、取代或未取代的芳基酰基氨基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者R2、R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基；以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中，所述抑制肿瘤细胞生长的方法中的所述肿瘤细胞中的受体酪氨酸激酶发生过度表达或发生突变。
在某些实施方案中，所述抑制肿瘤细胞生长的方法中的所述受体酪氨酸激酶为erbB家族。
在某些实施方案中，所述抑制肿瘤细胞生长的方法中的所述erbB家族选自EGFR和／或Her2。
再一方面，本申请涉及抑制哺乳动物体内受体酪氨酸激酶过度表达或突变的方法，其包括使受体酪氨酸激酶与治疗有效量的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药接触，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、取代或未取代的烯基酰基氨基、取代或未取代的炔基酰基氨基、取代或未取代的芳基酰基氨基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者R2、R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基；以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中，所述抑制哺乳动物体内受体酪氨酸激酶过度表达或突变的方法中的所述受体酪氨酸激酶为erbB家族。
在某些实施方案中，所述抑制哺乳动物体内受体酪氨酸激酶过度表达或突变的方法中的所述erbB家族选自EGFR和／或Her2。
又一方面，本申请涉及治疗和／或预防哺乳动物中由受体酪氨酸激酶过度表达或突变引起的生理异常的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的通式I化合物，其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、取代或未取代的烯基酰基氨基、取代或未取代的炔基酰基氨基、取代或未取代的芳基酰基氨基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者R2、R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基；以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中，所述治疗和／或预防哺乳动物中由受体酪氨酸激酶过度表达或突变引起的生理异常的方法中的所述受体酪氨酸激酶为erbB家族。
在某些实施方案中，所述治疗和／或预防哺乳动物中由受体酪氨酸激酶过度表达或突变引起的生理异常的方法中的所述erbB家族选自EGFR和／或Her2。
在某些实施方案中，治疗和／或预防哺乳动物中由受体酪氨酸激酶过度表达或突变引起的生理异常的方法其中的所述生理异常为肿瘤。
给药方法
可将化合物或药物组合物以任何适宜的方法对患者进行给药。给药方法的非限制性实例包括(a)通过口服途径给药，该给药包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这类形式进行给药；(b)通过非口服途径给药，例如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内，所述给药包括以水性悬浮液、油性制剂等或以滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等方式进行给药；(c)经皮下注射、腹膜内注射、静脉内注射、肌内注射、皮内注射、眶内注射、囊内注射、脊柱内注射、胸骨内注射等进行给药，包括输液泵输送；(d)诸如直接在肾脏区域或心脏区域中进行注射的局部(locally)给药，例如通过储库型植入；以及(e)局部(topically)给药；如本领域中技术人员所认为的适当的给药方式是本发明的化合物与活组织接触。
最适合途径取决于被治疗疾病状态的性质与严重性。本领域技术人员也熟悉确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂型、适当医药赋形剂及与将化合物传递至有需要的对象有关的其它事项。
适于给药的药物组合物包括其中含有有效量的活性成分以达到其预期效果的组合物。本发明公开的药物组合物的治疗有效量所需的剂量取决于给药途径、包括人在内的被治疗动物的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可以调整剂量以达到期望的效果，但是这将取决于下列因素：体重、饮食、同时的药物治疗以及其它医学领域的技术人员公认的其它因素。更具体地，治疗有效量指有效阻止、减轻或改善疾病症状，或延长接受治疗个体寿命的化合物的量。本领域技术人员的实际能力可很好地确定治疗有效量，特别是按照本发明所提供的详细公开。
正如本领域技术人员所显而易见的，用于体内给药的剂量和具体的给药方式的变化将取决于年龄、体重和所治疗的哺乳动物的种类、所使用的具体化合物以及所使用的这些化合物的具体用途。本领域技术人员使用常规的药理学方法可达到确定有效剂量水平的目的，即达到确定预期效果所必需的剂量水平的目的。通常，以较低剂量水平开始进行化合物的人体临床应用，随着剂量水平的增加直至达到所期望的效果。或者，采用已确立的药理学方法，能够使用可接受的体外研究来建立本方法鉴定的组合物的有效剂量和给药途径。
在非人动物研究中，潜在化合物的应用以较高剂量水平开始，随着剂量的减少直至不再实现所期望的效果或者不良副作用消失。取决于预期效果和治疗适应症，剂量范围可较宽泛。通常，剂量可为约10μg／kg体重至500mg／kg体重，优选为约100μg／kg体重至200mg／kg体重。或者，正如本领域技术人员所理解的，剂量可基于患者的表面积并且按照其计算。
各医师能够根据患者的状况来选择本发明药物组合物的确切制剂、给药途径和剂量。通常，向患者给药的组合物的剂量范围可以为约0.5mg／kg至1000mg／kg患者体重。根据患者需要，剂量可在一天或数天期间单独一次给予或两次或多次给予。在化合物的人用剂量因至少某些条件已确立的情况下，本发明将使用那些相同的剂量，或剂量范围为约0.1％至500％的确定的人用剂量，更优选的剂量范围为25％至250％已确定的人用剂量。在没有确定的人用剂量的情况下，如新发现的药物化合物的情况，适宜的人用剂量能够从ED50或ID50值，或来自体外或体内研究的其它合适的值进行推断，正如在动物中的毒性研究和效能研究所定量化的。
应当指出，由于毒性和器官功能障碍，主治医师将知道如何且何时终止、中断或调整给药。相反，如果临床反应不充分(排除毒性)，则主治医生也将知道将治疗调整至较高水平。在所关注病症的治疗中给药剂量的大小将随着待治疗疾病状态的严重性和给药途径的变化而变化。例如部分通过标准的预后评价方法可评价所述疾病状态的严重性。此外，所述剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重、以及反应的变化而变化。与上述讨论方案相当的方案可用于兽医学中。
虽然可基于逐一的药物分析(drug-by-drug)可决定确切的剂量，但是在大多数情况下，能够就药剂进行某些概括。成人患者的日给药方案为，例如口服剂量为0.1mg至2000mg各活性成分，优选为1mg至1000mg各活性成分，例如5至500mg各活性成分。在其它实施方案中，所使用的各活性成分的静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg至1000mg，优选为0.1mg至800mg，例如1至200mg。在给予药物可接受盐的情况下，可按照游离碱来计算剂量。在某些实施方案中，每日1至4次将所述组合物进行给药。或者，本发明的组合物可通过连续的静脉输注进行给药，优选以每日高达1000mg的各活性成分的剂量进行给药。正如本领域技术人员所理解的，在某些情形中，为了有效且迅速地治疗迅速发展的疾病或感染，以超过或远远超过上述优选的剂量范围的量给予本发明所公开的化合物是必要的。在某些实施方案中，将所述化合物在连续治疗期间进行给药，例如一周或数周、或数月或数年。
可以个别地调整剂量和用药间隔以提供足以维持调整效果或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。每种化合物的MEC不同，但是能够从体外数据评估MEC。达到MEC的所需剂量取决于个体特征和给药途径。然而，能够使用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。
使用MEC值还能够测定用药间隔。应使用在10-90％的时间内、优选在30-90％的时间内、以及更优选在50-90％的时间内将血浆水平维持在MEC以上的治疗方案对组合物进行给药。
在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度与血浆浓度无关。
当然，被给药的组合物的量取决于待治疗的个体，取决于所述个体的体重、痛苦的严重性、给药方式以及开处方医师的判断。
使用已知的方法能够对本申请公开的化合物的效能和毒性进行评估。例如，通过在体外测定细胞系的毒性可建立特定化合物或共享某些化学部分的该化合物子集的毒理学，所述细胞系例如哺乳动物细胞系并且优选人的细胞系。这类研究的结果通常可预测诸如哺乳动物等的动物体内的毒性，或更具体地，可预测人体内的毒性。或者，使用已知方法可测定特定化合物在诸如小鼠、大鼠、家兔或猴等动物模型中的毒性。使用若干公认的方法，例如体外方法、动物模型或人体临床试验，可确定特定化合物的效能。几乎对每类疾病状态都存在着公认的体外模型，该疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和多种免疫机能障碍。类似地，可接受的动物模型可用于确定治疗这些疾病状态的化学药物的效能。当选择模型测定效能时，技术人员能够在本领域现有技术的指导下选择合适的模型、剂量和给药途径以及治疗方案。当然，人体临床试验还能够用于测定化合物在人体内的效能。
如果需要，可将所述组合物置于包装或分配装置中，该包装或分配装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。所述包装或分配装置可带有给药说明书。所述包装或分配装置还可以带有与所述容器相关的注意事项，该注意事项是由管理药物生产、使用或销售的政府机构规定的，该注意事项反映了所述药物形式已经由该机构批准用于人类或兽类给药。这类注意事项，例如，可以是由美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签，或者是批准的产品说明书。还可以在合适的容器中制备、放置在相容的药物载体中组方的包含本发明化合物在内的组合物，并对其标记以用于指定的疾病状态的治疗。
化合物的制备
下列反应式举例说明制备本发明化合物的方法，所述化合物即以其立体异构体、顺反异构体、互变异构体或其混合物的形式存在的通式I化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中R1、R2、R3和R4均如申请中所定义。
可以理解，在下文的说明中所描绘化学式的取代基和／或变量的结合只有在这些结合导致稳定化合物时才是可允许的。
本领域技术人员还可以理解的是，在下文所述的方法中，中间化合物的官能团可能需要通过适当保护基保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。对羟基的适当保护基包括三烷基硅烷基或二芳烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。对氨基、脒基及胍基的适当保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基等。对巯基的适当保护基包括-C(O)-R″(其中R″为烷基、芳基或芳烷基)、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。对羧酸的适当保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的且如本文中所述的标准技术添加或移除。
保护基的应用详细描述于Green，T.W.and P.G.M.Wuts，Protective GroupsinOrganic Synthesis(有机合成的保护基)(1999)，3rdEd.，Wiley。保护基也可为聚合物树脂，如Wang树脂或氯化2-氯三苯甲烷树脂。
本领域技术人员还会理解，虽然本发明化合物的这些保护衍生物本身可能不具有药理学活性，但其可被给予哺乳动物，然后在身体中经代谢，以形成具药理学活性的本发明化合物。这些衍生物可因此被描述为“前药”。本发明化合物的所有前药均被包含在本发明的范围内。
下列反应式举例说明制备本发明化合物的方法。可以理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过本领域技术人员已知的方法制备这些化合物。还可以理解，本领域技术人员能够以类似如下文所述的方式，利用适当起始成份，并根据需要修改合成参数，而制造未明确地举例说明于下文的其它通式I化合物。通常，起始成份可得自通常的商业来源，或根据本领域技术人员已知的来源合成或按本文所述制备。
在下文的反应式中，R1、R2、R3及R4均如本说明书中的定义。
通常，可按照如下文反应式1中所述的一般程序合成本发明的通式I化合物。
反应式1
在反应式1中，R’表示C1-C6烷基酰基、C2-C6烯基酰基、C2-C6炔基酰基、C6-C18芳基酰基氨基或C1-C6烷基。所述化合物均可以其立体异构体、顺反异构体、互变异构体或其混合物的形式存在。
如下文所述，将式(101)的化合物硝化以得到式(102)的硝化衍生物。硝化剂可以是硝酸与硫酸的混酸、浓硝酸，优选为混酸。本领域技术人员了解如何选择硝化反应的条件。
使式(102)的化合物与式R4OH的醇在碱的存在下反应，然后将所得化合物用浓硫酸、浓盐酸或浓磷酸等处理，以得到式(103)的化合物。可用于本发明的碱包括但不限于LiOH、NaOH、KOH、乙醇钠、叔丁醇钾等。
使式(103)的化合物与2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯在溶剂中反应，以获得式(104)的化合物。可用于该反应的溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯等。
将式(104)的化合物在惰性气体的存在下在溶剂中加热，以获得式(105)的化合物。可用于该反应的溶剂包括但不限于Dowtherm A等。
使式(105)的化合物与氯化剂反应，以获得式(106)的化合物。可用于本发明的氯化剂包括但不限于HCl、SOCl2、PCl3、PCl5、POCl3、COCl2等。
使式(106)的化合物与式HNR2R3的胺反应，以获得式(107)的化合物。然后通过还原反应将式(107)的化合物中的硝基还原为氨基，以获得式(108)的化合物。可用于该反应的还原剂包括但不限于氢、Zn／CH3COOH、SnCl2、Na2Sx、NaSO3、肼等。或者，可以采用电化还原的方法。
使式(108)的化合物与式R'X反应，其中X表示Cl、Br、F、OMs或OTs，以获得本发明的通式I化合物。
在下述涉及用于制备通式I化合物中间体的制备中，以及下述涉及通式I化合物的实施例中，所出现的化合物编号与上文反应式中的化合物编号并不对应。
在下述制备方法的描述中所用的缩写语如下：Dowtherm A：联苯和联苯醚的混合物；DCM：二氯甲烷；THF：四氢呋喃；DIEA：二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；NBS：溴代丁二酰亚胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；DCC：二环己基碳化二亚胺；Boc：叔丁氧羰基；Fmoc：9-芴甲氧基羰基；Ms：甲磺酰基；Ts：对甲苯磺酰基；Su：丁二酰亚氨基；At：7-偶氮苯并三氮唑-1-基；Bt：苯并三氮唑-1-基；CBZ：苄氧羰基；Tyr：酪氨酸；Glu：谷氨酸。
本申请实施例所有H1-NMR谱图测定仪器，如无特殊说明均为400MHz核磁共振仪。
制备1
2-乙酰氨基-4-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯
在2000ml三口瓶中加入500ml浓硝酸，冰水浴冷却，在机械搅拌下滴加500ml浓硫酸。滴毕，保持温度在15℃以下，缓慢加入105.5g(0.5mol)2-乙酰氨基-4-氟-苯甲酸甲酯，保持在冰水浴下搅拌反应40分钟。倒入8L冰水中，析出大量黄色固体，静置10分钟，抽滤；将滤饼用大量水淋洗后移入2L水中，搅拌下用氨水调pH至7，抽滤；将滤饼烘干，用乙酸乙酯重结晶。
制备2
4-硝基-3-(四氢呋喃-3-基-氧基)-苯胺
在100ml单口反应瓶中加入27ml(400mmol)3-羟基四氢呋喃，通氩气。在搅拌下分批加入15.9g(150mmol)叔丁醇钾，升温至75℃搅拌，15分钟后白色固体基本消失。分批缓慢加入25.6g(100mmol)2-乙酰氨基-4-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯，加完后继续加热搅拌50分钟。停止反应，稍冷却，倒入500mL水中，析出大量红色固体，用2N盐酸调节pH至3，固体变为黄色。用乙酸乙酯萃取三次(共800mL)，弃去水层。将乙酸乙酯层合并，用300mL水洗一次，用300mL饱和NaCl溶液洗一次，用无水MgSO4干燥半小时，过滤，旋干。用油泵抽干，得黄褐色泡状物。
在冰水浴下将200mL浓硫酸滴加入300mL水中，倒入所得黄褐色泡状物中，油浴110℃下搅拌4.5小时，停止反应。将反应液倒入2L冰水中，在冰水浴下搅拌。用氨水调节pH至9，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，依次用500mL水、500mL饱和NaHCO3溶液、500mL饱和NaCl溶液洗涤，用无水MgSO4干燥半小时，过滤，旋干。通过柱层析提纯(洗脱液：二氯甲烷∶乙酸乙酯=2∶5)，得黄色固体11.5g，收率51％。
制备3
(E／Z)-2-氰基-3-(4-硝基-3-(四氢呋喃-3-基-氧基)-苯氨基)-丙烯酸乙酯
在250mL单口反应瓶中加入7.966g(35.722mmol)4-硝基-3-(四氢呋喃-3-基-氧基)-苯胺、8.452g(50.0mmol)(E／Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯、146mL甲苯，在115℃油浴下搅拌回流16小时。停止反应，用冰水浴冷却。抽滤，滤饼依次用母液、20mL甲苯、无水乙醚淋洗，抽干得黄色固体11.5g。用乙二醇单甲醚重结晶，得黄色晶体9.95g，收率80.5％。
制备4a
4-羟基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-3-腈
向通氩气的2000mL三口瓶中加入17.09g(49.251mmol)(E／Z)-2-氰基-3-(4-硝基-3-(四氢呋喃-3-基-氧基)-苯氨基)-丙烯酸乙酯，加入600mL Dowtherm A，保持通氩气。10分钟后开始加热，保持256℃左右搅拌2小时，静置降温至室温，析出黄色固体。加入360mL无水乙醚，在室温下搅拌15分钟，抽滤，将滤饼用无水乙醚淋洗，晾干后加入40mL THF中，于85℃下搅拌回流1小时，降至室温，抽滤。将滤饼用母液淋洗，晾干。用乙二醇甲醚重结晶，得灰色固体6.485g，收率43.7％。
制备4b
7-氟-4-羟基-6-硝基喹啉-3-腈
以3-氟-4-硝基苯胺为原料，采用制备3和制备4a的方法合成标题化合物。
制备4c
(S)-4-羟基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-3-腈
以(S)-4-硝基-3-(四氢呋喃-3-基-氧基)-苯胺为原料，采用制备3和制备4a的方法合成标题化合物。
制备4d
(R)-4-羟基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-3-腈
以(R)-4-硝基-3-(四氢呋喃-3-基-氧基)-苯胺为原料，采用制备3和制备4a的方法合成标题化合物。
制备5a
4-氯-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-3-腈
将1.8g(3mmol)4-羟基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-3-腈、10mL POCl3加入100mL单口反应瓶中，通氩气。升温至105℃，搅拌反应2.5小时后停止，旋干。加入20mLDCM溶解，倒入冷的DCM(200mL)和饱和K2CO3溶液(60mL)的混合液中，搅拌10分钟。分液，弃去水层。将DCM层依次用150mL水和150mL饱和NaCl溶液洗涤。用无水MgSO4干燥半小时，过滤，旋干，抽干得黄色固体1.771g，收率92.7％。
分别以制备4c和制备4d、中所得的化合物为原料，采用制备5a的方法，合成制备5b和制备5c的化合物。
制备5b
(S)-4-氯-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-3-腈
制备5c
(R)-4-氯-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-3-腈
制备6a
3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯胺
向反应瓶中加入24.35g(100mmol)2-氯-4-叔丁氧羰基氨基-苯酚、32.8g(200mmol)2-氯甲基吡啶盐酸盐、41.4g(300mmol)碳酸钾和1.107g(3mmol)四丁基碘化铵，加入100ml DMF，搅拌反应。反应完毕，将反应液倒入1L水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层，依次用500ml水和500ml饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥30分钟，过滤，旋干。通过柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)，得产物N-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯基)-叔丁氧酰基胺。
将N-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯基)-叔丁氧酰基胺加入到反应瓶中，用50ml20％TFA的DCM溶液溶解，在室温下搅拌。反应结束后，旋干溶剂。将残留物用200ml DCM溶解，依次用饱和碳酸钠洗涤3次(200ml×3)，用200ml水洗涤一次，用200ml饱和食盐水洗涤一次。用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂，得目标产物。
使用不同的原料，采用与制备6a类似的合成方法，合成制备6b-制备6g的化合物。
制备6b
1-苄基-1H-吲哚-5-胺
制备6c
3-((5-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯腈
制备6d
1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-胺
制备6e
1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-胺
制备6f
6-(苄氧基)-二氢吲哚
制备6g
6-(苄氧基)吡啶-3-胺
制备6h
4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯胺
向反应瓶中加入5.205g(30mmol)2-氯-4-硝基苯酚、5.313g(33mmol)2-氯苄氯、4.554g(33mmol)碳酸钾和40ml DMF，加热至100℃。反应结束后，将反应液倾倒入400ml水中，用300ml乙酸乙酯萃取；将乙酸乙酯层用200ml饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥。过滤，旋干溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得8.567g1-(2-氯苄氧基)-2-氯-4-硝基苯。
将8.567g1-(2-氯苄氧基)-2-氯-4-硝基苯加入到500ml三口瓶中，加入100ml THF和50ml甲醇，机械搅拌，加热回流。加入17ml冰醋酸和16.8g还原铁粉，反应1小时。反应结束后，抽滤，将滤液旋干。向所得粗品中加入200ml4N HCl，充分振荡后抽滤。向所得滤饼中加入100ml水，用5％氢氧化钠调pH至12。加入700ml乙酸乙酯充分振荡后分液。将乙酸乙酯层依次用200ml饱和碳酸钠、200ml水和200ml饱和食盐水洗。用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂。用乙酸乙酯重结晶，得目标化合物。
采用制备6h的方法，合成制备6i-制备6aa的化合物。
制备6i
4-(2-氟苄氧基)-3-氯苯胺
制备6j
4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺
制备6k
4-(4-氟苄氧基)-3-氯苯胺
制备6l
4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯胺
制备6m
4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯胺
制备6n
4-(2-甲基苄氧基)-3-氯苯胺
制备6o
4-(3-甲基苄氧基)-3-氯苯胺
制备6p
4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯胺
制备6q
4-(2-甲氧基苄氧基)-3-氯苯胺
制备6r
4-(3-甲氧基苄氧基)-3-氯苯胺
制备6s
4-(4-甲氧基苄氧基)-3-氯苯胺
制备6t
2-((4-氨基-2-氯苯氧基)甲基)苯腈
制备6u
3-((4-氨基-2-氯苯氧基)甲基)苯腈
制备6v
4-((4-氨基-2-氯苯氧基)甲基)苯腈
制备6w
4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯胺
制备6x
4-(苄氧基)-3-氯苯胺
制备6y
4-(2-氯苄氧基)-3-氟苯胺
制备6z
4-(3-氯苄氧基)-3-氟苯胺
制备6aa
4-(4-氯苄氧基)-3-氟苯胺
制备6ab
4-(4-溴苄氧基)-3-氯苯胺
制备6ac
4-(4-乙基苄氧基)-3-氯苯胺
制备6ad
4-(4-乙氧基苄氧基)-3-氯苯胺
制备6ah
6-(3-氯苄氧基)吡啶-3-胺
制备6ai
4-(3-甲氧基苄氧基)苯胺
制备6aj
4-苄氧基苯胺
制备6ak
2-氨基-5-(N-苯甲酰基)-氨基-嘧啶
取2-氨基-5-硝基嘧啶1.4g(10mmol)，(Boc)2O2.18g(10mmol)，碳酸氢钠1.4g，THF15ml，水15ml加入三口瓶中，室温搅拌，4h，后停止反应，加入氯仿萃取三次(20ml*3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液20ml洗一次，加入无水硫酸镁干燥。半个小时后，弃去干燥剂，滤液真空浓缩，得5-硝基-2-(N-叔丁氧基羰基)-氨基嘧啶固体2.3g。
取5-硝基-2-(N-叔丁氧基羰基)-氨基嘧啶2.3g，溶于20mlTHF溶液中，加入10％钯碳230mg，加氢反应6h，用硅胶-砂板漏斗过滤溶液，保留滤液，真空蒸发溶剂。以快速色谱法硅胶柱提纯，用氯仿∶甲醇=9∶1洗脱，得5-氨基-2-(N-叔丁氧基羰基)-氨基嘧啶1.5g.
取5-氨基-2-(N-叔丁氧基羰基)-氨基嘧啶1.5g，溶于15ml重蒸DCM中加入重蒸三乙胺1.2ml(8.6mmol)，氮气保护下，冰水浴冷却，约20min后，将1ml苯甲酰氯溶于5ml DCM中滴入溶液体系中，待滴毕撤去冰水浴搅拌过夜。向溶液中加入100ml水，萃取分液，保留有机相，饱和氯化钠溶液20ml洗一次，无水硫酸镁干燥。0.5小时后，过滤溶液，滤液真空浓缩，以快速色谱法硅胶柱提纯，用氯仿∶甲醇=95∶5洗脱，得2-(N-叔丁氧基羰基)-氨基-5-(N-苯甲酰基)-氨基嘧啶1.6g。
将2-(N-叔丁氧基羰基)-氨基-5-(N-苯甲酰基)-氨基嘧啶1.6g溶于20mlDCM中，室温搅拌下加入三氟乙酸1.5ml(5.8mmol)，室温搅拌，2h后停止反应，真空旋干溶剂，加入20ml乙酸乙酯，20ml2NHCl，萃取分液，保留水相，10％氢氧化钠溶液调PH值至10，加入乙酸乙酯萃取三次(25ml*3)，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠20ml洗一次，无水硫酸镁。0.5小时后，过滤溶液，滤液真空浓缩，得2-氨基-5-(N-苯甲酰基)-氨基-嘧啶0.7g。
采用制备6ak的方法，合成制备6al-6an的化合物。
制备6al
2-氨基-5-(N-4-二甲氨基-苯甲酰基)-氨基-嘧啶
制备6am
2-氨基-5-(N-4-甲氧基-苯甲酰基)-氨基-嘧啶
制备6an
2-氨基-5-(N--苯磺酰基)-氨基-嘧啶
制备6ao
2-(N-苯甲酰基)-氨基-5-氨基-嘧啶
将苯甲酰氯0.92ml(7.93mmol)滴加到搅拌的2-氨基-5-硝基嘧啶1.0g(7.14mmol)的吡啶溶液(20ml)中，在氮气保护下回流4小时。将反应物冷到室温，倒入200ml水中，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗(20ml*3)，真空干燥。得790mg白色固体：2-(N-苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶。
取2-(N-苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶得790mg加入乙醇100ml，室温搅拌下加入10％钯碳80mg，将反应物加氢搅拌4小时。用硅胶-砂板漏斗过滤溶液，保留滤液，真空蒸发溶剂。以快速色谱法硅胶柱提纯，用二氯甲烷∶甲醇=95∶5洗脱，得2-(N-苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶200mg.
采用制备6ao的方法，合成制备6ap-6as的化合物。
制备6ap
2-(N-4-甲氧基-苯甲酰基)-氨基-5-氨基-嘧啶
制备6aq
2-(N-环己基-1-甲酰基)-氨基-5-氨基-嘧啶
制备6ar
2-(N-2-甲酰基-噻吩基)-氨基-5-氨基-嘧啶
制备6as
2-(N-2-甲酰基-呋喃基)-氨基-5-氨基-嘧啶
制备7a
4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-3-腈
将5g(15.649mmol)4-氯-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-3-腈、4.037g(17.214mmol)3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯胺和421mg吡啶盐酸盐加入到500mL单口反应瓶中。加入150mL异丙醇，在85℃下搅拌回流2小时。停止反应，冷却至室温。抽滤，将滤饼用母液淋洗，抽干得黄色固体5.988g，收率73.9％。
使用不同的原料，采用制备7a的方法，合成制备7b-制备7bh的化合物。
制备7b
4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7c
4-(3-炔基苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7d
4-(3-溴苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7e
6-硝基-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7f
4-(4-(2-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7g
4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7h
4-(4-(4-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7i
4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7j
4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7k
4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7l
4-(4-(2-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7m
4-(4-(3-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7n
4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7o
4-(4-(2-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7p
4-(4-(3-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7q
4-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7r
4-(4-(2-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7s
4-(4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7t
4-(4-(4-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7u
4-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7v
4-(4-苄氧基-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7x
4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氟苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7y
4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氟苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7z
4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氟苯氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7aa
6-硝基-4-((S)-1-苯基乙氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ab
6-硝基-4-((R)-1-苯基乙氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ac
4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基胺)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ad
4-(1-(3-氰基苄基)-1H-吲哚-5-基氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ae
4-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7af
4-(1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-基氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ag
4-(二氢吲哚-1-基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ah
4-(6-氯二氢吲哚-1-基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ai
4-(6-氟二氢吲哚-1-基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7aj
4-(4-氯二氢吲哚-1-基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ak
4-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7al
4-(6-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7am
6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-(7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-3-腈
制备7an
4-(6-(苄氧基)二氢吲哚-1-基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ao
1-(3-氰基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基)二氢吲哚-2-乙酸甲酯
制备7ap
4-(2-(羟甲基)二氢吲哚-1-基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7aq
4-(6-(1H-吡咯-1-基)二氢吲哚-1-基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ar
6-硝基-4-(八氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7as
6-硝基-4-(嘧啶-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7at
N-(2-(3-氰基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
制备7au
N-(2-(3-氰基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)-4-(二甲氨基)苯甲酰胺
制备7av
N-(2-(3-氰基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)苯磺酰胺
制备7aw
N-(5-(3-氰基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯甲酰胺
制备7ax
N-(5-(3-氰基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)呋喃-2-甲酰胺
制备7ay
N-(5-(3-氰基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺
制备7az
N-(5-(3-氰基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)环己基甲酰胺
制备7ba
5-(3-氰基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺
制备7bb
6-硝基-4-(吡啶-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7bc
6-(3-氰基-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)-N-(4-甲氧基苯基)烟酰胺
制备7bd
6-硝基-4-(吡啶-3-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7be
6-硝基-4-(吡啶-4-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7bf
4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氨基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7bg
6-硝基-4-(吡嗪-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备7bh
4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-氟-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bi
4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
采用制备2的方法，用4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-氟-6-硝基喹啉-3-腈与4-羟基-1-甲基哌啶为原料制备得到。
采用制备7bi的方法，合成制备7bj-7by的化合物。
制备7bj
4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bk
4-(4-苄氧基-3-氯苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bl
4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bm
4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bn
4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bo
4-(4-(4-溴苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bp
4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bq
4-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7br
4-(4-(4-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bs
4-(4-(4-乙基苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bt
4-(4-(4-乙氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bu
4-(3-氯-4-苯氧基苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bv
7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基-4-(吡啶-2-基氨基)喹啉-3-腈
制备7bw
7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基-4-(吡啶-3-基氨基)喹啉-3-腈
制备7bx
7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基-4-(吡啶-4-基氨基)喹啉-3-腈
制备7by
4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-6-硝基喹啉-3-腈
制备7bz
4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
采用制备2的方法，用4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-氟-6-硝基喹啉-3-腈与4-羟基吡啶为原料制备得到。
采用制备7bz的方法，合成制备7ca-7cl的化合物。
制备7ca
4-(3-乙炔基苯氨基)-6-硝基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备7cb
6-硝基-4-(4-苯氧基苯氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备7cc
4-(4-(苄氧基)苯氨基)-6-硝基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备7cd
4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ce
4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备7cf
4-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯氨基)-6-硝基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备7cg
4-(4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-硝基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ch
6-硝基-4-(吡啶-2-基氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ci
6-硝基-7-(吡啶-4-基氧基)-4-(嘧啶-2-基氨基)喹啉-3-腈
制备7cj
4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氨基)-6-硝基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备7ck
4-(6-(3-氯苄氧基)吡啶-3-基氨基)-6-硝基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备7cl
6-硝基-4-(6-苯氧基吡啶-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8a
6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-3-腈
将5.950g(11.498mmol)4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯胺)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-3-腈和12.935g SnCl2·2H2O加入到500mL单口反应瓶中，加入250mL无水乙醇，在85℃下搅拌回流。1.5小时后，反应完毕，旋干。加入150mL水，超声粉碎旋干后将所得产物倒入300mL水中，用饱和NaHCO3溶液调节pH至8，用氯仿萃取三次(共700mL)，再用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层，分别用300mL饱和NaCl溶液洗涤。用无水MgSO4干燥半小时，过滤，旋干，合并。通过柱层析提纯(氯仿∶甲醇=95∶5)，得黄色固体2.881g，收率51.4％。
采用制备8a的方法，合成制备8b-8ck的化合物。
制备8b
6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8c
6-氨基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8d
6-氨基-4-(3-溴苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8e
6-氨基-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8f
4-(4-(2-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8g
4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8h
4-(4-(4-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8i
4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8j
4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8k
4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8l
4-(4-(2-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8m
4-(4-(3-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8n
4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8o
4-(4-(2-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8p
4-(4-(3-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8q
4-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8r
4-(4-(2-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8s
4-(4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8t
4-(4-(4-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8u
4-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8v
6-氨基-4-(4-(苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8x
4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氟苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8y
4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氟苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8z
4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氟苯氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8aa
6-氨基-4-((S)-1-苯乙氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ab
6-氨基-4-((R)-1-苯乙氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ac
6-氨基-4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ad
4-(1-(3-氰基苄基)-1H-吲哚-5-基氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ae
4-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8af
4-(1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-基氨基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ag
6-氨基-4-(二氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ah
6-氨基-4-(6-氯二氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ai
6-氨基-4-(6-氟二氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8aj
6-氨基-4-(4-氯二氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ak
6-氨基-4-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8al
6-氨基-4-(6-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8am
6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-(7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-喹啉-3-腈
制备8an
6-氨基-4-(6-(苄氧基)二氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ao
1-(6-氨基-3-腈-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基)二氢吲哚-2-甲酸甲酯
制备8ap
6-氨基-4-(2-(羟甲基)二氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8aq
4-(6-(1H-吡咯-1-基)二氢吲哚-1-基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ar
6-氨基-4-(八氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8as
6-氨基-4-(嘧啶-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8at
N-(2-(6-氨基-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
制备8au
N-(2-(6-氨基-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)-4-(二甲氨基)苯甲酰胺
制备8av
N-(2-(6-氨基-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)苯磺酰胺
制备8aw
N-(5-(6-氨基-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯甲酰胺
制备8ax
N-(5-(6-氨基-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)呋喃-2-甲酰胺
制备8ay
N-(5-(6-氨基-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺
制备8az
N-(5-(6-氨基-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)环己基甲酰胺
制备8ba
5-(6-氨基-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基-甲酰胺
制备8bb
6-氨基-4-(吡啶-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bc
6-(6-氨基-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)-N-(4-甲氧基苯基)烟酰胺
制备8bd
6-氨基-4-(吡啶-3-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8be
6-氨基-4-(吡啶-4-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bf
6-氨基-4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bg
6-氨基-4-(吡嗪-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bh
6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bi
6-氨基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bj
6-氨基-4-(4-(苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bk
4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bl
4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bm
4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bn
4-(4-(4-溴苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bo
4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bp
4-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bq
4-(4-(4-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8br
4-(4-(4-乙基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bs
4-(4-(4-乙氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bt
6-氨基-4-(3-氯-4-苯氧基苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bu
6-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-4-(吡啶-2-基氨基)喹啉-3-腈
制备8bv
6-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-4-(吡啶-3-基氨基)喹啉-3-腈
制备8bw
6-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-4-(吡啶-4-基氨基)喹啉-3-腈
制备8bx
6-氨基-4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8by
6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8bz
6-氨基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ca
6-氨基-4-(4-苯氧基苯氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8cb
6-氨基-4-(4-(苄氧基)苯氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8cc
4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8cd
4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ce
4-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯氨基)-6-氨基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8cf
4-(4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-6-氨基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8cg
6-氨基-4-(吡啶-2-基氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ch
6-氨基-7-(吡啶-4-基氧基)-4-(嘧啶-2-基氨基)喹啉-3-腈
制备8ci
6-氨基-4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8cj
4-(6-(3-氯苄氧基)吡啶-3-基氨基)-6-氨基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
制备8ck
6-氨基-4-(6-苯氧基吡啶-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-3-腈
(E)-4-溴-2-丁烯酸三甲基硅酯
向250mL单口反应瓶中加入10.750g(0.125mol)巴豆酸、125mL无水乙醚和19mL(0.150mol)三甲基氯化硅，搅拌5分钟。在35℃搅拌下滴加吡啶12mL(0.150mol)，滴完后升温至38℃，搅拌回流3小时。抽滤除去白色固体，常压蒸出乙醚。减压蒸馏，收集10mmHg、46℃～48℃馏分得(E)-2-丁烯酸三甲基硅酯，为无色液体12.242g，收率62.0％。
在250mL单口反应瓶中加入12.242g(77.481mmol)(E)-2-丁烯酸三甲基硅酯、16.550g(92.977mmol)NBS、310mg(PhCO2)2、100mL四氯化碳，搅拌回流3.5小时。用冰水浴冷却，过滤除去不溶物。旋蒸浓缩至无液体滴下，减压蒸馏，收集9mmHg、100℃～102℃馏分，得目标化合物，为无色透明液体。
制备10
(E／Z)-4-溴-2-丁烯酸三甲基硅酯
依据制备9的合成方法以2-丁烯酸为原料制备。
根据中国专利CN200610138377.9所公开的合成方法合成制备11、制备12和制备13的化合物。
制备11
2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亚基)-乙酸
制备12
2-(1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-亚基)乙酸
制备13
(E)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯啉-3-亚基)乙酸
实施例1
(E)-4-溴-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-6-基)-丁-2-烯酰胺
a)向100mL单口反应瓶中通氩气5分钟后，加入1.363g(5.75mmol)(E)-4-溴-2-丁烯酸三甲基硅酯，加入3mL DCM(分子筛处理)，保持通氩气，搅拌下加入0.55mL草酰氯(6.325mmol)，加入1滴DMF(色谱纯)，产生大量气泡，约1分后气泡减少，继续在室温下搅拌2小时，旋干。
b)将2.44g(5mmol)6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-3-腈溶于36mL THF(重蒸)，通氩气，冰水浴冷却，加入1.73mL DIEA(10mmol)，搅拌10分钟。将a)中所得旋干产物溶于14mL THF(重蒸)，滴加到反应液中，在冰水浴下搅拌过夜。旋干，加入200mL乙酸乙酯和150mL饱和Na2CO3溶液，在室温下搅拌10分钟。分液，水层用100mL乙酸乙酯萃取一次。合并乙酸乙酯层，依次用200mL水和200mL饱和NaCl溶液洗涤，用无水MgSO4干燥半小时，过滤，旋干。通过柱层析提纯(洗脱液：氯仿∶甲醇=9∶1)，得黄色固体2.381g，收率75.0％。
MS(M+1)：634。
H1-NMR(CDCl3)：δ2.222-2.270(m，1H)；2.346-2.476(m，1H)；3.431-3.458(m，1H)；3.925-3.955(m，1H)；4.012-4.247(m，4H)；5.158(br，1H)；5.281(d，2H，J=4.8)；6.114-6.422(m，2H)；6.905-7.198(m，3H)；7.535(br，1H)；7.648(d，1H，J=6.6)；7.765(t，1H，J=6.8)；8.154(d，1H，J=76.9)；8.485(s，1H)；8.596(d，2H，J=3.8)；9.109(d，1H，J=42.4)。
实施例2
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
将2.35g(3.704mmol)(E)-4-溴-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-6-基)-2-丁烯酰胺溶于40mL DMF(色谱纯)，用冰水浴冷却，通氩气。加入278mg NaI(1.852mmol)，搅拌30分钟，加入604mg二甲胺盐酸盐(7.408mmol)、2.556g碳酸钾(18.519mmol)、59mg四丁基碘化铵(0.185mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液倒入400mL饱和NaHCO3溶液中，析出黄色固体，用乙酸乙酯萃取三次(共550mL)。合并乙酸乙酯层，依次用300mL和300mL饱和NaCl溶液洗涤。用无水MgSO4干燥半小时，过滤，旋干。通过柱层析提纯(洗脱液：氯仿∶甲醇=9∶1)，得黄色固体1.375g，收率62.0％。
MS(M+1)：599。
H1-NMR(DMSO-d6，CH3OH-d4)：δ2.167-2.219(m，1H)；2.354-2.452(m，1H)；2.782(s，6H)；3.794(dd，1H，J1=8.0；J2=14.0)；3.949-4.074(m，5H)；5.258(br，1H)；5.546(s，2H)；6.795-6.914(m，2H)；7.387(d，1H，J=8.8)；7.551(s，1H)；7.674(s，1H)；7.845(t，1H，J=6.4)；8.000(d，1H，J=7.8)；8.406(t，1H，J=7.6)；8.851(d，1H，J=5.2)；9.043(s，1H)；9.231(s，1H)。
实施例3
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺盐酸盐
将(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺溶于10mL重蒸甲醇中，搅拌下滴加5mL HCl的乙醚溶液(1.8N)。搅拌10分钟，旋干。用无水甲醇和2N盐酸混合液重结晶，得(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺的盐酸盐晶体1.163g。
MS(M+1)：599。
用合成实施例2化合物的方法合成实施例4-21的化合物。
实施例4
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：510
实施例5
(E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：482
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.173-2.218(m，1H)；2.405-2.468(m，1H)；2.746(s，3H)；2.755(s，3H)；3.774-3.831(m，1H)；3.956-4.103(m，5H)；4.315(s，1H)；5.270(br，1H)；6.826-6.968(m，2H)；7.500(s，3H)；7.559(s，1H)；7.768(s，1H)；9.074(s，1H)；9.219(s，1H)；10.037(s，1H)；11.340(br，2H)。
实施例6
(E)-N-(4-(4-(苄氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：564
实施例7
(E)-N-(4-(3-溴苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：536
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.157-2.216(m，1H)；2.385-2.456(m，1H)；2.741(s，3H)；2.753(s，3H)；3.803(dd，1H，J1=8.0，J2=13.6)；3.939-4.103(m，5H)；5.266(br，1H)；6.826-6.968(m，2H)；7.431-7.466(m，2H)；7.587-7.608(m，1H)；7.718(s，1H)；7.786(s，1H)；9.110(s，1H)；9.222(s，1H)；10.052(s，1H)；11.345(br，2H)。
实施例8
(E)-N-(4-(4-(2-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：616
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.148-2.211(m，1H)；2.380-2.452(m，1H)；2.744(s，3H)；2.755(s，3H)；3.803(dd，1H，J1=8.0，J2=13.6)；3.943-4.098(m，5H)；5.256(br，1H)；5.310(s，2H)；6.816-6.971(m，2H)；7.258-7.321(m，2H)；7.417-7.473(m，3H)；7.607-7.652(m，2H)；7.750(s，1H)；9.082(s，1H)；9.203(s，1H)；10.056(s，1H)；11.312(br，2H)。
实施例9
(E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：616
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(CDCl3，CH3OH-d4)：δ2.168-2.202(m，1H)；2.425-2.482(m，1H)；2.747(s，3H)；2.750(s，3H)；3.798-3.835(m，1H)；3.960-4.121(m，5H)；5.250(br，1H)；5.325(s，2H)；6.834-6.967(m，2H)；7.174-7.219(m，1H)；7.311-7.361(m，2H)；7.461(q，2H，J=7.2)；7.674(s，1H)；7.822(s，1H)；9.090(s，1H)；9.212(s，1H)；10.085(s，1H)；11.387(s，1H)；11.441(s，1H)。
实施例10
(E)-N-(4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：632
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.148-2.213(m，1H)；2.399-2.452(m，1H)；2.746(s，3H)；2.757(s，3H)；3.804(dd，1H，J1=8.0，J2=13.6)；3.955-4.097(m，5H)；5.262(br，1H)；5.327(s，2H)；6.816-6.968(m，2H)；7.394-7.465(m，3H)；7.545-7.568(m，1H)；7.664-7.686(m，2H)；7.741(s，1H)；9.078(s，1H)；9.205(s，1H)；10.054(s，1H)；11.316(br，2H)。
实施例11
(E)-N-(4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：632
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.150-2.211(m，1H)；2.385-2.454(m，1H)；2.743(s，3H)；2.751(s，3H)；3.801(dd，1H，J1=8.0，J2=13.2)；3.954-4.097(m，5H)；5.249(br，1H)；5.314(s，2H)；6.824-6.977(m，2H)；7.347(d，1H，J=8.8)；7.426-7.473(m，4H)；7.568(s，1H)；7.668(d，1H，J=2.4)；7.790(s，1H)；9.080(s，1H)；9.203(s，1H)；10.066(s，1H)；11.334(s，1H)；11.413(br，1H)。
实施例12
(E)-N-(4-(4-(苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：598
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.152-2.214(m，1H)；2.382-5.452(m，1H)；2.741(s，3H)；2.752(s，3H)；3.801(dd，1H，J1=7.6，J2=13.6)；3.936-4.091(m，5H)；5.254(br，1H)；5.282(s，2H)；6.818-6.975(m，2H)；7.345-7.379(m，2H)；7.408-7.446(m，3H)；7.495-7.513(m，2H)；7.642(d，1H，J=2.4)；7.778(s，1H)；9.055(s，1H)；9.195(s，1H)；10.028(s，1H)；11.292(s，1H)；11.418(br，1H)。
实施例13
(E)-N-(4-(4-(2-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：623
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.150-2.211(m，1H)；2.374-2.443(m，1H)；2.749(s，3H)；2.759(s，3H)；3.805(dd，1H，J1=7.6，J2=13.2)；3.938-4.089(m，5H)；5.271(br，1H)；5.420(s，2H)；6.802-6.955(m，2H)；7.433(s，2H)；7.601-7.678(m，3H)；7.790(s，1H)；7.800(s，1H)；7.953(d，1H，J=8.0)；9.024(s，1H)；9.178(s，1H)；9.987(s，1H)；11.166(br，2H)。
实施例14
(E)-N-(4-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：654
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ1.268(s，9H)；2.121-2.181(m，1H)，2.353-2.422(m，1H)；2.713(s，3H)；2.724(s，3H)；3.771(dd，1H，J1=8.0，J2=13.6)；3.913-4.067(m，5H)；5.198(s，2H)；5.271(br，1H)；6.787-6.938(m，2H)；7.327-7.432(s，6H)；7.619(d，1H，J=2.8)；7.725(s，1H)；9.057(s，1H)；9.175(s，1H)；10.036(s，1H)；11.309(br，2H)。
实施例15
(E)-N-(4-(4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：623
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.150-2.197(m，1H)；2.380-2.451(m，1H)；2.748(s，3H)；2.758(s，3H)；3.803(dd，1H，J1=8.0，J2=13.6)；3.957-4.098(m，5H)；5.259(br，1H)；5.365(s，2H)；6.821-6.968(m，2H)；7.360(d，1H，J=8.8)；7.440(d，1H，J=8.8)；7.641-7.673(m，2H)；7.744(br，1H)；7.840(s，1H)；7.859(s，1H)；7.939(s，1H)；9.070(s，1H)；9.201(s，1H)；10.062(s，1H)；11.317(br，2H)。
实施例16
(E)-N-(4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：632
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.147-2.209(m，1H)；2.381-2.452(m，1H)；2.742(s，3H)；2.753(s，3H)；3.801(dd，1H，J1=8.0，J2=13.6)；3.942-4.096(m，5H)；5.253(br，1H)；5.290(s，2H)；6.818-6.972(m，2H)；7.345(d，1H，J=8.8)；7.429(dd，1H，J1=2.4，J2=8.8)；7.512(dd，1H，J1=8.4，J2=14.8)；7.655(d，1H，J=2.4)；7.763(s，1H)；9.074(s，1H)；9.198(s，1H)；10.059(s，1H)；11.305(s，1H)；11.360(br，1H)。
实施例17
(E)-N-(4-(4-(2-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：612
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.164-2.195(m，1H)；2.368(s，3H)；2.403-2.454(m，1H)；2.744(s，6H)；3.774-3.809(m，1H)；3.955-4.097(m，5H)；5.260(s，3H)；6.824-6.975(m，2H)；7.236-7.283(m，3H)；7.413-7.498(m，3H)；7.651(s，1H)；7.780(s，1H)；9.082(s，1H)；9.208(s，1H)；10.069(s，1H)；11.348(br，2H)。
实施例18
(E)-N-(4-(4-(3-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：612
实施例19
(E)-N-(4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：612
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.148-2.194(m，1H)；2.325(s，3H)；2.396-2.448(m，1H)；2.743(s，3H)；2.754(s，3H)；3.801(dd，1H，J1=8.0，J2=13.6)；3.953-4.094(m，5H)；5.221(s，2H)；5.256(br，1H)；6.815-6.968(m，2H)；7.220(s，1H)；7.239(s，1H)；7.331-7.423(m，4H)；7.632(d，1H，J=2.4)；7.739(s，1H)；9.059(s，1H)；9.190(s，1H)；10.049(s，1H)；11.259(br，1H)；11.335(br，1H)。
实施例20
(E)-N-(3-氰基-4-((R)-1-苯基乙氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：486
实施例21
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：599
实施例22
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)丙烯酰胺
向反应瓶中加入100mg(0.205mmol)6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈、0.3ml吡啶、20mg DMAP和10ml THF，冷却至0℃。加入20mg(0.22mmol)丙烯酰氯，继续于0℃搅拌30分钟，然后升至室温，搅拌5小时。反应结束后过滤，将滤液旋干得固体。将固体用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸钠、10％乙酸水溶液和饱和食盐水洗涤各一次。用无水硫酸镁干燥，过滤旋干得粗品。通过薄层层析纯化。
MS(M+1)：542。
用实施例22中的方法合成实施例23-28的化合物。
实施例23
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：556
实施例24
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-3-甲基丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：570
实施例25
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)丙炔酰胺
MS(M+1)：540
实施例26
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)丙酰胺
MS(M+1)：544
实施例27
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)乙酰胺
MS(M+1)：530
H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.181(br，4H)，δ2.326-2.393(m，1H)；3.805(dd，1H，J1=7.2，J2=12.8)；3.955(dd，1H，J1=7.6，J2=14.4)；4.017-4.058(m，2H)；5.279(br，1H)；5.319(s，2H)；7.303(s，1H)；7.375-7.444(m，2H)；7.521(s，1H)；7.593(d，1H，J=8.4)；7.893(t，1H，J=8.0)；8.617(s，1H)；8.752(s，1H)；8.967(s，1H)；9.442(s，1H)。
实施例28
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)苯甲酰胺
MS(M+1)：592
H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.087-2.132(m，1H)；2.287-2.376(m，1H)；3.769-3.820(m，1H)；3.859-3.948(m，2H)；4.019(dd，1H，J1=4.4；J2=10.0)；5.298(s，2H)；5.348(br，1H)；7.234-7.267(m，2H)；7.360-7.390(m，1H)；7.438(s，1H)7.449(s，1H)；7.556-7.650(m，4H)；7.877(t，1H，J=8.0)；7.889(d，2H，J=7.2)；8.324(s，1H)；8.527(s，1H)；8.603(d，1H，J=4.4)；8.821(s，1H)；9.757(s，1H)；9.808(s，1H)。
实施例29
4-(2-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基氨基)-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向100ml单口反应瓶中加入1g2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亚基)乙酸和20ml无水THF，搅拌溶解，冷却至-5℃。加入0.6ml氯甲酸异丁酯和0.5ml N-甲基吗啡啉，搅拌20分钟。将2g(4.1mmol)6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈溶于20ml无水吡啶，将该溶液在冰浴条件下加入到反应瓶中。反应结束后，旋去溶剂。向残留物中加入氯仿和水，静置分层。将氯仿层用饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤旋干，得粗品。用乙醇重结晶。
MS(M+1)：711。
实施例30
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
将实施例29中所得产品100mg溶于20ml20％TFA／DCM溶液。在室温下搅拌2小时，旋干溶剂。将所得残留物溶于氯仿，依次用饱和碳酸钠和饱和食盐水各洗涤一次。用无水硫酸镁干燥，过滤，旋去溶剂，得目标化合物。
MS(M+1)：611。
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.168-2.209(m，1H)；δ2.408-2.451(m，1H)；2.576(bs，2H)；3.133(bs，2H)；3.211(s，2H)；3.259(s，2H)；3.805-3.830(m，1H)；3.939-4.114(m，5H)；5.258(br，1H)；5.497(s，2H)；6.374(s，1H)；7.401(d，2H，J=8.4)；7.401(d，1H，J=8.4)；7.464(d，1H，J=8.4)；7.678(br，1H)；7.705(s，1H)；7.783-7.852(m，2H)；8.173-8.214(m，1H)；8.785(s，1H)；9.090(s，1H)；9.213(s，1H)；9.468(br，1H)；9.710(s，1H)；11.342(br，2H)。
实施例31
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺
向50ml单口反应瓶中加入20mg实施例30所得产物，用10ml乙腈溶解，然后加入20mg无水碳酸钾粉末，再加入5mg碘甲烷，在室温下搅拌。反应结束后，过滤。将滤液旋干，将所得粗品通过薄层层析纯化，展开剂：氯仿∶甲醇=92∶8。
MS(M+1)：625。
根据实施例31的方法合成实施例32-37的化合物。
实施例32
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：639
实施例33
2-(1-苄基哌啶-4-亚基)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)乙酰胺
MS(M+1)：701
实施例34
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：669
实施例35
2-(4-(2-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基氨基)-2-氧代亚乙基)哌啶-1-基)乙酸甲酯
MS(M+1)：683
实施例36
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-异丙基哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：653
实施例37
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-(2羟基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：655
实施例38
(E／Z)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：597
根据实施例29和30的制备方法，由(E／Z)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯啉-3-亚基)乙酸代替2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亚基)乙酸制备得到目标化合物。
实施例39
N1-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-N4-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)乙基)富马酸胺
向50ml单口反应瓶中加入20mg(0.041mmol)6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈、4mg顺丁烯二酸酐、0.1ml吡啶和5ml THF，在室温下搅拌。反应结束后，旋干溶剂，通过薄层层析纯化(展开剂：氯仿∶甲醇∶乙酸=450∶50∶2)。将所得纯品溶于无水THF，加入氨基乙氧基乙醇，用冰浴降温。将8mg DCC溶于5ml无水THF，滴加入反应瓶中，继续搅拌。反应结束后，旋去溶剂，得粗品。将所得粗品溶于5ml吡啶，加入7mg对甲苯磺酰氯，在室温下搅拌。反应结束后，旋干溶剂。将所得粗品溶于氯仿，依次用饱和碳酸钠、1N HCl和饱和食盐水各洗涤一次。用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得产品。将上述所得产品溶于10ml吡啶，加入二甲胺，在室温下搅拌。反应结束后，旋干溶剂。通过薄层层析纯化(展开剂：氯仿∶甲醇=9∶1)，得目标化合物。
MS(M+1)：700。
实施例40
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基)乙酰基)哌啶-4-亚基)乙酰胺
向50ml单口反应瓶中加入20mg(0.041mmol)N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺和10ml无水THF，用冰浴降温。加入4.5mg氯乙酰氯和0.02ml无水三乙胺，继续搅拌。反应结束后，旋干溶剂。将残留物用氯仿溶解，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次。用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干。将上述所得粗品溶于10ml乙腈，加入4mg氨基乙氧基乙醇和0.2ml三乙胺，在室温下搅拌。反应结束后，旋干溶剂。通过
薄层层析纯化，展开剂：氯仿∶甲醇=9∶1。
MS(M+1)：756。
实施例41
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酰胺
根据实施例22的方法，用甲磺酰氯代替丙烯酰氯制备得到。
MS(M+1)：689。
根据实施例29和实施例30的方法，合成实施例42-132的化合物。
实施例42
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：522
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.143-2.214(m，1H)；δ2.372-2.443(m，1H)；2.561(bs，2H)；3.123(bs，2H)；3.169-3.240(m，4H)；3.803(dd，1H，J1=8.0，J2=13.6)；3.927-4.099(m，5H)；5.258(br，1H)；6.357(s，1H)；7.507(br，1H)；7.567(t，1H，J=9.0)；7.744-7.794(m，2H)；9.069(s，1H)；9.170(s，1H)；9.409(br，2H)；9.651(s，1H)；11.248(s，1H)。
实施例43
N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：494
实施例44
N-(4-(3-溴苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：548
实施例45
N-(4-(4-(2-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：628
实施例46
N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：628
实施例47
N-(4-(4-(4-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：628
实施例48
N-(4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
实施例49
N-(4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：644
实施例50
N-(4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：644
实施例51
N-(4-(4-(2-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：624
实施例52
N-(4-(4-(3-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：624
实施例53
N-(4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：624
实施例54
N-(4-(4-(2-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：640
实施例55
N-(4-(4-(3-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：640
实施例56
N-(4-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：640
实施例57
N-(4-(4-(2-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：635
实施例58
N-(4-(4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：635
实施例59
N-(4-(4-(4-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：635
实施例60
N-(4-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：666
实施例61
N-(4-(4-(苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：610
实施例62
N-(4-(1H-吲哚-5-基氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：509
实施例63
N-(4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：628
实施例64
N-(4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：628
实施例65
N-(4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：628
实施例66
N-(3-氰基-4-((S)-1-苯基乙氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：498
实施例67
N-(3-氰基-4-((R)-1-苯基乙氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：498
实施例68
N-(4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：599
实施例69
N-(4-(1-(3-氰基苄基)-1H-吲哚-5-基氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：624
实施例70
N-(4-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：629
实施例71
N-(4-(1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-基氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：633
实施例72
N-(3-氰基-4-(二氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：496
实施例73
N-(4-(6-氯二氢吲哚-1-基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：530
实施例74
N-(3-氰基-4-(6-氟二氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：514
实施例75
N-(4-(4-氯二氢吲哚-1-基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：530
实施例76
N-(3-氰基-4-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：510
实施例77
N-(3-氰基-4-(6-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：524
实施例78
N-(3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-(7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：578
实施例79
N-(4-(6-(苄氧基)二氢吲哚-1-基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：602
实施例80
1-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基)-二氢吲哚-2-甲酸甲酯
MS(M+1)：554
实施例81
N-(3-氰基-4-(2-(羟甲基)二氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：526
实施例82
N-(4-(6-(1H-吡咯-1-基)二氢吲哚-1-基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：561
实施例83
N-(3-氰基-4-(八氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：502
实施例84
N-(3-氰基-4-(嘧啶-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：472
实施例85
N-(2-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
MS(M+1)：591
实施例86
N-(2-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)-4-(二甲氨基)苯甲酰胺
MS(M+1)：634
实施例87
N-(3-氰基-4-(5-(苯磺酰氨基)嘧啶-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：627
实施例88
N-(5-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯甲酰胺
MS(M+1)：591
实施例89
N-(5-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)呋喃-2-甲酰胺
MS(M+1)：581
实施例90
N-(5-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺
MS(M+1)：597
实施例91
N-(5-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)环己基甲酰胺
MS(M+1)：597
实施例92
5-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺
MS(M+1)：621
实施例93
N-(3-氰基-4-(吡啶-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：471
实施例94
6-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)-N-(4-甲氧基苯基)烟酰胺
MS(M+1)：620
实施例95
N-(3-氰基-4-(吡啶-3-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：471
实施例96
N-(3-氰基-4-(吡啶-4-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：471
实施例97
N-(4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：577
实施例98
N-(3-氰基-4-(吡嗪-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：472
实施例99
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：549
实施例100
N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：521
实施例101
N-(4-(4-(苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：637
实施例102
N-(4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：671
实施例103
N-(4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：671
实施例104
N-(4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：671
实施例105
N-(4-(4-(4-溴苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：715
实施例106
N-(4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：651
实施例107
N-(4-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：667
实施例108
N-(4-(4-(4-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：662
实施例109
N-(4-(4-(4-乙基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：665
实施例110
N-(4-(4-(4-乙氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：681
实施例111
N-(4-(3-氯-4-苯氧基苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：623
实施例112
N-(3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-4-(吡啶-2-基氨基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：498
实施例113
N-(3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-4-(吡啶-3-基氨基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：498
实施例114
N-(3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-4-(吡啶-4-基氨基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：498
实施例115
N-(4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：604
实施例116
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：529
实施例117
N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：501
实施例118
N-(3-氰基-4-(4-苯氧基苯氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：569
实施例119
N-(4-(4-(苄氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：583
实施例120
N-(4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：651
实施例121
N-(4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：631
实施例122
N-(4-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：613
实施例123：
N-(4-(4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS(M+1)：642。
实施例124
N-(3-氰基-4-(吡啶-2-基氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：478
实施例125
N-(3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)-4-(嘧啶-2-基氨基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：479
实施例126
N-(4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：584
实施例127
N-(4-(6-(3-氯苄氧基)吡啶-3-基氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：618
实施例128
N-(3-氰基-4-(6-(苯氧基吡啶-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：570
实施例129
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：611
实施例130
(E／Z)-N-(3-氰基-4-(6-(苯氧基吡啶-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：556
实施例131
(E／Z)-N-(3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-4-(6-(苯氧基吡啶-3-基氨基)喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：576
实施例132
(E／Z)-N-(3-氰基-4-(6-(苯氧基吡啶-3-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰胺
MS(M+1)：549
实施例133
4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
参照中国专利ZL03815201.0的方法，合成目标化合物。
MS(M+1)：503。
实施例134
4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-6-(哌啶-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
向50ml单口反应瓶中加入20mg(0.041mmol)6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈、10mg无水碳酸钾粉末和5ml氯仿，加入10mg1，5-二溴戊烷，在室温下搅拌。反应结束后，过滤。将滤液旋干，并将所得残留物通过薄层层析纯化，展开剂：氯仿∶甲醇=9∶1，得纯品。
MS(M+1)：556。
参照中国专利ZL03815201.0的方法，合成实施例135-137的化合物。
实施例135
4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
MS(M+1)：547
实施例136
4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
MS(M+1)：591
实施例137
4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-6-(2-吗啡啉基乙氧基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈
MS(M+1)：602
采用实施例2的方法，合成实施例138-206的化合物。
实施例138
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：599
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定比旋度(测定条件：20℃，钠光灯D线589nm)：+51.4°
实施例139
(R，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：599
实施例140
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：482
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.144-2.232(m，1H)；2.375-2.469(m，1H)；2.741(s，3H)；2.756(s，3H)；3.765-3.837(dd，1H，J1=10.8；J2=16.0)；3.930-4.109(m，5H)；4.327(s，1H)；5.246(br，1H)；6.839-6.997(m，2H)；7.508-7.511(m，3H)；7.576(s，1H)；7.848(s，1H)；9.080(s，1H)；9.226(s，1H)；10.081(s，1H)；11.356(br，1H)；11.505(br，1H)。
比旋度(测定条件：20℃，钠光灯D线589nm)：+10.3°
实施例141
(R，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：482
实施例142
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：510
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定比旋度(测定条件：20℃，钠光灯D线589nm)：+21.2°
实施例143
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：510
实施例144
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：522
实施例145
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：524
实施例146
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(叔丁基氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：510
实施例147
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(苄氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：544
实施例148
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(6-羟基己氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：552
实施例149
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基苄氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：558
实施例150
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：627
实施例151
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：639
实施例152
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：641
实施例153
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(叔丁氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：627
实施例154
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(6-羟基己氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：671
实施例155
(S，E)-N-(4-(4-(苄氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：564
实施例156
(S，E)-N-(4-(3-溴苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：536
实施例157
(S，E)-N-(4-(4-(2-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：616
实施例158
(S，E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：616
实施例159
(S，E)-N-(4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：632
实施例160
(S，E)-N-(4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：632
实施例161
(S，E)-N-(4-(4-(苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：598
实施例162
(S，E)-N-(4-(4-(2-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：623
实施例163
(S，E)-N-(4-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：654
实施例164
(S，E)-N-(4-(4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：623
实施例165
(S，E)-N-(4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：632
实施例166
(S，E)-N-(4-(4-(2-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：612
实施例167
(S，E)-N-(4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：612
实施例168
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙胺基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：538
实施例169
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：550
实施例170
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：552
实施例171
(S，E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙胺基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：644
实施例172
(S，E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：656
实施例173
(S，E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：658
实施例174
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：517。
将化合物依据实施例3的方法制备成盐酸盐测定H1-NMR(DMSO-d6)：δ2.732(s，3H)；2.744(s，3H)；3.945(t，2H，J1=6.0)；3.955-4.097(m，5H)；6.784-6.989(m，2H)；7.544-7.621(m，3H)；7.781-7.853(m，2H)；8.029(dd，1H，J1=1.6，J2=8.8)；8.695(d，1H，J=4.8)；8.773(d，1H，J=2.8)；9.079(s，1H)；9.346(s，1H)；10.739(s，1H)；11.428(br，1H)。
实施例175
(E／Z)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：600
实施例176
(E／Z)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：510
实施例177
(E／Z)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：482
实施例178
(E／Z)-N-(4-(4-(苄氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：564
实施例179
(E／Z)-N-(4-(3-溴苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：536
实施例180
(E／Z)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：616
实施例181
(S，E／Z)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：510
实施例182
(S，E／Z)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：522
实施例183
(S，E／Z)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：524
实施例184
(S，E／Z)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰胺
实施例185
(S，E／Z)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：639
实施例186
(S，E／Z)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：641
实施例187
(S，E／Z)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：629
实施例188
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙醇氨基)-丁-2-烯酰胺；
MS(M+1)：542
实施例189
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：526
实施例190
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基乙醇氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：512
实施例191
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：570
实施例192
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙醇氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：570
实施例193
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：554
实施例194
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基乙醇氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：540
实施例195
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：598
实施例196
(S，E)-N-(3-氰基-4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙醇氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：676
实施例197
(S，E)-N-(3-氰基-4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：660
实施例198
(S，E)-N-(3-氰基-4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基乙醇氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：646
实施例199
(S，E)-N-(3-氰基-4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：704
实施例200
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙醇氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：589
实施例201
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：643
实施例202
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基乙醇氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：639
实施例203
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：687
实施例204
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(6-羟基己氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：671
实施例205
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(6-羟基己氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：582
实施例206
(S，E)-N-(3-氰基-4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(6-羟基己氨基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：688
实施例：207
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基-6-氨基-1-己醇基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：566
取552mg(0.001mol)(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(6-氨基-1-己醇基)-丁-2-烯酰胺溶于15mlDMF中搅拌均匀，依次加入156mg(1.1mmol)碘甲烷，276mg(2mmol)无水碳酸钾，11mg(0.03mmol)四丁基碘化铵于室温避光搅拌。48小时后停止反应，将反应液加入到150ml饱和碳酸氢钠溶液中，用150ml乙酸乙酯萃取一次，保留有机相，加入无水硫酸镁干燥半个小时。半个小时后出去干燥剂，真空浓缩有机相，得黄色固体。通过柱层析提纯(洗脱液：氯仿∶甲醇=9∶1)，得黄色固体342mg，
收率60.5％。
采用实施例207的方法，合成实施例208-210的化合物。
实施例208
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基-6-氨基-1-己醇基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：596
实施例209
(S，E)-N-(3-氰基-4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基-6-氨基-1-己醇基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：702
实施例210
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基-6-氨基-1-己醇基)-丁-2-烯酰胺
MS(M+1)：485
生物实施例
以下生物实施例的描述中所用的缩写语如下：EGFR-TK：细胞内表皮生长因子受体磷酰化酶；A431(人类上皮腺癌细胞株)；A549：人类肺癌细胞株；LoVo：人类肠癌细胞株；NCI-H460：人类大细胞肺癌细胞株；NCI-N87：人类胃癌细胞株；Sk-Br-3：人类乳腺癌细胞株；SW620：人类结直肠癌细胞株；BT-474：人类乳腺癌细胞株；CCRF-CEM／T：人类急性淋巴细胞白血病细胞耐紫杉醇；Fadu：人类头颈部癌细胞株；BxPC-3：人类胰腺癌细胞株；AsPC-1：人类胰腺癌细胞株；SK-OV-3：人类卵巢癌细胞株；NCI-H358：人类非小细胞肺癌细胞株；NCI-H1650：人类非小细胞肺癌细胞株；MDA-MB-453：人类乳腺癌细胞株；PGT：多聚谷氨酸酪氨酸；PBS：磷酸缓冲液，pH7.4；ATP：三磷酸腺苷；TKB：酪氨酸激酶反应缓冲液；SDS：十二烷基磺酸钠；PBST：含有0.05％吐温20的PBS；BSA：牛血清白蛋白；HRP：辣根过氧化物酶；TMB：3，3’，5，5’-四甲基联苯胺；DTT：二硫基苏糖醇；ddH2O：双蒸水；MTT：四氮唑蓝；DMEM：Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium；F12：F-12Nutrient Mixture(Ham)；EDTA：乙二胺四乙酸；RPMI-1640：RPMI-1640Medium；FBS：胎牛血清；SRB：磺酰罗丹明；Tris：三羟甲基氨基甲烷；EMEM：Minimum Essential Medium with Earle’s salts；NEAA：非必需氨基酸；McCoy's5A：McCoy's5A Medium；HEPEs：羟乙基哌嗪乙磺酸；DMSO：二甲基亚砜。
生物实施例1
A431细胞生长抑制试验(MTT检测)
一、实验材料：
1.细胞株：A431(人类上皮腺癌细胞株)；
2.MTT；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：45％DMEM，45％F12+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mM EDTA)；PBS；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)；
2.吸去培养液，加5ml PBS洗1-2遍；
3.吸去PBS，加2ml0.25％胰酶，浸润1min；
4.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约15min；
5.加4ml完全培养液，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的细胞悬液，植入96孔细胞培养板，每孔2500个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育68h。
6.吸去培养液；
7.每孔加100μl含0.5mg／ml MTT的无血清培养液，孵育4h；
8.轻轻吸去培养液；
9.每孔加100μl DMSO，振荡溶解；
10.490nM下测定OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表1、实施例中部分化合物(1μM)对A431细胞生长抑制率
表2、实施例中部分化合物对A431细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例2
BT-474细胞生长抑制试验(SRB检测)
一、实验材料：
1.细胞株：BT-474(人类乳腺癌细胞株)；
2.SRB：购自Sigmaaldrich，商品编号：S9012，批次：047K3751，室温下保存；用1％的冰乙酸配制成0.4％(w／v)的工作液，4℃下保存；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基(90％EMEM+10％FBS+0.1mM NEAA，4℃下保存)；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mM EDTA)；PBS；FBS(胎牛血清)；Tris；冰乙酸；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)，吸去培养液，加入5mL PBS洗板1-2遍；
2.吸去PBS，加1.5mL0.25％胰酶，浸润30s；
3.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约5min；
4.加3mL完全培养基，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的单细胞悬液；
5.将细胞悬液计数后，稀释至1×105个／ml混匀铺板，在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔先加入80μL／孔完全培养基，再加含化合物的培养液20μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育70h；
6.吸去培养液，每孔加入100μL稀释至10％的TCA固定细胞，4℃冰箱放置1h；
7.吸去TCA固定液，每孔加入150μL ddH2O洗板5次；
8.洗尽固定液后，室温下风干；
9.每孔加入60μL SRB染色液，室温下染色15min；
10.吸去SRB染色液，每孔加入150μL1％的冰乙酸洗板5次；
11.洗尽SRB染色液后，室温下风干；
12.每孔加入100μL10mM Tris，振荡溶出SRB；
13.570nM下测定其OD值。
四、实验结果：
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表3、实施例中部分化合物(1μM)对BT-474细胞生长抑制率
表4、实施例中部分化合物对BT-474细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例3
A549细胞生长抑制试验(MTT检测)
一、实验材料：
1.细胞株：A4549(人类肺癌细胞株)；
2.MTT；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％F12K+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mMEDTA)；PBS；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)；
2.吸去培养液，加5ml PBS洗1-2遍；
3.吸去PBS，加2ml0.25％胰酶，浸润1min；
4.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约2min；
5.加4ml完全培养液，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的细胞悬液，植入96孔细胞培养板，每孔2500个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育72h。
6.吸去培养液；
7.每孔加100μl含0.5mg／mlMTT的无血清培养液，孵育3h；
8.轻轻吸去培养液；
9.每孔加100μlDMSO，振荡溶解；
10.490nM下测定OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表5、实施例中部分化合物对A549细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例4
LoVo细胞生长抑制试验(MTT检测)
一、实验材料：
1.细胞株：LoVo(人类肠癌细胞株)；
2.MTT；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％RPMI-1640+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mM EDTA)；PBS；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)；
2.吸去培养液，加5ml PBS洗1-2遍；
3.吸去PBS，加2ml0.25％胰酶，浸润1min；
4.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约4min；
5.加4ml完全培养液，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的细胞悬液，植入96孔细胞培养板，每孔3000-4000个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育72h。
6.吸去培养液；
7.每孔加100μl含0.5mg／ml MTT的无血清培养液，孵育4h；
8.轻轻吸去培养液；
9.每孔加100μl DMSO，振荡溶解；
10.490nM下测定OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表6、实施例中部分化合物对LoVo细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例5
NCI-H460细胞生长抑制试验(MTT检测)
一、实验材料：
1.细胞株：NCI-H460(人类大细胞肺癌细胞株)；
2.MTT；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％RPMI-1640+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mM EDTA)；PBS；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)；
2.吸去培养液，加5ml PBS洗1-2遍；
3.吸去PBS，加2ml0.25％胰酶，浸润1min；
4.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约2min；
5.加4ml完全培养液，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的细胞悬液，植入96孔细胞培养板，每孔2500个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2继续孵育72h。
6.吸去培养液；
7.每孔加100μl含0.5mg／ml MTT的无血清培养液，孵育3h；
8.轻轻吸去培养液；
9.每孔加100μl DMSO，振荡溶解；
10.490nM下测定OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表7、实施例中部分化合物对NCI-H460细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例6
NCI-N87细胞生长抑制试验(MTT检测)
一、实验材料：
细胞株：NCI-N87(人类胃癌细胞株)；
MTT；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％RPMI-1640+10％FBS；；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mM EDTA)；PBS；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)；
2.吸去培养液，加5ml PBS洗1-2遍；
3.吸去PBS，加1.5ml0.25％胰酶，浸润1min；
4.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约12min；
5.加4.5ml完全培养液，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的细胞悬液，植入96孔细胞培养盘，每孔17000个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育72h。
6.吸去培养液；
7.每孔加100μl含0.5mg／ml MTT的无血清培养液，孵育3h；
8.轻轻吸去培养液；
9.每孔加100μl DMSO，振荡溶解；
10.490nM下测定OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表8、实施例中部分化合物对NCI-N87细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例7
Sk-Br-3细胞生长抑制试验(SRB检测)
一、实验材料：
1.细胞株：Sk-Br-3(人类乳腺癌细胞株)；
2.SRB：购自Sigmaaldrich，商品编号：S9012，批次：047K3751，室温下保存；用1％的冰乙酸配制成0.4％(w／v)的工作液，4℃下保存；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％DMEM+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mMEDTA)；PBS；Tris；冰乙酸；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)，吸去培养液，加入5mL PBS洗板1-2遍；
2.吸去PBS，加1.5mL0.25％胰酶，浸润30s；
3.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约1.5～2min；
4.加4ml完全培养液，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的单细胞悬液；
5.将细胞悬液计数后，稀释至1×105个／ml，混匀铺板；每孔10000个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育91h。
6.吸去培养液，每孔加入100μL稀释至10％的TCA固定细胞，4℃冰箱放置1h；
7.吸去TCA固定液，每孔加入150μLddH2O洗板5次；
8.洗尽固定液后，室温下风干；
9.每孔加入60μLSRB染色液，室温下染色15min；
10.吸去SRB染色液，每孔加入150μL1％的冰乙酸洗板5次；
11.洗尽SRB染色液后，室温下风干；
12.每孔加入100μL10mM Tris，振荡溶出SRB；
13.570nM下测定其OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
细胞铺板时起始细胞含量的OD值：To；
不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值：PC；
加入化合物的实验孔细胞生长后的OD值：Ti；
不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值：NC。
(1)若Ti>To，则表明加入化合物后细胞仍有生长，此时：
实验孔与正常孔细胞比率(对照细胞生长的％)
=(Ti-To)／(PC-To)×100％
比率GI50为50％的点的化合物浓度。
(2)若Ti<To，则表明化合物加入后，细胞逐渐死亡，此时：
被杀死的细胞占接种细胞的比率(被杀死细胞％)
=(Ti-To)／(To-NC)×100％
LC50为初始接种浓度被杀死一半时的化合物浓度点
(3)若Ti=To，则表明在化合物存在下，细胞生长与死亡趋于平衡，该点化合物浓度定义为TGI(total growth inhibiton，总生长抑制)
表9、实施例中部分化合物对Sk-Br-3细胞生长抑制活性(GI50)
生物实施例8
SW620细胞生长抑制试验(SRB检测)
一、实验材料：
细胞株：SW620(人类结直肠癌细胞株)；
SRB：购自Sigmaaldrich，商品编号：S9012，批次：047K3751，室温下保存RT；用1％的冰乙酸配制成0.4％(w／v)的工作液，在4℃下保存；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％L15+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mMEDTA)；PBS；Tris；冰乙酸；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)，吸去培养液，加入5mL PBS洗板1-2遍；
2.吸去PBS，加1.5mL0.25％胰酶，浸润30s；
3.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约1.5～2min；
4.加4ml完全培养液，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的单细胞悬液；
5.将细胞悬液计数后，稀释至1.5×105个／ml混匀铺板，每孔15000个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育91h；
6.吸去培养液，每孔加入100μL稀释至10％的TCA固定细胞，4℃冰箱放置1h；
7.吸去TCA固定液，每孔加入150μLddH2O洗板5次；
8.洗尽固定液后，室温下风干；
9.每孔加入60μLSRB染色液，室温下染色15min；
10.吸去SRB染色液，每孔加入150μL1％的冰乙酸洗板5次；
11.洗尽SRB染色液后，室温下风干；
12.每孔加入100μL10mM Tris，振荡溶出SRB；
13.570nM下测定其OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
细胞铺板时起始细胞含量的OD值：To
不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值：PC
加入化合物的实验孔细胞生长后的OD值：Ti
不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值：NC
(1)若Ti>To，则表明加入化合物后细胞仍有生长，此时：
实验孔与正常孔细胞比率(对照细胞生长的％)
=(Ti-To)／(PC-To)×100％
比率GI50为50％的点的化合物浓度。
(2)若Ti<To，则表明化合物加入后，细胞逐渐死亡，此时：
被杀死的细胞占接种细胞的比率(被杀死细胞％)
=(Ti-To)／(To-NC)×100％
LC50为初始接种浓度被杀死一半时的化合物浓度点。
(3)若Ti=To，则表明在化合物存在下，细胞生长与死亡趋于平衡，该点化合物浓度定义为TGI(total growth inhibiton，总生长抑制)。
表10、实施例中部分化合物对SW620细胞生长抑制活性(GI50)
生物实施例9
CCRF-CEM／T细胞生长抑制试验(MTT检测)
一、实验材料：
细胞株：CCRF-CEM／T(人类急性淋巴细胞白血病细胞)；
MTT；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％RPMI-1640+10％FBS；PBS；96孔细胞培养板；
三联裂解液：10％SDS，5％异丁醇，0.012M HCl。
三、实验方法：
1.培养细胞至对数生长期；该细胞为悬浮细胞；
2.离心收集细胞，以完全培养基重悬细胞至所需的浓度，细胞悬液，植入96孔细胞培养盘，每孔20000个细胞，并加入化合物，使体系的终体积为120μl。37℃，5％CO2条件下继续孵育72h；
7.每孔加30μl含2.5mg／ml MTT的无血清培养液，孵育3h；
8.每孔加150μl三联裂解液，室温放置溶解；
9.570nM下测定OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表11、实施例中部分化合物对CCRF-CEM／T细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例10
Fadu细胞生长抑制试验(MTT检测)
一、实验材料：
细胞株：Fudu(人类头颈部癌细胞株)；
MTT；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％EMEM+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mMEDTA)；PBS；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)；
2.吸去培养液，加5ml PBS洗1-2遍；
3.吸去PBS，加1.5ml0.25％胰酶，浸润1min；
4.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约5min；
5.加4.5ml完全培养液，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的细胞悬液，植入96孔细胞培养板，每孔6000个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育72h。
6.吸去培养液；
7.每孔加100μl含0.5mg／ml MTT的无血清培养液，孵育3h；
8.轻轻吸去培养液；
9.每孔加100μl DMSO，振荡溶解；
10.490nM下测定OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表12、实施例中部分化合物对Fadu细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例11
BxPc-3细胞生长抑制试验(MTT检测)
一、实验材料：
细胞株：BxPC-3(人类胰腺癌细胞株)；
MTT；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％RPMI-1640+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mM EDTA)；PBS；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)；
2.吸去培养液，加5ml PBS洗1-2遍；
3.吸去PBS，加1.5ml0.25％胰酶，浸润1min；
4.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约5min；
5.加4.5ml完全培养液，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的细胞悬液，植入96孔细胞培养板，每孔5000个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育72h。
6.吸去培养液；
7.每孔加100μl含0.5mg／ml MTT的无血清培养液，孵育3h；
8.轻轻吸去培养液；
9.每孔加100μl DMSO，振荡溶解；
10.490nM下测定OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表13、实施例中部分化合物对BxPc-3细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例12
AsPC-1细胞生长抑制试验(MTT检测)
一、实验材料：
细胞株：AsPC-1(人类胰腺癌细胞株)；
MTT；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％RPMI-1640+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mM EDTA)；PBS；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)；
2.吸去培养液，加5ml PBS洗1-2遍；
3.吸去PBS，加1.5ml0.25％胰酶，浸润1min；
4.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约7.5min；
5.加4.5ml完全培养液，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的细胞悬液，植入96孔细胞培养板，每孔8000个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育72h。
6.吸去培养液；
7.每孔加100μl含0.5mg／ml MTT的无血清培养液，孵育3h；
8.轻轻吸去培养液；
9.每孔加100μl DMSO，振荡溶解；
10.490nM下测定OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表14、实施例中部分化合物对AsPC-1细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例13
SK-OV-3细胞生长抑制试验(MTT检测)
一、实验材料：
细胞株：SK-OV-3(人类卵巢癌细胞株)；
MTT；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％McCoy's5A+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mM EDTA)；PBS；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)；
2.吸去培养液，加5ml PBS洗1-2遍；
3.吸去PBS，加1.5ml0.25％胰酶，浸润1min；
4.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约5min；
5.加4.5ml完全培养液，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的细胞悬液，植入96孔细胞培养盘，每孔4000个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育72h。
6.吸去培养液；
7.每孔加100μl含0.5mg／ml MTT的无血清培养液，孵育3h；
8.轻轻吸去培养液；
9.每孔加100μl DMSO，振荡溶解；
10.490nM下测定OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表15、实施例中部分化合物对SK-OV-3细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例14
NCI-H358细胞生长抑制试验(MTT检测)
一、实验材料：
细胞株：NCI-H358(人类非小细胞肺癌细胞株)；
MTT；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％RPMI-1640+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mM EDTA)；PBS；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)；
2.吸去培养液，加5ml PBS洗1-2遍；
3.吸去PBS，加1.5ml0.25％胰酶，浸润1min；
4.将培养盘转至孵箱，37℃消化约5min；
5.加3ml完全培养液，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的细胞悬液，植入96孔细胞培养板，每孔10000个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育72h。
6.吸去培养液；
7.每孔加100μl含0.5mg／ml MTT的无血清培养液，孵育3h；
8.轻轻吸去培养液；
9.每孔加100μl DMSO，振荡溶解；
10.490nM下测定OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表16、实施例中部分化合物对NCI-H358细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例15
NCI-H1650细胞生长抑制试验(SRB检测)
一、实验材料：
1.细胞株：NCI-H1650(人类非小细胞肺癌细胞株)；
2.SRB，用1％的冰乙酸配制成0.4％(w／v)的工作液，4℃下保存；抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％RPMI1640+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mM EDTA)；PBS；Tris；冰乙酸；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)；
2.吸去培养液，加入5mL PBS洗板1-2遍；
3.加1.5mL0.25％胰酶，浸润细胞；
4.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约3min；
5.加4mL完全培养基，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的单细胞悬液；植入96孔细胞培养板，每孔6000个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育72h；
6.吸去培养液，每孔加入100μL稀释至10％的TCA固定细胞，4℃冰箱放置1h；
7.吸去TCA固定液，每孔加入150μLddH2O洗板5次；
8.洗尽固定液后，室温下风干；
9.每孔加入60μLSRB染色液，室温下染色15min；
10.吸去SRB染色液，每孔加入150μL1％的冰乙酸洗板5次；
11.洗尽SRB染色液后，室温下风干；
12.每孔加入100μL10mM Tris，振荡溶出SRB；
13.570nM下测定其OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表17、实施例中部分化合物对NCI-H1650细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例16
MDA-MB-453细胞生长抑制试验(SRB检测)
一、实验材料：
细胞株：MDA-MB-453(人类乳腺癌细胞株)；
SRB：用1％的冰乙酸配制成0.4％(w／v)的工作液，4℃下保存；
抗肿瘤化合物；DMSO。
二、试剂与耗材
培养基：90％L15+10％FBS；胰酶(以PBS配制成0.25％(w／v)的溶液，加入0.53mMEDTA)；PBS；96孔细胞培养板。
三、实验方法：
1.取正常培养的对数生长期细胞一盘(10cm)；
2.吸去培养液，加入5mL PBS洗板1-2遍；
3.加1.5mL0.25％胰酶，浸润细胞；
4.吸去胰酶，将培养盘转至孵箱，37℃消化约3min；
5.加4mL完全培养基，终止消化，以1ml枪小心冲刷细胞，并制成均匀的单细胞悬液；植入96孔细胞培养板，每孔7000个细胞／100μl。在37℃，5％CO2条件下孵育过夜。第二天每孔加含化合物的培养液100μl，37℃，5％CO2条件下继续孵育72h；
6.吸去培养液，每孔加入100μL稀释至10％的TCA固定细胞，4℃冰箱放置1h；
7.吸去TCA固定液，每孔加入150μL ddH2O洗板5次；
8.洗尽固定液后，室温下风干；
9.每孔加入60μL SRB染色液，室温下染色15min；
10.吸去SRB染色液，每孔加入150μL1％的冰乙酸洗板5次；
11.洗尽SRB染色液后，室温下风干；
12.每孔加入100μL10mM Tris，振荡溶出SRB；
13.570nM下测定其OD值。
四、结果及处理
1.计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率=(PC-n)／(PC-NC)×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长后的OD值；
n：加入化合物后的实验孔细胞生长后的OD值；
NC：不加化合物与细胞的空白孔的背景OD值；
IC50：抑制率为50％时化合物的浓度，IC50值由Origin7.5拟合得到。
表18、实施例中部分化合物对MDA-MB-453细胞生长抑制活性(IC50)
生物实施例17
对EGFR-TK的抑制试验
一、操作步骤：
1.将2mg／ml的PGT用PBS稀释至0.2mg／ml，加入酶标板中，每孔50μl，置于4℃冰箱中，包被过夜。
2.甩去包被液，停止包被。用PBS洗板3次，拍干。
3.将酶标板置于4℃冰箱中，空干静置2h。
4.用双蒸水将各化合物水溶液母液稀释至四倍所需浓度，完毕后将化合物稀释液加入到相应的酶标孔中，25μl／孔。
5.用双蒸水将4mM的ATP溶液稀释50倍，充分混匀后，分别加入到各酶标孔中，每孔25μl(除阴性对照外)。
6.用2×TKB将EGFR激酶稀释800倍。再将其加入到酶标孔中，每孔50μl，启动酶反应。并迅速将酶标板置于微量振荡器上，室温下振摇反应20min。
7.将2％的SDS加入到酶标孔内终止反应，每孔加入100μl，微量振荡器上充分混匀，约5min。
8.吸去反应液，PBST洗板4次，拍干后加入用阻断溶液(3％BSA的PBST溶液)稀释到0.25μg／ml的小鼠抗磷酸化酪氨酸-HRP抗体，每孔100μl，室温下反应30min。
9.吸去抗体反应液，用PBST洗板4次。拍干后，加入TMB过氧化物酶底物，100μl／孔，室温下避光反应15min。
10.加入100μl2N H2SO4，终止显色反应。清除气泡后，在酶标仪450nm下检出OD值。
11.抑制百分数的计算公式：
部分化合物的EC50值见表1。
表19、实施例中部分化合物对EGFR-TK磷酰化过程的抑制活性(EC50)
生物实施例1 8
对Her2酶抑制活性试验
一、实验材料
1.Her2激酶，Cell Signaling Tech，#7382，Lot.2，保存在-80℃；
2.酶标板，Nunc Maxisorp，442404；
3.受试化合物和对照化合物均自制；
二、实验试剂
1.PBS：8g／L NaCl，0.2g／L KCl，2.9g／L Na2HPO4·12H2O，0.2g／L KH2PO4；
2.PBST：PBS+0.05％(v／v)Tween20；
3.封闭液：3％的BSA溶于PBS；
4.HEPEs缓冲液(2×)：50mM HEPEs，20mM MgCl2，0.1mM MnCl2，0.2mM Na3VO4，NaOH调节pH至7.4；
5.PGT，Sigma，Cat#P0275)：以PBS溶解成2mg／ml储液，-20℃保存；
6.ATP：以ddH2O溶解成4mM储液，保存在-20℃；
7.小鼠抗-磷酸化酪氨酸-HRP：Invitrogen-037720，0.5mg／ml，保存在4℃；
8.TMB：Cell Signaling Tech，Cat#7004L；
9.DTT：以ddH2O配成2.5 M储液，-20℃保存。临用时，将其加入2×HEPEs缓冲液中，使用终浓度1.25mM。
三、实验仪器
1.酶标仪，Bio-Rad，Model-680；
2.洗板机，Bio-Rad，Model-1575；
3.4℃冰箱，Frestech，Model-BCD-213KC；
4.微量振荡器，上海亚荣生化仪器厂，MM-I型；
5.-80℃冰箱，海尔，DW-86L386型
四、实验方法
1.将2mg／ml的PGT用PBS稀释至0.2mg／ml，每孔加入60μl，酶标板置于4℃冰箱，包被过夜；
2.甩去包被液，停止包被，用PBS洗板4次，拍干；
3.将酶标板置于4℃冰箱，空干静置3h；
4.用ddH2O将2mM的各化合物水溶液稀释至所需浓度，完毕后将其加入相应的酶标孔中，25μl／孔；
5.用ddH2O将2mM的ATP溶液进行25倍稀释，充分混匀后，分别加入到各酶标孔中，每孔25μl(阴性对照加入25μl ddH2O)；
6.用2×TKB将Her2激酶进行800倍稀释，再将其加入到酶标孔中，每孔50μl，启动酶反应。并迅速将酶标板置于微量振荡器上，控制反应温度在4℃左右振摇反应8min；
7.将2％的SDS加入到酶标孔内终止反应，每孔加入100μl，微量振荡器上充分混匀，约5min；
8.吸去反应液，PBST洗板4次，拍干后加入用封闭液稀释到0.25μg／ml的小鼠抗磷酸化酪氨酸-HRP，每孔加入100μl，室温下反应30min；
9.吸去抗体反应液，用PBST洗板6次。拍干后，加入TMB过氧化物酶底物，100μl／孔，室温下避光反应15min；
10.加入100μl2N H2SO4，终止显色反应，清除气泡后，在酶标仪450nm下检测。
五、数据处理方法：
将OD值转化为相对抑制率，方法如下：
相对抑制率=[1-(实验值-NC均值)／(PC均值-NC均值)]×100％
其中：PC：不加化合物的对照孔细胞正常生长组；
NC：不加化合物与细胞的空白组。
测定了部分化合物对Her-2的抑制活性，如表2所示。
表20、实施例中部分化合物对Her-2的抑制活性(EC50)
由此可见，本发明的化合物对受体酪氨酸激酶，尤其是erbB家族，更具体地是EGFR和Her2均具有良好的抑制活性。
本说明书中所引用的所有专利、专利申请公开、专利申请及非专利出版物，均以其全文并入本文供参考。
自前文可以理解，虽然为了说明的目的在本文中描述了本发明的具体实施方案，但可在不偏离本发明的精神与范围下进行各种修正。因此，本发明的范围应当仅受所附的权利要求的限定。
Claims (37)
1.通式I化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1为C2-C6烯基酰基氨基；
R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的C6-C18芳基或者取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C6-C18芳基氧基或者C5-C18杂芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C6-C18芳基酰基氨基、C6-C18芳基磺酰基氨基、C5-C18杂芳基酰基氨基、C3-C10环烷基酰基氨基、C6-C18芳基氨基酰基或者C6-C18芳基氧基；以及
R4为未取代的C3-C18杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R4为四氢呋喃基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1为C2-C6烯基酰基氨基；以及
R2和R3中的一个为H，另一个选自取代或未取代的C6-C18芳基或者取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C6-C18芳基氧基或者C5-C18杂芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C6-C18芳基酰基氨基、C6-C18芳基磺酰基氨基、C5-C18杂芳基酰基氨基、C3-C10环烷基酰基氨基、C6-C18芳基氨基酰基或者C6-C18芳基氧基。
4.如权利要求1或2所述的化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1为C2-C6烯基酰基氨基；以及
R2和R3中的一个为H，另一个为取代或未取代的C6-C18芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C6-C18芳基氧基或者C5-C18杂芳基氧基。
5.如权利要求1或2所述的化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1为C2-C6烯基酰基氨基；以及
R2和R3中的一个为H，另一个为取代或未取代的C6-C18芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基或者卤素。
6.通式I化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1选自4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰氨基、4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰氨基、4-(叔丁基氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(苄氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(6-羟基己氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(2-甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰氨基、2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基、2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰氨基或者2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰氨基；
R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的C6-C18芳基或者取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C6-C18芳基氧基或者C5-C18杂芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C6-C18芳基酰基氨基、C6-C18芳基磺酰基氨基、C5-C18杂芳基酰基氨基、C3-C10环烷基酰基氨基、C6-C18芳基氨基酰基或者C6-C18芳基氧基；以及
R4为未取代的C3-C18杂环基。
7.如权利要求6所述的化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1选自4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰氨基、4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰氨基、2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基、2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰氨基或者2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自取代或未取代的C6-C18芳基或者取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素、C6-C18芳基氧基或者C5-C18杂芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C6-C18芳基酰基氨基、C6-C18芳基磺酰基氨基、C5-C18杂芳基酰基氨基、C3-C10环烷基酰基氨基、C6-C18芳基氨基酰基或者C6-C18芳基氧基；以及
R4为四氢呋喃基。
8.通式I化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1选自4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰氨基、2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基、2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰氨基或者2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯基、3-氯-4-氟苯基、3-乙炔基苯基、4-(苄氧基)苯基、3-溴苯基、4-(2-氟苄氧基)-3-氯苯基、4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基、4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯基、4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯基、4-(苄氧基)-3-氯苯基、4-(2-氰基苄氧基)-3-氯苯基、4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯基、4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯基、4-(2-氯苄氧基)-3-氟苯基、4-(3-氯苄氧基)-3-氟苯基、吡啶-2-基、6-(苄氧基)吡啶-3-基、(4-溴苄氧基)-3-氯苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-苯氧基苯基、6-(3-氯苄氧基)吡啶-3-基、6-苯氧基吡啶-3-基；以及
R4为四氢呋喃基。
9.如权利要求8所述的化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1选自4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰氨基、4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰氨基、2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基或者2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯基、3-氯-4-氟苯基、3-乙炔基苯基、3-溴苯基、吡啶-2-基、6-(苄氧基)吡啶-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-(3-氯苄氧基)吡啶-3-基、6-苯氧基吡啶-3-基；以及
R4为四氢呋喃基。
10.如权利要求9所述的化合物，或其药物可接受的盐，其中R4为S构型四氢呋喃-3-基。
11.通式I化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1为C2-C6烯基酰基氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自取代或未取代的C6-C18芳基或者取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素或者C6-C18芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C6-C18芳基氧基；以及
R4为任选地被C1-C6烷基取代的六氢吡啶基。
12.通式I化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1为2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自取代或未取代的C6-C18芳基或者取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素或者C6-C18芳基氧基；并且杂芳基的取代基选自C6-C18芳基氧基；以及
R4为任选地被C1-C6烷基取代的六氢吡啶基。
13.通式I化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1为2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个为C6-C18芳基氧基取代的C5-C18杂芳基或者取代或未取代的C6-C18芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素或者C6-C18芳基氧基；以及
R4为任选地被C1-C6烷基取代的六氢吡啶基。
14.通式I化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1为C2-C6烯基酰基氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个选自取代或未取代的C6-C18芳基或者取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素或者C6-C18芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C6-C18芳基氧基；以及
R4为吡啶基。
15.通式I化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1为2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基或；
R2和R3中的一个为H，另一个选自取代或未取代的C6-C18芳基或者取代或未取代的C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自C2-C6炔基、卤素或者C6-C18芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自C6-C18芳基氧基；以及
R4为吡啶基。
16.通式I化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1为2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个为C6-C18芳基氧基取代的C5-C18杂芳基；以及
R4为吡啶基。
17.通式I化合物，或其药物可接受的盐，
其中：
R1为4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰氨基；
R2和R3中的一个为H，另一个为卤素取代的C6-C18芳基；以及
R4为吡啶基。
18.通式I化合物，或其药物可接受的盐，
其中所述化合物选自：
(E)-4-溴-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹啉-6-基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺盐酸盐；
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(苄氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-溴苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(2-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(2-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(2-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(3-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-3-氰基-4((R)-1-苯基乙氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-3-甲基丁-2-烯酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)丙炔酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)丙酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)乙酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基氨基)-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺；
2-(1-苄基哌啶-4-亚基)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)乙酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基氨基)-2-氧代亚乙基)哌啶-1-基)乙酸甲酯；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-异丙基哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-(2羟基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺；
(E/Z)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰胺；
N1-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-N4-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)乙基)富马酸胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基)乙酰基)哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(3-溴苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(2-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(2-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(3-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(2-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(3-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(2-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-((S)-1-苯基乙氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-((R)-1-苯基乙氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(1-(3-氰基苄基)-1H-吲哚-5-基氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-基氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(二氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(6-氯二氢吲哚-1-基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(6-氟二氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-氯二氢吲哚-1-基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(6-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-(7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(6-(苄氧基)二氢吲哚-1-基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
1-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基)-二氢吲哚-2-甲酸甲酯；
N-(3-氰基-4-(2-(羟甲基)二氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(6-(1H-吡咯-1-基)二氢吲哚-1-基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(八氢吲哚-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(嘧啶-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(2-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
N-(2-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；
N-(3-氰基-4-(5-(苯磺酰氨基)嘧啶-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(5-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(5-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(5-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)环己基甲酰胺；
5-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氰基-4-(吡啶-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
6-(3-氰基-6-(2-(哌啶-4-亚基)乙酰氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-4-基氨基)-N-(4-甲氧基苯基)烟酰胺；
N-(3-氰基-4-(吡啶-3-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(吡啶-4-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(吡嗪-2-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-溴苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-乙基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-乙氧基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(3-氯-4-苯氧基苯氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-4-(吡啶-2-基氨基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-4-(吡啶-3-基氨基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-4-(吡啶-4-基氨基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氨基)-3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(4-苯氧基苯氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(苄氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(吡啶-2-基氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)-4-(嘧啶-2-基氨基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(6-(3-氯苄氧基)吡啶-3-基氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(3-氰基-4-(6-(苯氧基吡啶-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺；
(E/Z)-N-(3-氰基-4-(6-(苯氧基吡啶-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基氧基)喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰胺；
(E/Z)-N-(3-氰基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-4-(6-(苯氧基吡啶-3-基氨基)喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰胺；
(E/Z)-N-(3-氰基-4-(6-(苯氧基吡啶-3-基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-2-(吡咯烷-3-亚基)乙酰胺；
4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈；
4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-6-(哌啶-1-基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈；
4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈；
4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈；
4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-6-(2-吗啡啉基乙氧基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-3-腈；
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(R，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(R，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(叔丁基氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(苄氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(6-羟基己氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(3-氰基-4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(N-甲基苄氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(叔丁氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(6-羟基己氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(4-(苄氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(3-溴苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(4-(2-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(4-(2-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(4-(3-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(4-(苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(4-(2-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(4-(3-氰基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(4-(4-氯苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(4-(2-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(4-(4-甲基苄氧基)-3-氯苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二乙胺基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺；
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(S，E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-(吡啶-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酰胺；
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(S，E/Z)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(吗啡啉-4-基)-丁-2-烯酰胺；以及
(S，E/Z)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯氨基)-3-氰基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹啉-6-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-丁-2-烯酰胺。
19.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-18中任一权利要求所述的化合物，或其药物可接受的盐与药物可接受的载体。
20.权利要求1-18中任一权利要求所述的化合物，或其药物可接受的盐在制备治疗和/或预防哺乳动物中肿瘤的药物中的用途。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述肿瘤选自乳腺癌、肉瘤、白血病、卵巢癌、输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、内分泌癌、皮肤癌、黑素瘤、血管瘤和脑或中枢神经系统癌。
22.如权利要求20所述的用途，其中所述肿瘤选自上皮腺癌、乳腺癌、胃癌、头颈部癌、胰腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。
23.如权利要求20所述的用途，其中所述哺乳动物为人。
24.如权利要求20至23中任一权利要求所述的用途，其中所述肿瘤中的受体酪氨酸激酶发生过度表达或发生突变。
25.如权利要求24所述的用途，所述受体酪氨酸激酶为erbB家族。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述erbB家族选自EGFR和/或Her2。
27.权利要求1-18中任一权利要求所述的化合物，或其药物可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途。
28.如权利要求27所述的用途，其中所述肿瘤细胞中的受体酪氨酸激酶发生过度表达或发生突变。
29.如权利要求28所述的用途，其中所述受体酪氨酸激酶为erbB家族。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述erbB家族选自EGFR如/或Her2。
31.权利要求1-18中任一权利要求所述的化合物，或其药物可接受的盐在制备抑制哺乳动物体内受体酪氨酸激酶过度表达或突变的药物中的用途。
32.如权利要求31所述的用途，其中所述受体酪氨酸激酶为erbB家族。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述erbB家族选自EGFR和/或Her2。
34.权利要求1-18中任一权利要求所述的化合物，或其药物可接受的盐在制备治疗和/或预防哺乳动物中由受体酪氨酸激酶过度表达或突变引起的生理异常的药物中的用途。
35.如权利要求34所述的用途，其中所述受体酪氨酸激酶为erbB家族。
36.如权利要求35所述的用途，其中所述erbB家族选自EGFR和/或Her2。
37.如权利要求34-36中任一权利要求所述的用途，其中所述生理异常为肿瘤。
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