CN102933578A - 氰基喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通式I化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1、R2、R3和R4均如说明书所定义。

Description

氰基喹啉衍生物 领域
本申请涉及有机化学与药物化学领域。 背景
在全世界范围内， 包括癌症在内的肿瘤都是引起死亡的主要原因 之一。 尽管在发现治疗肿瘤的新方法方面已有了显著成就， 但是主要 的治疗选择仍然是外科手术、 化学疗法和放射疗法， 这三种治疗方法 可单独使用或者联合应用。 但是， 外科手术和放射疗法通常对肿瘤类 型清楚确定的患者有用， 在治疗肿瘤已扩散的患者方面它们具有局限 性。 化学疗法普遍用于治疗转移癌或者诸如白血病的弥散性癌症的患 者。 尽管化学疗法有治疗价值， 但是由于患者的癌细胞对化学治疗药 物有耐药性， 因此它经常不能治愈疾病。
因此， 存在对于新的化学治疗剂的需求， 以治疗肿瘤。 为此， 不 同的研究者在进行着持续不断的努力， 以试图发现新的、 潜在有效的 化疗药剂。 概述
一方面， 本申请涉及通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、 取代或未取代的烯基酰基 氨基、 取代或未取代的炔基酰基氨基、 取代或未取代的芳基酰基氨基、 取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和 R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者 R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基； 以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
另一方面， 本申请涉及通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构 体、 互变异构体或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药， 其中：
R1选自 CrC6烷基酰基氨基、 C2-C6烯基酰基氨基、 C2-C6炔基酰 基氨基、 C6-C18芳基酰基氨基、 d- 烷基取代的氨基、 d-C6烷氧基； R2和 R3各自独立地选自氢、 C7-C24芳烷基、取代或未取代的 C6-C18 芳基、 取代或未取代的 c5-c18杂芳基， 其中芳基的取代基选自 c2-c6 炔基、 素、 c7-c24芳烷基氧基、 c6-c24杂芳烷基氧基、 c6-c18芳基氧 基， c5-c18杂芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自 c7-c24芳烷基、 c6-c18 芳基酰基氨基、 c6-c18芳基橫酰基氨基、 c5-c18杂芳基酰基氨基、 c3-c10 环烷基酰基氨基、 C6-Ci8芳基氨基酰基、 c7-c24芳烷基氧基、 c6-c24 杂芳烷基氧基、 c6-c18芳基氧基；
或者 R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的 c3-c18杂环基； 以及
R4为 C3-C18杂环基或 C5-C18杂芳基。
再一方面， 本申请涉及药物组合物， 其包含治疗有效量的通式 I 化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或 其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药与药物可接受的载体。
又一方面， 本申请涉及治疗和 /或预防哺乳动物中肿瘤的方法， 其 包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的通式 I化合物，其立体异构 体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药。
另一方面， 本申请涉及抑制肿瘤细胞生长的方法， 其包括使肿瘤 细胞与治疗有效量的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变 异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药接触。
再一方面， 本申请涉及抑制哺乳动物体内受体酪氨酸激酶过度表 达或突变的方法， 其包括使受体酪氨酸激酶与治疗有效量的通式 I化 合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其 药物可接受的盐、 溶剂化物或前药接触。
其他方面， 本申请涉及治疗和 /或预防哺乳动物中由受体酪氨酸激 酶过度表达或突变引起的生理异常的方法， 其包括向有需要的哺乳动 物给予治疗有效量的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互 变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药 定义
本文中命名的某些化学基团前面所置的筒写符号表示在所指示的 化学基团存在的碳原子总数。 例如， c7-c12烷基描述如下文所定义的 具有总共 7至 12个碳原子的烷基， 而 。环烷基描述如下文所定义的 具有总共 3至 10个碳原子的环烷基。筒写符号中的碳总数不包含可能存 在于所述基团的取代基中的碳。
此外， 当使用于本专利的说明书与所附的权利要求中时， 除非有 相反的指定， 否则下列术语具有所指示的意义：
"氨基 "是指 -NH2基团。 氨基基团可以被选自烷基、 烯基、 炔基、 代烷基、 代烯基、 代炔基、 羟基烷基、 芳基烷基、 环烷基、 环 烷基烷基等基团取代。
"氰基 "是指 -CN基团。
"羟基 "是指 -OH基团。
"亚氨基"是指 =NH取代基。
"硝基 "是指 -N02基团。
"氧代 "是指 =0取代基。
"硫代 "是指 = 取代基。
"三氟曱基"是指 -CF3基团。
"烷基 "是指直链或支链的烃链基团， 仅由碳与氢原子组成， 不含 有不饱和性， 具有一至十二个碳原子， 优选为一至八个碳原子或一至 六个碳原子， 且其通过单键连接至分子的其余部份， 例如曱基、 乙基、 正丙基、 1-曱基乙基 (异丙基)、 正丁基、 正戊基、 1,1-二曱基乙基 (叔丁 基)、 3-曱基己基、 2-曱基己基等。 除非本说明书中另外明确述及， 烷 基可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代： 烷基、 烯基、 素、 代烯基、 氰基、 硝基、 芳基、 环烷基、 杂环基、 杂芳 基、 氧代、 三曱基硅烷基、 -OR14、 -OC(0)-R14、 -N(R14)2、 -C(0)R14、 -C(0)OR14、 -C(0)N(R14)2、 -N(R14)C(0)OR16、 -N(R14)C(0)R16、 -N(R14)S (0)tR16 (其中 t为 1至 2)、 -S (0)tOR16 (其中 t为 1至 2)、 -S (0)tR16 (其中 t为 0 至 2)及 -S (0)tN(R14)2 (其中 t为 1至 2)。
在某些实施方案中， 烷基为 C C12烷基。
在某些实施方案中， 烷基为 C C8烷基。
在某些实施方案中， 烷基为 c c6烷基。
"烯基 "是指直链或支链的烃链基团， 仅由碳与氢原子组成， 含有 至少一个双键， 具有二至十二个碳原子， 优选为二至六个碳原子， 且 其通过单键连接至分子的其余部份， 例如乙烯基、 丙 -1-烯基、 丁 -1- 烯基、 戊 -1-烯基、 戊 -1,4-二烯基等。 除非本说明书中另外明确述及， 烯基可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基、 烯基、 素、 代烯基、 氰基、 硝基、 芳基、 环烷基、 杂环基、 杂芳 基、 氧代、 三曱基硅烷基、 -OR14、 -OC(0)-R14、 -N(R14)2、 -C(0)R14、 -C(0)OR14、 -C(0)N(R14)2、 -N(R14)C(0)OR16、 -N(R14)C(0)R16、 -N(R14)S (0)tR16 (其中 t为 1至 2)、 -S (0)tOR16 (其中 t为 1至 2)、 -S (0)tR16 (其中 t为 0 至 2)及 -S (0)tN(R14)2 (其中 t为 1至 2)。
在某些实施方案中， 烯基为 c2-c12烯基。
在某些实施方案中， 烯基为 c2-c8烯基。
在某些实施方案中， 烯基为 C2-C6烯基。
"炔基 "是指直链或支链的烃链基团， 仅由碳与氢原子组成， 含有 至少一个叁键， 具有二至十二个碳原子， 优选为二至六个碳原子， 且 其通过单键连接至分子的其余部份， 例如乙炔基、 丙炔基、 丁炔基、 戊炔基、 己炔基等。 除非本说明书中另外明确述及， 炔基可任选地被 一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代： 烷基、 烯基、 卤素、 卤代烷基、 代烯基、 氰基、 硝基、 芳基、 芳烷基、 环烷基、 环烷基 烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 杂芳基、 杂芳烷基、 -OR14、 -OC(0)-R14、 -N(R14)2、 -C(0)R14、 -C(0)OR14、 -C(0)N(R14)2、 -N(R14)C(0)OR16、 -N(R14)C(0)R16、 -N(R14)S (0)tR16 (其中 t为 1至 2)、 -S (0)tOR16 (其中 t为 1 至 2)、 -S (0)tR16 (其中 t为 0至 2)及 -S (0)tN(R14)2 (其中 t为 1至 2)。
在某些实施方案中， 炔基为 c2-c12炔基。
在某些实施方案中， 炔基为 c2-c8炔基。
在某些实施方案中， 炔基为 c2-c6炔基。
"亚烷基"或"亚烷基链"是指直链或支链的二价烃链， 连结分子的 母核与另外的基团， 仅由碳与氢组成， 不含有不饱和性， 且具有一至 十二个碳原子， 例如亚曱基、 亚乙基、 亚丙基、 正 -亚丁基等。 亚烷基 链通过单键连接至分子的母核， 并通过单键连接至另外的基团。 亚烷 基链对分子的母核及对另外的基团的连接点可通过链内的一个碳或任 两个碳。 除非本说明书中另外明确述及， 亚烷基链可任选地被一个或 多个独立地选自下列基团的取代基取代： 烷基、 烯基、 素、 代烯 基、 氰基、 硝基、 芳基、 环烷基、 杂环基、 杂芳基、 氧代、 三曱基硅 烷基、 -OR14, -OC(0)-R14、 -N(R14)2、 -C(0)R14、 -C(0)OR14、 -C(0)N(R14)2、 -N(R14)C(0)OR16、 -N(R14)C(0)R16、 -N(R14)S (0)tR16 (其中 t为 1至 2)、 -S (0)tOR16 (其中 t为 1至 2)、 -S (0)tR16 (其中 t为 0至 2)及 -S (0)tN(R14)2 (其中 t为 1至 2)。
在某些实施方案中， 亚烷基为 (^- 12亚烷基。
在某些实施方案中， 亚烷基为 c c8亚烷基。
在某些实施方案中， 亚烷基为 crc6亚烷基。
"亚烯基"与 "亚烯基链"是指直链或支链的二价烃链， 连结分子的 母核与另外的基团， 仅由碳与氢组成， 含有至少一个双键， 且具有二 至十二个碳原子， 例如亚乙烯基、 亚丙烯基、 正-亚丁烯基等。 亚烯基 链通过单键连接至分子的母核，并通过双键或单键连接至另外的基团。 亚烯基链对分子的母核及对另外的基团的连接点， 可通过链内的一个 碳或任两个碳。 除非本说明书中另外明确述及， 亚烯基链可任选地被 一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代： 烷基、 烯基、 卤素、 卤代烯基、 氰基、 硝基、 芳基、 环烷基、 杂环基、 杂芳基、 氧代、 三 甲基硅烷基、 -OR14 , -OC(0)-R14、 -N(R14)2、 -C(0)R14、 -C(0)OR14、 -C(0)N(R14)2、 -N(R14)C(0)OR16、 -N(R14)C(0)R16、 -N(R14)S (0)tR16 (其 中 t为 1至 2)、 -S (0)tOR16 (其中 t为 1至 2)、 -S (0)tR16 (其中 t为 0至 2)及 -S (0)tN(R14)2 (其中 t为 1至 2)。
在某些实施方案中， 亚烯基为 c2-c12亚烯基。
在某些实施方案中， 亚烯基为 c2-c8亚烯基。
在某些实施方案中， 亚烯基为 c2-c6亚烯基。
"烷氧基"是指式 -ORa基团， 其中 ^为如上文定义的烷基， 含有一 至十二个碳原子， 优选含有一至六个碳原子。 烷氧基的烷基部份可任 选地被如上文所定义的烷基的取代基取代。
"烷氧基烷基"是指式 -Ra-0-Ra基团，其中每一 Ra独立为如上文定义 的烷基。 氧原子可结合至任一个烷基中的任何碳。 烷氧基烷基的每一 烷基部份可任选地被如上文所定义的烷基的取代基取代。
"芳基 "是指芳族单环或多环烃环系统， 仅由氢与碳组成， 且含有 6 至 18个碳原子， 其中所述环系统可为部份饱和。 芳基包括但不限于如 苯基、蔡基及芴基的基团。除非本说明书中另外明确述及，术语"芳基" 或字首 "芳- "(如在"芳烷基 "中）均意为包括可任选地被一个或多个独立 地选自下列基团的取代基取代的芳基： 烷基、 烯基、 素、 代烷基、 卤代烯基、 氰基、 硝基、 芳基、 杂芳基、 杂芳烷基、 -R15-OR14、 -R15-OC(0)-R14 、 -R15-N(R14)2 、 -R15-C(0)R14 、 -R15-C(0)OR14 、 -R15-C(0)N(R14)2 、 -R15-N(R14)C(0)OR16 、 -R15-N(R14)C(0)R16 、 -R15-N(R14)S (0)tR16 (其中 t为 1至 2)、 -R15-S (0)tOR16 (其中 t为 1至 2)、 -R15-S (0)tR16 (其中 t为 0至 2)及 -R15-S (0)tN(R14)2 (其中 t为 1至 2)。
在某些实施方案中， 芳基为 C6-C18芳基。
在某些实施方案中， 芳基为 c6-c12芳基。
在某些实施方案中， 芳基为 c6-c1()芳基。
"芳烷基"是指式 -RaRb基团， 其中 ^为如上文定义的烷基， 且 Rb为 一个或多个如上文定义的芳基， 例如苄基、 二苯甲基等。 芳基可任选 地如上述被取代。
"芳基氧基"是指式 -ORb基团， 其中 Rb为如上文定义的芳基。 芳基 氧基的芳基部份可任选地如上文所定义被取代。
"芳烷基氧基"是指式 -ORc基团， 其中 Rc为如上文定义的芳烷基。 芳烷基氧基的芳烷基部份可任选地如上文定义被取代。
"环烷基"是指稳定的非芳族单环或多环烷基， 仅由碳与氢原子组 成， 其可包含经稠合或桥接的环系统， 具有三至十八个碳原子， 优选 具有三至十五个碳原子， 优选为具有三至十个碳原子， 且其为饱和或 不饱和， 并通过单键连接至分子的其余部份。 单环基团包括例如环丙 基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基及环辛基。 多环基团包括例如 金刚烷基、 降莰烷基、 十氢萘基、 7,7-二甲基 -双环 [2.2.1]庚烷基等。 除非在本说明书中另外明确述及， 术语"环烷基"意为包括可任选地被 一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的环烷基： 烷基、 烯基、 卤素、 代烷基、 代烯基、 氰基、 硝基、 氧代、 芳基、 芳烷基、 环 烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、 -R15-OR14、 -R15-OC(0)-R14 、 -R15-N(R14)2 、 -R15-C(0)R14 、 -R15-C(0)OR14 、 -R15-C(0)N(R14)2 、 -R15-N(R14)C(0)OR16 、 -R15-N(R14)C(0)R16 、 -R15-N(R14)S (0)tR16 (其中 t为 1至 2)、 -R15-S (0)tOR16 (其中 t为 1至 2)、 -R15-S (0)tR16 (其中 t为 0至 2)及 -R15-S (0)tN(R14)2 (其中 t为 1至 2)。
在某些实施方案中， 环烷基为 c3-c18环烷基。
在某些实施方案中， 环烷基为 c3-c15环烷基。
在某些实施方案中， 环烷基为 C 。环烷基。
"环烷基烷基"是指式 -RaRd基团， 其中 ^为如上文定义的烷基， 且 Rd为如上文定义的环烷基。烷基与环烷基可任选地如上文定义被取代。
"卤素 "是指溴、 氯、 氟或碘。
代烷基 "是指被一个或多个如上文定义的 素取代的如上文定 义的烷基， 例如三氟曱基、 二氟曱基、 三氯曱基、 2,2,2-三氟乙基、 1- 氟曱基 -2-氟乙基、 3-溴 -2-氟丙基、 1—溴曱基—2-溴乙基等。 卤代烷基的 烷基部份可任选地被如上文所定义的烷基的取代基取代。
"杂环基"是指稳定的 3-至 18-元非芳香环基团， 其包含三至十八个 碳原子与一至六个选自氮、 氧及硫的杂原子。 除非本说明书中另外明 确述及， 杂环基可为单环、 双环、 三环或四环的环系统， 其可包含稠 合的或桥接的环系统； 且在杂环基中的氮、 碳或硫原子可任选地被氧 化； 氮原子可任选地被季铵化； 且杂环基可为部份或完全饱和。 这些 杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、 噻吩 [1,3]二噻烷基、 十氢异 喹啉基、 咪唑啉基、 咪唑烷基、 异噻唑烷基、 异噁唑烷基、 吗啉基、 八氢吲哚基、 八氢异吲哚基、 2-氧代哌嗪基、 2-氧代哌啶基、 2-氧代吡 咯烷基、 噁唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 4-哌啶酮基、 吡咯啉烷基、 吡 唑烷基、 噻唑烷基、 四氢呋喃基、 三噻烷基、 四氢吡喃基、 硫代吗啉 基、 硫杂吗啉基、 1-氧代-硫代吗啉基及 1,1-二氧代-硫代吗啉基。 除非 本说明书中另外明确述及， 术语"杂环基"意为包括可任选地被一个或 多个独立地选自下列基团的取代基取代的杂环基： 烷基、 烯基、 卤素、 卤代烷基、 代烯基、 烷氧基、 氰基、 氧代、 硫代、 硝基、 芳基、 芳 烷基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 杂芳基、 杂芳烷 基、 -R15-OR14 、 -R15-OC(0)-R14 、 -R15-N(R14)2 、 -R15-C(0)R14 、 -R15-C(0)OR14 、 -R15-C(0)N(R14)2 、 -R15-N(R14)C(0)OR16 、 -R15-N(R14)C(0)R16、 -R15-N(R14)S (0)tR16 (其中 t为 1至 2)、 -R15-S (0)tOR16 (其中 t为 1至 2)、 -R15-S (0)tR16 (其中 t为 0至 2)及 -R15-S (0)tN(R14)2 (其中 t为 1至 2)。
在某些实施方案中， 杂环基为 c3-c18杂环基。 在某些实施方案中， 杂环基为 c3-c12杂环基。
在某些实施方案中， 杂环基为 。杂环基。
"杂环基烷基"是指式 -RaRe基团， 其中 ^为如上文定义的烷基， 且 Re为如上文定义的杂环基， 并且若杂环基为含氮杂环基， 则杂环基可 在该氮原子上连接至烷基。 杂环基烷基的烷基部份可任选地被如上文 所定义的烷基的取代基取代。 杂环基烷基的杂环基部份可任选地被如 上文所定义的杂环基的取代基取代。
"杂芳基"是指 5-至 18-元芳香族环基团， 其包含一至十七个碳原子 与一至十个选自氮、 氧及硫的杂原子。 对于本发明的目的， 杂芳基可 为单环、 双环、 三环或四环的环系统， 其可包含稠合的或桥接的环系 统； 且在杂芳基中的氮、 碳或硫原子可任选地被氧化； 氮原子可任选 地被季铵化。 实例包括但不限于氮杂基、 吖啶基、 苯并咪唑基、 苯并 噻唑基、 苯并吲哚基、 苯并二氧戊环基、 苯并呋喃基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并噻二唑基、 苯并 [W[l,4]二氧杂环庚基、 1,4-苯并二 噁烷基、 苯并蔡并呋喃基、 苯并二氧戊环基、 苯并二噁烯基、 苯并吡 喃基、 苯并吡喃酮基、 苯并呋喃基、 苯并呋喃酮基、 苯并噻喻基、 苯 并三唑基、 苯并 [4,6]咪唑并 [1,2-a]吡啶基、 咔唑基、 噌啉基、 二苯并 呋喃基、 二苯并 分基、 呋喃基、 呋喃酮基、 异 唑基、 咪唑基、 吲 唑基、 吲哚基、 吲唑基、 异吲哚基、 二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 异 喹啉基、 中氮茚基、 异噁唑基、 萘基、 二氮杂萘基、 二唑啉基、 2-氧 代氮杂基、 噁唑基、 环氧乙烷基、 1-苯基 -1H-吡咯基、 吩嗪基、 吩噻 嗪基、 吩噁嗪基、 2,3-二氮杂萘基、 蝶啶基、 嘌呤基、 吡咯基、 吡唑 基、 吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡咯基、 喹唑啉基、 喹喔啉 基、 喹啉基、 奎宁环基、 异喹啉基、 四氢喹啉基、 噻唑基、 噻二唑基、 三唑基、 四唑基、 三嗪基及噻吩基。 除非本说明书中另外明确述及， 术语"杂芳基 "意为包括可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的 取代基取代的杂芳基： 烷基、 烯基、 烷氧基、 素、 代烷基、 卤代 烯基、 氰基、 氧代、 硫代、 硝基、 芳基、 芳烷基、 环烷基、 环烷基烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、- R15-OR14、 -R15-OC(0)-R14、 -R15-N(R14)2 、 -R15-C(0)R14 、 -R15-C(0)OR14 、 -R15-C(0)N(R14)2 、 -R15-N(R14)C(0)OR16、 -R15-N(R14)C(0)R16、 -R15-N(R14)S (0)tR16 (其中 t 为 1至 2)、 -R15-S (0)tOR16 (其中 t为 1至 2)、 -R15-S (0)tR16 (其中 t为 0至 2) 及 -R15-S (0)tN(R14)2 (其中 t为 1至 2)。
在某些实施方案中， 杂芳基为 C5-C18杂芳基。
在某些实施方案中， 杂芳基为 C5-C12杂芳基。
在某些实施方案中， 杂芳基为 C5-C1Q杂芳基。
"杂芳烷基"是指式 -RaRf基团， 其中 ^为如上文定义的烷基， 且 Rf 为如上文定义的杂芳基。 杂芳烷基的杂芳基部份可任选地被如上文所 定义的杂芳基的取代基取代。 杂芳烷基的烷基部份可任选地被如上文 所定义的烷基的取代基取代。
在上文的基团定义中， 每一 R14独立为氢、 烷基、 代烷基、 环烷 基、 环烷基烷基、 任选地被一个或多个 素取代的芳基、 芳烷基、 杂 环基、 杂环基烷基、 杂芳基或杂芳烷基； 每一 R15独立为化学键或直链 或支链的亚烷基或亚烯基链； 且每一 R16为烷基、 代烷基、 环烷基、 环烷基烷基、 芳基、 芳烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 杂芳基或杂芳烷 基。
"任选的 "或 "任选地"意为随后描述的事件或状况可以发生或可以 不发生， 且说明书包括该事件或状况发生的情况及未发生的情况。 例 如"被任选地取代的芳基"意为所述芳基可以被取代或可以不被取代， 且说明书包括被取代的芳基与不具有取代基的芳基。
"稳定化合物 "与"稳定结构"是为了表示足够稳健而以有用纯度从 反应混合物中分离并配制成有效治疗剂的化合物。
"药物可接受的盐"包括酸和碱加成的盐。
"药物可接受的酸加成盐"是指保持自由碱的生物有效性和性质的 盐， 其不会在生物学上或在其它方面是不期望的， 且其与无机酸类及 有机酸类形成， 该无机酸类如， 但不限于， 盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝 酸、 磷酸等， 该有机酸类如， 但不限于， 乙酸、 2,2-二氯乙酸、 己二 酸、 褐藻酸、 抗坏血酸、 天门冬氨酸、 苯磺酸、 苯曱酸、 4-乙酰氨基 苯曱酸、 樟脑酸、 樟脑 -10-磺酸、 癸酸、 己酸、 辛酸、 碳酸、 肉桂酸、 柠檬酸、 环己烷氨基蹟酸、 十二烷基硫酸、 乙烷 -1 ,2-二蹟酸、 乙烷蹟 酸、 2-羟基乙烷横酸、 曱酸、 反丁烯二酸、 半乳糖二酸、 龙胆酸、 葡 庚糖酸、 葡糖酸、 葡糖醛酸、 谷氨酸、 戊二酸、 2-氧代-戊二酸、 甘油 磷酸、 乙醇酸、 马尿酸、 异丁酸、 乳酸、 乳糖酸、 月桂酸、 顺丁烯二 酸、 苹果酸、 丙二酸、 苯基乙醇酸、 曱烷橫酸、 粘酸、 萘 -1,5-二磺酸、 萘 -2-磺酸、 1-羟基 -2-萘曱酸、 烟酸、 油酸、 乳清酸、 草酸、 棕榈酸、 双羟蔡酸、 丙酸、 焦谷氨酸、 丙酮酸、 水杨酸、 4-氨基水杨酸、 癸二 酸、 硬脂酸、 琥珀酸、 酒石酸、 硫氰酸、 对 -曱苯蹟酸、 三氟醋酸、 十 一碳烯酸等。
"药物可接受的碱加成盐"是指保持自由酸的生物有效性与性质的 盐， 其不会在生物学上或在其它方面是不期望的。 这些盐通过在自由 酸中添加无机碱或有机碱而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、 钾、 锂、 铵、 钙、 镁、 铁、 辞、 铜、 锰、 铝盐等。 优选的无机盐为铵、 钠、 钾、 钙及镁盐。 衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐， 伯、 仲及叔胺、 包括天然取代胺在内的取代胺、 环状胺类及碱性离子交换 树脂， 例如氨、 异丙胺、 三曱胺、 二乙胺、 三乙胺、 三丙胺、 二乙醇 胺、 乙醇胺、 二曱基乙醇胺、 2-二曱氨基乙醇、 2-二乙氨基乙醇、 二 环己基胺、 赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 咖啡因、 普鲁卡因、 海巴明、 胆碱、 甜菜碱、 苯明（benethamine)、 苄星 (benzathine)、 乙二胺、 葡萄 糖胺、 曱基葡糖胺、 可可碱、 三乙醇胺、 氨基丁三醇、 嘌呤、 哌嗪、 哌啶、 N-乙基哌啶、 聚胺树脂等。 尤其优选的有机碱为异丙胺、 二乙 胺、 乙醇胺、 三曱胺、 二环己基胺、 胆碱及咖啡因。
通常， 结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。 本文中使用 的术语 "溶剂化物"是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多 个溶剂分子的聚集体。 溶剂可为水， 此时溶剂化物可为水合物。 或者， 溶剂可为有机溶剂。 因此， 本发明化合物可以水合物形式存在， 包括 单水合物、 二水合物、 半水合物、 倍半水合物、 三水合物、 四水合物 等， 以及以相应的溶剂化形式存在。 本发明化合物可为真实溶剂化物， 而在其它情况中， 本发明化合物可仅保留偶发的水或为水加上一部份 偶发溶剂的混合曰物。 一 、 、 ， 、、 在本发明的范围内。
本发明化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中 心， 且因此可引起对映异构体、 非对映异构体及其它立体异构体， 其 按照绝对立体化学被定义为（R)-或 或对氨基酸为（D)-或 (L) -。 本发 明期望包括所有这些可能的异构体， 以及其外消旋与光学纯的形式。 光学活性 (+)与（ -)、 （R)-与（ -或 (D)-与（L)-异构体可使用手性合成子或 手性试剂制备， 或使用常规技术如层析与分级结晶解决。 制备 /分离单 个对映异构体的常规技术包括从适当光学纯前体的手性合成， 或使用 例如手性高压液相色谱法（HPLC)对外消旋体（或者盐或衍生物的外消 旋体)的拆分。 当本文中所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称 中心时， 且除非另外指定， 这些化合物期望包括 E与 Z几何异构体。 同 样地， 还期望包括所有互变异构形式。
"立体异构体"是指由通过相同的化学键结合的相同原子组成， 但 具有不可互换的不同三维结构的化合物。 本发明期望涵盖每一种立体 异构体及其混合物， 且包括 "对映异构体"， 其是指两种立体异构体， 其分子互为不可重叠的镜像。
"顺反异构体 "是指具有相同分子式的分子， 由于存在双键或环等 因素， 使键的自由旋转受阻， 而导致产生相邻原子或原子团之间相对 距离不同的空间配置。
"互变异构体 "是指质子从分子的一个原子移转至相同分子的另一 个原子。 本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
术语"前药"是为了表示可在生理条件下或通过溶剂分解被转化成 本发明的生物活性化合物的化合物。 因此， 术语"前药"是指本发明化 合物的药物可接受代谢前体。 前药当被给予有需要的患者时可以是无 活性的， 但在体内被转化成本发明的活性化合物。 前药通常在体内迅 速地转变成本发明的母体化合物， 例如通过在血液中水解。 前药化合 物经常在哺乳动物生物体中提供溶解度、 组织相容性或延迟释放的优 点（参见 Bundgard, Η·, Design of Prodrugs (前药设计） （1985), pp. 7-9, 21 -24, (Elsevier, Amsterdam))。关于前药的讨论提供于 Higuchi, Τ·, et al, "Pro-drugs as Novel Delivery SystemS (前药作为新型传递体系） ", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14及 Bioreversible Carriers in Drug Design (药^设计中的生物可逆性载体）， Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 ,此两者 均全部以参考文献的形式并于本文。
术语"前药"也是为了包括当这些前药被给予哺乳动物对象时， 会 合物的前药可通过修饰存在于本发明化合物上的官能团而制备， 其方 式使得在常规操作中或在体内这些修饰过的物质被分裂成为本发明的 母体化合物。 前药包括本发明的化合物， 其中羟基、 氨基或巯基结合 在任何基团上， 当本发明化合物的前药被给予哺乳动物对象时， 其发 生分裂以分别形成自由羟基、 自由氨基或自由巯基。 前药的实例包括 但不限于本发明化合物中的醇官能团的醋酸酯、 曱酸酯及苯曱酸酯衍 生物， 或胺官能团的酰胺衍生物等。 由于酶过程， 通过对给予的化合物进行氧化、 还原、 水解、' 酰胺化、 酯化等得到这些产物。 因此， 本发明包括通过一种方法产生的化合物， 该方法包括使本发明的化合物与哺乳动物接触一段时间， 这段时间足 以产生其代谢产物。 这些产物通常以下述方式确认， 将本发明的放射 性标记化合物以可检测剂量给予动物， 如大鼠、 小鼠、 豚鼠、 猴或人， 允许足够时间发生新陈代谢， 并从尿液、 血液或其它生物样品中分离 其转化产物。
"哺乳动物 "包括人和家畜如实验室动物与家庭宠物 (；例如猫、 狗、 猪、 牛、 绵羊、 山羊、 马、 家兔）， 及非驯养动物， 如野生动物等。
术语"药物组合物 "是指本发明化合物与本领域中通常接受的用于 传递生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。 所述介质包括 所有供其使用的药物可接受的载体。 药物组合物有利于化合物向生物 体的给药。 在本领域中存在多种方法对化合物进行给药， 其包括但不 限于口服给药、 注射给药、 气雾剂给药、 肠胃外给药以及局部给药。 通过化合物与诸如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 曱磺酸、 乙磺 酸、 对曱苯蹟酸、 水杨酸等无机酸或有机酸反应也可以得到药物组合 物。
术语"载体"定义为有利于将化合物引入细胞或组织的化合物。 例 如二曱亚砜 (DMSO)通常用作载体，这是因为它易于将某些有机化合物 引入生物体的细胞或组织中。
"药物可接受的载体"包括但不限于任何被国家药品管理机构批准 为可接受用于人或家畜的佐剂、 载体、 赋形剂、 助流剂、 甜味剂、 稀 释剂、 防腐剂、 染料 /着色剂、 增味剂、 表面活性剂、 润湿剂、 分散剂、 悬浮剂、 稳定剂、 等张剂、 溶剂或乳化剂。
术语"生理可接受的 "定义为不消除化合物的生物活性和性质的载 体或稀释剂。
"治疗有效量 "是指本发明化合物的量， 当其被给予哺乳动物， 优 选为人时， 足以如下文定义地在哺乳动物， 优选为人中实现对肿瘤的 治疗。 构成"治疗有效量"的本发明化合物的量， 根据化合物、 疾病状 态及其严重性、 给药方式以及要治疗的哺乳动物的年龄而改变， 但可 常规地由本领域一般技术人员根据其自有知识及本公开内容而决定。
本文中使用的"进行治疗"或"治疗"涵盖对患有肿瘤的哺乳动物， 优选为人中的肿瘤的治疗， 且包括：
(i) 防止肿瘤发生于哺乳动物中， 尤其是当这些哺乳动物易患肿 瘤， 但尚未被诊断为患有肿瘤时；
(ii) 抑制肿瘤， 即阻止其发展；
(iii) 緩解肿瘤， 即引起肿瘤的复原； 或
(iv) 緩解由肿瘤引发的症状。 具体实施方案
一方面， 本申请涉及通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、 取代或未取代的烯基酰基 氨基、 取代或未取代的炔基酰基氨基、 取代或未取代的芳基酰基氨基、 取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和 R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者 R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基； 以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。 。
另一方面， 本申请涉及通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构 体、 互变异构体或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药，
其中：
R1选自 CrC6烷基酰基氨基、 C2-C6烯基酰基氨基、 C2-C6炔基酰 基氨基、 C6-C18芳基酰基氨基、 d- 烷基取代的氨基、 d-C6烷氧基； R2和 R3各自独立地选自氢、 C7-C24芳烷基、取代或未取代的 C6-C18 芳基、 取代或未取代的 c5-c18杂芳基， 其中芳基的取代基选自 c2-c6 炔基、 素、 c7-c24芳烷基氧基、 c6-c24杂芳烷基氧基、 c6-c18芳基氧 基， c5-c18杂芳基氧基，并且杂芳基的取代基选自 c7-c24芳烷基、 c6-c18 芳基酰基氨基、 c6-c18芳基橫酰基氨基、 c5-c18杂芳基酰基氨基、 c3-c10 环烷基酰基氨基、 C6-Ci8芳基氨基酰基、 c7-c24芳烷基氧基、 c6-c24 杂芳烷基氧基、 c6-c18芳基氧基；
或者 R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的 c3-c18杂环基； 以及
R4为 C3-C18杂环基或 C5-C18杂芳基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
其中：
R1选自 C C6烷基酰基氨基、 C2-C6烯基酰基氨基、 C2-C6炔基酰 基氨基、 C6-C18芳基酰基氨基、 d- 烷基取代的氨基或者 C C6烷氧 基；
R2和 R3各自独立地选自氢、 C7-C24芳烷基、取代或未取代的 C6-C18 芳基、 取代或未取代的 c5-c18杂芳基， 其中芳基的取代基选自 c2-c6 炔基、 素、 C7-C24芳烷基氧基、 C6-C24杂芳烷基氧基、 C6-C18芳基氧 基或者 C5-C18杂芳基氧基， 并且杂芳基的取代基选自 C7-C24芳烷基、 c6-c18芳基酰基氨基、 c6-c18芳基磺酰基氨基、 c5-c18杂芳基酰基氨基、 c3-c10环烷基酰基氨基、 c6-c18芳基氨基酰基、 c7-c24芳烷基氧基、 c6-c24杂芳烷基氧基或者 c6-c18芳基氧基；
或者 R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的 c3-c18杂环基； 以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药， 其中：
R1选自 C C6烷基酰基氨基、 C2-C6烯基酰基氨基、 C2-C6炔基酰 基氨基、 c6-c18芳基酰基氨基、 crc6烷基取代的氨基或者 crc6烷氧 基；
R2和 R3中的一个为 H, 另一个选自 C7-C24芳烷基、取代或未取代 的 c6-c18芳基、 取代或未取代的 c5-c18杂芳基， 其中芳基的取代基选 自 c2-c6炔基、 素、 c7-c24芳烷基氧基、 c6-c24杂芳烷基氧基、 c6-c18 芳基氧基或者 c5-c18杂芳基氧基， 并且杂芳基的取代基选自 c7-c24芳 烷基、 c6-c18芳基酰基氨基、 c6-c18芳基橫酰基氨基、 c5-c18杂芳基酰 基氨基、 C3-d。环烷基酰基氨基、 c6-c18芳基氨基酰基、 c7-c24芳烷基 氧基、 c6-c24杂芳烷基氧基或者 c6-c18芳基氧基； 以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
其中：
R1选自 C C6烷基酰基氨基、 C2-C6烯基酰基氨基或者 C6-C18芳基 酰基氨基；
R2和 R3中的一个为 H,另一个选自 C7-C24芳烷基或者取代或未取 代的 C6-C18芳基， 其中芳基的取代基选自 C2-C6炔基、 卤素、 C7-C24 芳烷基氧基、 c6-c18芳基氧基、 c5-c18杂芳基氧基或者 c6-c24杂芳烷 基氧基； 以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
其中：
R1选自 C2-C6烯基酰基氨基；
R2和 R3中的一个为 H,另一个选自 C7-C24芳烷基或者取代或未取 代的 C6-C18芳基， 其中芳基的取代基选自 C2-C6炔基、 卤素、 C7-C24 芳烷基氧基或者 c6-c24杂芳烷基氧基； 以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
其中：
R1选自 4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 4- (二乙氨基) -丁 -2-烯酰氨 基、 4- (哌啶 -1-基) -丁 -2-烯酰氨基、 4- (吗啡啉 -4-基) -丁 -2-烯酰氨基、 4- (叔丁基氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 4- (苄氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 4-(6-羟基 己氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 4-(2-曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 2- (哌 啶 -4-亚基）乙酰氨基、 2-( 1 -曱基哌啶 -4-亚基）乙酰氨基， 4- (二乙醇氨基) - 丁 -2-烯酰氨基， 4-(N-曱基曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰氨基， 4-(N-曱基 乙醇氨基) -丁 -2-烯酰氨基， 4- (二曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰氨基， 4-(N-曱基 -6-氨基 -1-己醇基) -丁 -2-烯酰氨基、 4-(N-曱基苄氨基) -丁 -2- 烯酰氨基、 2-(1-乙基哌啶 -4-亚基）乙酰氨基、 2-(1-(2-曱氧基乙基)哌啶 -4-亚基）乙酰氨基、 丙烯酰氨基、 丁 -2-烯酰氨基、 3-曱基-丁 -2-烯酰氨 基或者 2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰氨基；
R2和 R3中的一个为 H,另一个选自 C7-C24芳烷基或者取代或未取 代的 C6-C18芳基， 其中芳基的取代基选自 C2-C6炔基、 卤素、 C7-C24 芳烷基氧基、 c6-c24杂芳烷基氧基； 以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
其中：
R1选自 CrC6烷基酰基氨基、 C2-C6烯基酰基氨基或者 C6-C18芳基 酰基氨基；
R2和 R3中的一个为 H, 另一个为取代或未取代的 C6-C18芳基，其 中芳基的取代基选自卤素、 c6-c24杂芳烷基氧基、 c2-c6炔基或者 c7-c24 芳烷基氧基； 以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
其中：
R1为 C2-C6烯基酰基氨基；
R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的（33-(318杂 环基； 以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
其中：
R1为 2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基；
R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的 C3-C18杂 环基； 以及
R4为四氢呋喃基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药， 其中：
R1为 C2-C6烯基酰基氨基；
R2和 R3中的一个为 H,另一个选自取代或未取代的 C6-C18芳基或 者取代或未取代的 C5-C18杂芳基， 其中芳基的取代基选自 C2-C6炔基、 素、 C7-C24芳烷基氧基或者 C6-C18芳基氧基， 并且杂芳基的取代基 选自 c7-c24芳烷基氧基或者 c6-c18芳基氧基； 以及
R4为任选地被 d-C6烷基取代的六氢吡啶基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药， 其中：
R1为 2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基；
R2和 R3中的一个为 H,另一个选自取代或未取代的 C6-C18芳基或 者取代或未取代的 C5-C18杂芳基， 其中芳基的取代基选自 C2-C6炔基、 卤素、 C7-C24芳烷基氧基或者 C6-C18芳基氧基， 并且杂芳基的取代基 选自 C7-C24芳烷基氧基； 以及
R4为任选地被 C C6烷基取代的六氢吡啶基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，其中：
R1为 2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰氨基；
R2和 R3中的一个为 H, 另一个为芳基氧基取代的 C5-C18杂芳基； 以及
R4为任选地被 d-C6烷基取代的六氢吡啶基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
其中：
R1为 C2-C6烯基酰基氨基；
R2和 R3中的一个为 H,另一个选自取代或未取代的 C6-C18芳基或 者取代或未取代的 C5-C18杂芳基， 其中芳基的取代基选自 C2-C6炔基、 卤素、 c7-c24芳烷基氧基、 c6-c24杂芳烷基氧基或者 c6-c18芳基氧基， 并且杂芳基的取代基选自 c7-c24芳烷基氧基或者 c6-c18芳基氧基； 以 及
R4为吡啶基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，其中：
R1为 2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基；
R2和 R3中的一个为 H,另一个选自取代或未取代的 C6-C18芳基或 者取代或未取代的 C5-C18杂芳基， 其中芳基的取代基选自 C2-C6炔基、 卤素、 c7-c24芳烷基氧基、 c6-c24杂芳烷基氧基、 c6-c18芳基氧基， 并 且杂芳基的取代基选自 c7-c24芳烷基氧基或者 c6-c18芳基氧基； 以及
R4为吡啶基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，其中：
R1为 2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰氨基；
R2和 R3中的一个为 H, 另一个为 C6-C18芳基氧基取代的 C5-C18 杂芳基； 以及
R4为吡啶基。
在某些实施方案中， 本申请涉及的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，其中：
R1为 4- (二乙氨基) -丁 -2-烯酰氨基；
R2和 R3中的一个为 H, 另一个为卤素取代的 C6-C18芳基； 以及
R4为吡啶基。
通式 I化合物的具体实施方案更详细地描述于下文本发明化合物 的制备中。 使用方法
本申请提供治疗肿瘤患者或保护患者免于发展肿瘤的方法， 其包 括对有需要的动物， 如哺乳动物， 尤其是人患者给予治疗有效量的本 发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的化合物能够用于治疗和 /或预防肿瘤。 因此， 例如， 本发 明的化合物能够用于治疗、 阻止肿瘤细胞的形成、 减緩肿瘤细胞的生 长或杀死肿瘤细胞。 在某些实施方案中， 向患有肿瘤的个体给予本发 明的化合物。 在一实施方案中， 所述个体是人。 在某些实施方案中， 将肿瘤细胞与一种或多种本发明所述的化合物接触。
本领域所属技术人员应理解， "需要"不是绝对的术语且只含有所 述患者可从使用中的所述抗肿瘤剂的治疗中受益的意思。 "患者 "的含 意是通过所述抗肿瘤剂的使用而受益的生物体。 例如， 患有结肠直肠 癌、 前列腺癌、 乳腺癌、 非小细胞肺癌、 卵巢癌、 多发性骨髓瘤、 黑 素瘤等等癌症的任何生物体， 可从所述抗肿瘤剂的应用中受益， 该抗 肿瘤剂从而减少存在于所述患者体内的所述肿瘤的数量。 在一实施方 案中， 所述患者的健康状态可以不需要抗肿瘤剂的给药， 但是， 该患 者可依然从存在于患者体内的肿瘤细胞的水平的减少获得一些益处， 因而需要。 在一实施方案中， 所述抗肿瘤剂在抗一种类型的肿瘤方面 是有效的， 但是抗其它类型的肿瘤是无效的； 因此允许在所述患者的 治疗中的高度选择性。 在所述抗肿瘤剂的选择中， 可使用所述实施例 中公开的方法和结果。 本文所用的术语"抗肿瘤剂 "指的是减少肿瘤细胞存活可能性的化 合物或包含该化合物的组合物。 在一实施方案中， 所述的存活的可能 性因个体肿瘤细胞的功能而决定； 因此， 所述抗肿瘤剂将增加该个体 肿瘤细胞死亡的可能性。 在一实施方案中， 所述的存活可能性因肿瘤 细胞群体的功能而决定， 因此所述抗肿瘤将增加该肿瘤细胞群体减少 的可能性。 在一实施方案中， 抗肿瘤剂意思是化学治疗剂（化疗剂）和 其它相似术语。
本文所用的术语"化学治疗剂 "是在诸如癌症的肿瘤性疾病的治疗 中有用的化合物。 化学治疗剂的例子包括烷化剂， 例如氮芥、 乙烯亚 胺和曱基蜜胺， 烷基磺酸酯、 亚硝基脲和三氮烯， 叶酸拮抗物、 核苷 酸代谢的抗代谢物、 抗生素、 嘧啶类似物、 5-氟尿嘧啶、 顺铂、 嘌呤 核苷、 胺、 氨基酸、 三唑核苷、 皮质激素， 天然产物， 例如长春花生 物碱、 鬼臼乙叉甙、 抗生素、 酶、 紫杉烷和生物反应调节剂； 混杂的 试剂， 例如铂配位络合物、 蒽醌、 蒽环类抗生素、 取代的尿素、 曱基 肼衍生物、 或肾上腺皮质的抑制剂； 或者激素或拮抗剂， 例如肾上腺 皮质类固醇、 黄体酮、 雌激素、 抗雌激素剂、 雄激素、 抗雄激素物质、 或 gouadotropin-释放激素类似物。 具体的例子包括阿霉素、 14-羟柔红 霉素、 5-氟尿嘧啶、 阿糖胞苷 ("Ara-C") , 环磷酰胺、 三胺硫磷、 白消 安、 细胞毒、 紫杉酚、 欧洲杉醇 (Toxotere)、 曱氨喋呤、 顺铂、 苯丙氨 酸氮芥、 长春碱、 博来霉素、 鬼臼乙叉甙、 异磷酰胺、 丝裂霉素（、 盐酸米托蒽醌、 长春新碱、 长春瑞滨、 卡铂、 鬼臼噻吩甙、 柔红霉素、 10-去曱基柔红霉素、 氨喋呤、 更生霉素、 丝裂霉素、 Esperamicin、 美 法兰和其它相关的氮芥。 在这个定义中也包括激素试剂， 该试剂调节 或抑制肿瘤上的激素作用， 例如它莫西芬和奥那司酮。
所述抗肿瘤剂可直接作用于肿瘤细胞， 杀死该细胞， 诱发该细胞 死亡、 阻止该细胞分裂等等。 可选择地， 所述的抗肿瘤剂可间接地作 用于所述肿瘤细胞， 例如通过限制供给该细胞的营养或血液。 这种抗 肿瘤剂具有破坏或禁止所述肿瘤细胞的生长或复制的能力， 该肿瘤细 胞例如为结肠直肠癌、 前列腺癌、 乳腺癌、 非小细胞肺癌、 卵巢癌、 多发性骨髓瘤、 黑色素瘤等等。
本文所用的术语 "肿瘤性疾病 "或"肿瘤"指的是细胞或细胞的群 体， 包括肿瘤或组织（包括诸如骨髓细胞的悬液和诸如血或血清的流 体）， 该细胞或细胞的群体通过比正常组织更多的细胞增生显示出异常 的生长。 肿瘤可以是良性的或恶性的。
本文公开的治疗方法能够用于任何被怀疑带有良性或恶性肿瘤生 长、 癌或其它肿瘤形成生长的患者（本文所用的"肿瘤（tumor)"或"肿瘤 (tumors)"涵盖肿瘤、 实体瘤、 癌、 播散性肿瘤形成细胞和局部肿瘤形 成生长）。 这些生长的实例包括但不限于乳腺癌； 骨肉瘤、 血管肉瘤、 纤维肉瘤和其它肉瘤； 白血病； 窦瘤； 卵巢、 输尿管、 膀胱、 前列腺 和其它泌尿生殖癌； 结肠、 食道和胃癌及其它胃肠癌； 肺癌； 淋巴瘤； 骨髓瘤； 胰腺癌； 肝癌； 肾癌； 内分泌癌； 皮肤癌； 黑素瘤； 血管瘤； 以及脑或中枢神经系统 (CNS ; 神经胶质瘤）癌。 通常， 待治疗的肿瘤 或生长能够是任何原发性或继发性肿瘤或癌。
在某些实施方案中、 所述癌能够例如是乳腺癌、 肉瘤、 白血病、 卵巢癌、 输尿管癌、 膀胱癌、 前列腺癌、 结肠癌、 直肠癌、 胃癌、 肺 癌、 淋巴瘤、 多发性骨髓瘤、 胰腺癌、 肝癌、 肾癌、 内分泌癌、 皮肤 癌、 黑素瘤、 血管瘤以及脑或中枢神经系统 (CNS)癌。
在某些方面， 所述癌能够是耐药性癌。 所述耐药性癌能够显示例 如下列至少一种： Bcl-2-过表达、 P-糖蛋白外排泵的升高的水平、 被 MRP7编码的多药耐药性相关的蛋白 1 的增加的表达、 降低的药物摄 取、 药物靶的改变或药物诱导的 DNA损伤的增加的修复、 细胞凋亡 途径的改变或细胞色素 P450酶的活化。所述耐药癌能够例如是多发性 骨髓瘤、 肉瘤、 淋巴瘤（包括非霍奇金淋巴瘤）、 白血病或任何其它的 耐药性癌。 所述癌能够例如是天然耐药性的或耐化疗、 耐生物、 耐辐 射或耐免疫治疗的。所述癌能够耐利妥昔单抗、 Gleevac、万珂 (velcade)、 Gleveec、 雷利米得 (Revlimid)、 阿瓦斯丁（Avastin)、 特罗凯 (Tarceva)、 爱必妥 (Erbitux)、 硼替佐米 (bortezomib)、 沙利度胺等等。 耐药性细胞 系某些其它的具体实例包括 MES-SA 细胞系、 其多药耐药性衍生物 MES-SA/Dx5、 HL-60和 HL-60/MX2。 药物组合物
一方面， 本申请涉及药物组合物， 其包含治疗有效量的通式 I化 合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其 药物可接受的盐、 溶剂化物或前药与药物可接受的载体，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、 取代或未取代的烯基酰基 氨基、 取代或未取代的炔基酰基氨基、 取代或未取代的芳基酰基氨基、 取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和 R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者 R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基； 以及 R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中， 本申请的药物组合物包括生理可接受的表面 活性剂、 载体、 稀释剂、 赋形剂、 光滑剂、 混悬剂、 成膜物质、 包衣 助剂或其组合， 以及本发明的化合物。 用于治疗用途的可接受载体或 稀释剂在药物领 i或是公知的， 并且例如在 Remington's Pharmaceutical Sciences (雷明顿制药学）， 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990))中有描述， 本文将其全部内容引入作为参考。
在药物组合物中可以提供防腐剂、 稳定剂、 染料、 甜味剂、 芳香 剂、 香料等。 例如， 可加入作为防腐剂的苯曱酸钠、 抗坏血酸以及对 羟基苯曱酸的酯。 另外， 可以使用抗氧化剂和混悬剂。
在不同的实施方案中， 醇、 酯、 硫酸化脂族醇等可用作表面活性 剂； 蔗糖、 葡萄糖、 乳糖、 淀粉、 结晶纤维素、 甘露醇、 轻质无水硅 酸盐、 铝酸镁、 铝酸曱基硅酸镁、 合成硅酸铝、 碳酸钙、 碳酸氢钙、 磷酸氢钙、 羟曱基纤维素钙等可用作赋形剂； 硬脂酸镁、 滑石、 硬化 油等可用作光滑剂； 椰子油、 橄榄油、 麻油、 花生油、 大豆可用作混 悬剂或润滑剂； 作为诸如纤维素或糖等糖类的衍生物的醋酞纤维素、 或作为聚乙烯的衍生物的乙酸曱酯 -异丁烯酸酯共聚物可用作混悬剂； 以及诸如酞酸酯等的增塑剂可用作混悬剂。
合适的给药途径可以例如包括口服给药、 直肠给药、 透膜给药、 局部给药或肠内给药； 肠胃外输送包括肌内注射、 皮下注射、 静脉注 射、 髓内注射以及鞘内注射、 直接心室内注射、 腹膜内注射、 鼻内注 射或眼内注射。 化合物也能够在包括储库型注射 (depot injections) , 渗 透泵、 丸剂、 透皮（包括电迁移）贴片等在内的緩释或控释的剂型中以 预先确定的速率进行延长和 /或定时、 脉沖给药。
本申请的药物组合物可按已知的方法进行生产， 例如， 通过常规 的混合、 溶解、 粒化、 制造锭剂、 研磨、 乳化、 包嚢、 截留或压片等 操作方法进行生产。
因此根据本申请， 所使用的药物组合物可使用一种或多种包含赋 形剂和辅助剂的生理可接受的载体以常规方法配制， 该赋形剂和辅助 剂有利于将活性化合物处理成为药学可用的制剂。 合适的制剂取决于 所选的给药途径。 可以如本领域中适合的并理解的那样使用任何公知 的技术、 载体和赋形剂。
能够将注射剂制备成下列常规形式： 作为溶液或混悬液， 在注射 前适合制成溶液或混悬液的固体剂型， 或作为乳剂。合适的赋形剂是， 例如水、 盐水、 葡萄糖、 甘露醇、 乳糖、 卵磷脂、 白蛋白、 谷氨酸钠、 盐酸半胱氨酸等。 另外， 如果需要， 注射剂药物组合物可以含有少量 无毒的辅助物， 例如湿润剂、 pH緩沖剂等。 生理适合的緩沖剂包括但 不限于 Hank溶液、 Ringer溶液或生理盐水緩沖液。 如果需要， 可使 用吸收增强制剂（例如脂质体）。
对于透膜给药， 在所述制剂中可使用适于通透屏障的渗透剂。 肠胃外给药的药物制剂， 例如， 通过推注或连续输注， 包括以水 溶形式存在的活性化合物的水溶液。 另外， 可将活性化合物的混悬剂 制备为合适的油状注射混悬剂。 适宜的亲脂溶剂或载体包括诸如麻油 等的脂肪油， 或诸如豆油、 葡萄柚油或扁桃仁油等的其它有机油， 或 诸如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯， 或脂质体。 水性注射混悬 液可包含增加该混悬液粘度的物质， 例如羟曱基纤维素钠、 山梨醇或 葡聚糖。 任选地， 该混悬液还可以包含合适的稳定剂或增强该化合物 溶解性以制备高浓度制剂的试剂。 注射制剂与附加的防腐剂可以以单 位剂型存在， 例如在于安瓿或多剂量容器中。 所述组合物可在油性或 水性载体中采用诸如混悬剂、 溶液或乳剂这样的剂型， 并且该组合物 可以包含诸如混悬剂、 稳定剂和 /或分散剂等试剂。 或者， 在使用前为 了与合适的诸如灭菌无热原水等载体复溶， 所述活性成分可以是粉末 形式。
对于口服给药， 通过组合所述活性化合物与本领域公知的药物可 接受的载体， 能够容易地组方所述化合物。 为了使待治疗患者口服摄 取， 这样的载体能使本发明化合物被配制为片剂、 丸剂、 锭剂、 胶嚢、 液体、 凝胶、 糖浆、 膏剂、 混悬液等。 能够通过下述方法获得用于口 服的药物制剂： 将活性化合物与固体赋形剂混合， 任意研磨所得混合 物并且将加工颗粒混合物， 如果需要， 在加入合适的辅助剂后进行加 工以获得片剂或锭剂核。 合适的赋形剂特别是诸如糖等的填充剂， 包 括乳糖、 蔗糖、 甘露醇或山梨醇； 纤维素制剂， 例如玉米淀粉、 小麦 淀粉、 米淀粉、 马铃薯淀粉、 明胶、 西黄蓍胶、 曱基纤维素、 羟丙基 曱基纤维素、 羧曱基纤维素钠和 /或聚乙烯吡咯酮 (PVP)。 如果需要可 加入崩解剂， 例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、 琼脂或海藻酸或诸如海藻 酸钠的海藻酸盐。 对锭剂核进行合适的包被。 出于该目的， 可使用浓 缩的糖溶液， 该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、 滑石、 聚乙烯吡咯烷 酮、 卡波普凝胶 (carbopol gel)、 聚乙二醇和 /或二氧化钛、 紫胶漆溶液 以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。 为了识别或表征活性化合物剂量 的不同组合， 可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。 出于该目的， 可使用浓缩的糖溶液， 该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、 滑石、 聚乙 烯吡咯烷酮、 卡波普凝胶、 聚乙二醇和 /或二氧化钛、 紫胶漆溶液、 以 及合适的有机溶剂或溶剂混合物。 为了识别或表征活性化合物剂量的 不同组合， 可向片剂或 4定剂包衣中加入染料或色素。
能够用于口服的药物制剂包括明胶制成的推入配合胶嚢， 以及诸 如甘油或山梨醇的明胶和增塑剂制成的软的、 密封的胶嚢。 推入配合 胶嚢能够包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和 /或诸如滑石 或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶嚢中， 活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中， 例如脂肪油、 液状石蜡或液 状聚乙二醇。 另外， 可加入稳定剂。 所有口服给药的制剂应该达到适 于这种给药的剂量。 对于口腔给药， 所述组合物可以按常规方法组方成片剂或锭剂的 形式。
对于吸入给药， 用于本发明的化合物通过使用合适的推进剂， 例 如二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷、 二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其他合适 气体， 从增压包或喷雾器中以喷雾的形式方便地输送。 在加压气溶胶 的情况下， 可通过提供输送计量量的阀来确定剂量单位。 在吸入器或 吹入器中使用的诸如明胶的胶嚢和药筒可被组方为包含化合物和诸如 乳糖或淀粉等合适粉末基质的粉末混合物。
本申请还公开了制药领域公知的用于包括眼内、 鼻内以及耳内输 送在内的多种药物组合物。 适于这些用途的渗透剂通常是本领域所公 知的。 用于眼内输送的药物组合物包括水溶形式的活性化合物的眼用 水溶液， 例如眼滴剂、 或以结冷胶形式或水凝胶形式； 眼用软膏； 眼 用混悬液， 例如微粒、 悬浮在液体载体介质中的包含小的聚合物颗粒、 脂溶性制剂以及微球； 以及眼用嵌入剂。 为了稳定性和舒适性， 这些 适宜的药物制剂最经常且优选地被配制为无菌的、 等渗的和緩沖的药 物制剂。 用于鼻内输送的药物组合物也可以包括滴剂和喷雾剂， 通常 将其制备成在许多方面模拟鼻分泌物以确保维持正常的纤毛作用。 正 如本领域技术人员所公知的， 适宜的制剂最经常且优选为等渗的， 轻 度緩沖以将 pH维持在 5.5至 6.5 , 以及其最经常且优选地包括抗微生 物防腐剂和适宜的药物稳定剂。 用于耳内输送的药物制剂包括在耳内 局部应用的混悬剂和软膏剂。 用于这类耳用制剂的常用溶剂包括甘油 和水。
化合物也可以被组方成诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物， 例 如包含常规的诸如可可脂或其它甘油脂的栓剂基质。
除了前述的制剂， 化合物还可以被配制为储库型制剂。 这种长效 制剂可通过植入（例如皮下或肌内）或通过肌内注射进行给药。 从而， 例如可使用合适的聚合物或疏水材料 (例如可接受油中的乳剂）或离子 交换树脂来组方所述化合物， 或将其组方为诸如微溶盐等微溶的衍生 物。
对于疏水化合物， 适宜的药物载体可以为包含苯甲醇、 非极性表 面活性剂、 可与水混溶的有机聚合物以及水相的共溶剂体系。 所用的 普通共溶剂体系为 VPD共溶体系， 其为 3% w/v的苯甲醇、 8% w/v的 非极性表面活性剂聚山梨醇 (POLYSORBATE) 80™以及 65% w/v的聚 乙二醇 300并由无水乙醇补足体积的溶液。 当然， 可相当大地改变共 溶剂系统的比例而不破坏其溶解度和毒性特征。 此外， 可以改变共溶 剂组分： 例如可使用其它低毒性的非极性表面活性剂来代替聚山梨醇 80™; 可改变聚乙二醇的片断大小； 诸如聚乙烯吡咯烷酮等的其它生 物相容性聚合物可代替聚乙二醇； 以及其它糖或多糖可代替葡萄糖。
或者， 可采用疏水性药物化合物的其它输送系统。 疏水药物的输 送介质或载体的公知实例为脂质体和乳剂。 虽然通常要以较高的毒性 为代价， 但也可以采用某些有机溶剂， 例如二甲亚砜。 另外， 使用緩 释系统可以输送化合物， 例如包含治疗药物的固体疏水性聚合物的半 透性基质。 本领域技术人员已知并确立了许多緩释材料。 根据其化学 性质， 緩释胶嚢可在数周至 100天内释放所述化合物。
使用本领域普通技术人员公知的技术给予用于细胞内给药的试 剂。 例如， 这类试剂可以被包嚢进脂质体。 在形成脂质体时， 在水溶 液中存在的所有分子都被并入到水性内部。 所述脂质体的内含物不仅 不受外部微小环境的影响， 而且由于脂质体与细胞膜相融合， 该内含 物被有效输送至细胞质。可以使用组织特异性抗体对脂质体进行包被。 脂质体将被靶向期望的器官并且被期望的器官选择性吸收。 或者， 可 以直接细胞内给予小的疏水性有机分子。 治疗方法与用途
一方面， 本申请涉及治疗和 /或预防哺乳动物中肿瘤的方法， 其包 括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的通式 I化合物， 其立体异构 体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、 取代或未取代的烯基酰基 氨基、 取代或未取代的炔基酰基氨基、 取代或未取代的芳基酰基氨基、 取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和 R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者 R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基； 以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中， 所述治疗和 /或预防哺乳动物中肿瘤的方法中 的所述哺乳动物为人。
在某些实施方案中， 所述治疗和 /或预防哺乳动物中肿瘤的方法中 的所述肿瘤中的受体酪氨酸激酶发生过度表达或发生突变。
在某些实施方案中， 所述治疗和 /或预防哺乳动物中肿瘤的方法中 的所述受体酪氨酸激酶为 erbB家族。
在某些实施方案中， 所述治疗和 /或预防哺乳动物中肿瘤的方法中 的所述 erbB家族选自 EGFR和 /或 Her2。
另一方面， 本申请涉及抑制肿瘤细胞生长的方法， 其包括使肿瘤 细胞与治疗有效量的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互 变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药接触，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、 取代或未取代的烯基酰基 氨基、 取代或未取代的炔基酰基氨基、 取代或未取代的芳基酰基氨基、 取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和 R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者 R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基； 以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中， 所述抑制肿瘤细胞生长的方法中的所述肿瘤 细胞中的受体酪氨酸激酶发生过度表达或发生突变。
在某些实施方案中， 所述抑制肿瘤细胞生长的方法中的所述受体 酪氨酸激酶为 erbB家族。
在某些实施方案中， 所述抑制肿瘤细胞生长的方法中的所述 erbB 家族选自 EGFR和 /或 Her2。
再一方面， 本申请涉及抑制哺乳动物体内受体酪氨酸激酶过度表 达或突变的方法， 其包括使受体酪氨酸激酶与治疗有效量的通式 I化 合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其 药物可接受的盐、 溶剂化物或前药接触，
其中：
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、 取代或未取代的烯基酰基 氨基、 取代或未取代的炔基酰基氨基、 取代或未取代的芳基酰基氨基、 取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和 R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者 R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基； 以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中， 所述抑制哺乳动物体内受体酪氨酸激酶过度 表达或突变的方法中的所述受体酪氨酸激酶为 erbB家族。
在某些实施方案中， 所述抑制哺乳动物体内受体酪氨酸激酶过度 表达或突变的方法中的所述 erbB家族选自 EGFR和 /或 Her2。
又一方面， 本申请涉及治疗和 /或预防哺乳动物中由受体酪氨酸激 酶过度表达或突变引起的生理异常的方法， 其包括向有需要的哺乳动 物给予治疗有效量的通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互 变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药，
R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、 取代或未取代的烯基酰基 氨基、 取代或未取代的炔基酰基氨基、 取代或未取代的芳基酰基氨基、 取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
R2和 R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者 R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基； 以及
R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
在某些实，；^^中， ^斤述治疗和' /或预防喷孔动 ^ 由受体酸氨酸 为 erbB家族。
在某些实，方案中， 所述治疗和 '/或预防哺乳动物中由受体 ^氨酸
EGFR和 /或 Her2。
在某些实施方案中， 治疗和 /或预防哺乳动物中由受体酪氨酸激酶 给药方法
可将化合物或药物组合物以任何适宜的方法对患者进行给药。 给 药方法的非限制性实例包括 (a)通过口服途径给药， 该给药包括以胶 嚢、 片剂、 颗粒剂、 喷雾剂、 糖浆剂或其它这类形式进行给药； （b)通 过非口服途径给药， 例如直肠、 阴道、 尿道内、 目艮内、 鼻内或耳内， 所述给药包括以水性悬浮液、 油性制剂等或以滴剂、 喷雾剂、 栓剂、 药膏、 软膏等方式进行给药； （c)经皮下注射、 腹膜内注射、 静脉内注 射、 月几内注射、 皮内注射、 眶内注射、 嚢内注射、 脊柱内注射、 胸骨 内注射等进行给药， 包括输液泵输送； （d)诸如直接在肾脏区域或心脏 区域中进行注射的局部（locally)给药， 例如通过储库型植入； 以及 (e) 局部 (topically)给药； 如本领域中技术人员所认为的适当的给药方式是 本发明的化合物与活组织接触。
最适合途径取决于被治疗疾病状态的性质与严重性。 本领域技术 人员也熟悉确定给药方法（口腔、 静脉内、 吸入、 皮下、 直肠等）、 剂 型、 适当医药赋形剂及与将化合物传递至有需要的对象有关的其它事 项。
适于给药的药物组合物包括其中含有有效量的活性成分以达到其 预期效果的组合物。 本发明公开的药物组合物的治疗有效量所需的剂 量取决于给药途径、 包括人在内的被治疗动物的类型以及所考虑的特 定动物的身体特征。 可以调整剂量以达到期望的效果， 但是这将取决 于下列因素： 体重、 饮食、 同时的药物治疗以及其它医学领域的技术 人员公认的其它因素。 更具体地， 治疗有效量指有效阻止、 减轻或改 善疾病症状， 或延长接受治疗个体寿命的化合物的量。 本领域技术人 员的实际能力可很好地确定治疗有效量， 特别是按照本发明所提供的 详细公开。
正如本领域技术人员所显而易见的， 用于体内给药的剂量和具体 的给药方式的变化将取决于年龄、 体重和所治疗的哺乳动物的种类、 术人员使用常规的药理学方法可达到确定有效剂量水平的目的， 即达 到确定预期效果所必需的剂量水平的目的。 通常， 以较低剂量水平开 始进行化合物的人体临床应用， 随着剂量水平的增加直至达到所期望 的效果。 或者， 采用已确立的药理学方法， 能够使用可接受的体外研 究来建立本方法鉴定的组合物的有效剂量和给药途径。
在非人动物研究中， 潜在化合物的应用以较高剂量水平开始， 随 着剂量的减少直至不再实现所期望的效果或者不良副作用消失。 取决 于预期效果和治疗适应症， 剂量范围可较宽泛。 通常， 剂量可为约 10 g/kg体重至 500mg/kg体重，优选为约 100 g/kg体重至 200mg/kg体 重。 或者， 正如本领域技术人员所理解的， 剂量可基于患者的表面积 并且按照其计算。
各医师能够根据患者的状况来选择本发明药物组合物的确切制 剂、 给药途径和剂量。 通常， 向患者给药的组合物的剂量范围可以为 约 0.5 mg/kg至 1000 mg/kg患者体重。 根据患者需要， 剂量可在一天 或数天期间单独一次给予或两次或多次给予。 在化合物的人用剂量因 至少某些条件已确立的情况下， 本发明将使用那些相同的剂量， 或剂 量范围为约 0.1%至 500%的确定的人用剂量， 更优选的剂量范围为 25%至 250%已确定的人用剂量。 在没有确定的人用剂量的情况下， 如 新发现的药物化合物的情况， 适宜的人用剂量能够从 ED5。或 ID5。值， 或来自体外或体内研究的其它合适的值进行推断， 正如在动物中的毒 性研究和效能研究所定量化的。
应当指出， 由于毒性和器官功能障碍， 主治医师将知道如何且何 时终止、 中断或调整给药。 相反， 如果临床反应不充分 (排除毒性）， 则主治医生也将知道将治疗调整至较高水平。 在所关注病症的治疗中 给药剂量的大小将随着待治疗疾病状态的严重性和给药途径的变化而 变化。 例如部分通过标准的预后评价方法可评价所述疾病状态的严重 性。 此外， 所述剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、 体 重、 以及反应的变化而变化。 与上述讨论方案相当的方案可用于兽医 学中。
虽然可基于逐一的药物分析 (drug-by-drug)可决定确切的剂量 , 但 是在大多数情况下， 能够就药剂进行某些概括。 成人患者的日给药方 案为， 例如口服剂量为 0.1 mg至 2000 mg各活性成分， 优选为 1 mg 至 l OOOmg各活性成分， 例如 5至 500mg各活性成分。 在其它实施方 案中， 所使用的各活性成分的静脉内、 皮下或肌内剂量为 0.01 mg至 l OOOmg, 优选为 0.1 mg至 800mg , 例如 1至 200mg。 在给予药物可接 受盐的情况下， 可按照游离碱来计算剂量。 在某些实施方案中， 每曰 1 至 4次将所述组合物进行给药。 或者， 本发明的组合物可通过连续 的静脉输注进行给药， 优选以每日高达 1000 mg的各活性成分的剂量 进行给药。 正如本领域技术人员所理解的， 在某些情形中， 为了有效 且迅速地治疗迅速发展的疾病或感染， 以超过或远远超过上述优选的 剂量范围的量给予本发明所公开的化合物是必要的。 在某些实施方案 中， 将所述化合物在连续治疗期间进行给药， 例如一周或数周、 或数 月或数年。
可以个别地调整剂量和用药间隔以提供足以维持调整效果或最低 有效浓度 (MEC)的活性部分的血浆水平。 每种化合物的 MEC不同， 但 是能够从体外数据评估 MEC。 达到 MEC的所需剂量取决于个体特征 和给药途径。 然而， 能够使用 HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。
使用 MEC值还能够测定用药间隔。 应使用在 10-90%的时间内、 优选在 30-90%的时间内、 以及更优选在 50-90%的时间内将血浆水平 维持在 MEC以上的治疗方案对组合物进行给药。
在局部给药或选择性吸收的情况下， 药物的有效局部浓度与血浆 浓度无关。 当然， 被给药的组合物的量取决于待治疗的个体， 取决于所述个 体的体重、 痛苦的严重性、 给药方式以及开处方医师的判断。
使用已知的方法能够对本申请公开的化合物的效能和毒性进行评 估。 例如， 通过在体外测定细胞系的毒性可建立特定化合物或共享某 些化学部分的该化合物子集的毒理学， 所述细胞系例如哺乳动物细胞 系并且优选人的细胞系。 这类研究的结果通常可预测诸如哺乳动物等 的动物体内的毒性， 或更具体地， 可预测人体内的毒性。 或者， 使用 已知方法可测定特定化合物在诸如小鼠、 大鼠、 家兔或猴等动物模型 中的毒性。 使用若干公认的方法， 例如体外方法、 动物模型或人体临 床试验， 可确定特定化合物的效能。 几乎对每类疾病状态都存在着公 认的体外模型， 该疾病状态包括但不限于癌症、 心血管疾病和多种免 疫机能障碍。 类似地， 可接受的动物模型可用于确定治疗这些疾病状 态的化学药物的效能。 当选择模型测定效能时， 技术人员能够在本领 域现有技术的指导下选择合适的模型、剂量和给药途径以及治疗方案。 当然， 人体临床试验还能够用于测定化合物在人体内的效能。
如果需要， 可将所述组合物置于包装或分配装置中， 该包装或分 配装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。 所述包装可以 例如包括金属或塑料箔， 例如泡罩包装。 所述包装或分配装置可带有 给药说明书。 所述包装或分配装置还可以带有与所述容器相关的注意 事项， 该注意事项是由管理药物生产、使用或销售的政府机构规定的， 该注意事项反映了所述药物形式已经由该机构批准用于人类或兽类给 药。 这类注意事项， 例如， 可以是由美国食品和药物管理局批准的用 于处方药的标签， 或者是批准的产品说明书。 还可以在合适的容器中 制备、 放置在相容的药物载体中组方的包含本发明化合物在内的组合 物， 并对其标记以用于指定的疾病状态的治疗。 化合物的制， 、 、 ， 一 、 、 、、 _ 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体或其混合物的形式存在的通 式 I化合物或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药，
其中 R R2、 R3和 R4均如申请中所定义。
可以理解， 在下文的说明中所描绘化学式的取代基和 /或变量的结 合只有在这些结合导致稳定化合物时才是可允许的。 本领域技术人员还可以理解的是， 在下文所述的方法中， 中间化 合物的官能团可能需要通过适当保护基保护。 这些官能团包括羟基、 氨基、 巯基及羧酸。 对羟基的适当保护基包括三烷基硅烷基或二芳烷 基硅烷基 (例如叔丁基二曱基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三曱基硅 烷基)、 四氢吡喃基、 苄基等。 对氨基、 脒基及胍基的适当保护基包括 叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 芴曱氧羰基等。 对巯基的适当保护基包括 -C(0)-R" (其中 R"为烷基、 芳基或芳烷基)、 对-曱氧基苄基、 三苯曱基 等。 对羧酸的适当保护基包括烷基、 芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的且如本文中所述的标准技术 添加或移除。
保护基的应用详细描述于 Green, T. W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 有机合成的保护基、 (1999), 3rd Ed., Wiley。保护基也可为聚合物树脂，如 Wang树脂或氯化 2-氯三苯曱 烷树脂。
本领域技术人员还会理解， 虽然本发明化合物的这些保护衍生物 本身可能不具有药理学活性， 但其可被给予哺乳动物， 然后在身体中 经代谢， 以形成具药理学活性的本发明化合物。 这些衍生物可因此被 描述为 "前药 "。本发明化合物的所有前药均被包含在本发明的范围内。 域技术人员能够通过类似方法或通过本领域技术人员已知的方法制备 这些化合物。 还可以理解， 本领域技术人员能够以类似如下文所述的 方式， 利用适当起始成份， 并根据需要修改合成参数， 而制造未明确 地举例说明于下文的其它通式 I化合物。 通常， 起始成份可得自通常的 商业来源，或根据本领域技术人员已知的来源合成或按本文所述制备。
在下文的反应式中， R1 R2、 R3及 R4均如本说明书中的定义。 通常，可按照如下文反应式 1中所述的一般程序合成本发明的通式 I化合物。 反应式 1
氯化剂
I 108 在反应式 1中， R，表示 C C6烷基酰基、 C2-C6烯基酰基、 C2-C6炔基 酰基、 C6-C18芳基酰基氨基或(^-(^6烷基。 所述化合物均可以其立体异 构体、 顺反异构体、 互变异构体或其混合物的形式存在。
如下文所述， 将式（101)的化合物硝化以得到式（102)的硝化衍生 物。 硝化剂可以是硝酸与直酸的混酸、 浓硝酸， 优选为混酸。 本领域 技术人员了解如何选择硝化反应的条件。 得化合物用浓硫酸、浓盐酸或浓磷酸等处理，以得到式（103)的化合物。 可用于本发明的碱包括但不限于 LiOH NaOH KOH、 乙醇钠、 叔丁 醇钾等。
使式（103)的化合物与 2-氰基 -3-乙氧基丙烯酸乙酯在溶剂中反应， 以获得式（ 104)的化合物。 可用于该反应的溶剂包括但不限于二氯曱 烷、 曱苯等。
将式 (104)的化合物在惰性气体的存在下在溶剂中加热， 以获得式 ( 105)的化合物。 可用于该反应的溶剂包括但不限于 Dowtherm A等。
使式（105)的化合物与氯化剂反应， 以获得式（106)的化合物。 可用 于本发明的氯化剂包括但不限于 HC1、 S0C12、 PC13、 PC15、 P0C13、 C0C12 等。
使式（106)的化合物与式 HNR2R3的胺反应， 以获得式（107)的化合 物。 然后通过还原反应将式（107)的化合物中的硝基还原为氨基， 以获 得式（108)的化合物。 可用于该反应的还原剂包括但不限于氢、 Zn/CH3COOH、 SnCl2、 Na2Sx、 NaS03、 肼等。 或者， 可以采用电化还 原的方法。
使式（108)的化合物与式 R，X反应， 其中 X表示 Cl、 Br、 F、 OMs或 OTs, 以获得本发明的通式 I化合物。 通式 I化合物的实施例中，所^现的化合物编号与上文反^式中的化合 物编号并不对应。
在下述制备方法的描述中所用的缩写语如下： Dowtherm A: 联苯 和联苯醚的混合物； DCM: 二氯曱烷； THF: 四氢呋喃； DIEA: 二异 丙基乙胺； DMF: Ν,Ν-二曱基曱酰胺； NBS: 溴代丁二酰亚胺； DMAP: 4-二曱氨基吡啶； DCC:二环己基碳化二亚胺； Boc:叔丁氧羰基； Fmoc: 9-芴曱氧基羰基； Ms: 曱磺酰基； Ts: 对曱苯磺酰基； Su: 丁二酰亚 氨基； At: 7-偶氮苯并三氮唑 -1-基； Bt: 苯并三氮唑 -1-基； CBZ: 苄 氧羰基； Tyr: 酪氨酸； Glu: 谷氨酸。
本申请实施例所有 -NMR谱图测定仪器， 如无特殊说明均为
400MHz核磁共振仪。 制备 1
2-乙酰 酸曱酉;
在 2000 ml三口瓶中加入 500 ml浓硝酸， 冰水浴冷却， 在机械搅 拌下滴加 500 ml浓硫酸。滴毕，保持温度在 15。C以下，緩慢加入 105.5 g (0.5 mol) 2-乙酰氨基 -4-氟-苯曱酸曱酯，保持在冰水浴下搅拌反应 40 分钟。 倒入 8 L冰水中， 析出大量黄色固体， 静置 10分钟， 抽滤； 将 滤饼用大量水淋洗后移入 2 L水中， 搅拌下用氨水调 pH至 7, 抽滤； 将滤饼烘干， 用乙酸乙酯重结晶。 制备 2
4-硝基 -3- (四氢呋喃 -3-基-氧基) -苯胺
在 100 ml单口反应瓶中加入 27 ml (400 mmol) 3-羟基四氢呋喃， 通氩气。 在搅拌下分批加入 15.9 g (150 mmol)叔丁醇钾， 升温至 75 C 搅拌， 15分钟后白色固体基本消失。分批緩慢加入 25.6 g (100 mmol) 2- 乙酰氨基 -4-氟 -5-硝基-苯曱酸曱酯， 加完后继续加热搅拌 50分钟。 停 止反应， 稍冷却， 倒入 500 mL水中， 析出大量红色固体， 用 2 N盐 酸调节 pH至 3 , 固体变为黄色。 用乙酸乙酯萃取三次 (共 800 mL), 弃 去水层。 将乙酸乙酯层合并， 用 300 mL水洗一次， 用 300 mL饱和 NaCl溶液洗一次， 用无水 MgS04干燥半小时， 过滤， 旋干。 用油泵 抽干， 得黄褐色泡状物。
在冰水浴下将 200 mL浓硫酸滴加入 300 mL水中， 倒入所得黄褐 色泡状物中， 油浴 110 C下搅拌 4.5小时 停止反应。 将反应液倒入 2 L冰水中，在冰水浴下搅拌。用氨水调节 pH至 9, 乙酸乙酯萃取三次， 合并乙酸乙酯层， 依次用 500 mL水、 500 mL饱和 NaHC03溶液、 500 mL饱和 NaCl溶液洗涤， 用无水 MgS04干燥半小时， 过滤， 旋干。 通过柱层析提纯（洗脱液： 二氯曱烷： 乙酸乙酯 = 2: 5), 得黄色固体 11.5 g, 收率 51% 制 rp'J备
(E/Z)-2-氰基 -3-(4- 氨基)-丙烯酸乙酯
在 250 mL单口反应瓶中加入 7.966 g (35.722 mmol) 4-硝基 -3- (四 氢呋喃 -3-基-氧基)-苯胺、 8.452 g (50.0 mmol) (E/Z)-2-氰基 -3-乙氧基丙 烯酸乙酯、 146 mL曱苯， 在 115 C油浴下搅拌回流 16小时。 停止反 应， 用冰水浴冷却。 抽滤， 滤饼依次用母液、 20 mL曱苯、 无水乙醚 淋洗， 抽干得黄色固体 11.5 g。 用乙二醇单曱醚重结晶， 得黄色晶体 9.95 g, 收率 80.5%
制备 4a
4-羟基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基-氧基)喹啉 -3-腈
向通氩气的 2000 mL三口瓶中加入 17.09 g (49.251 mmol) (E/Z)-2- 氰基 -3-(4-硝基 -3- (四氢呋喃 -3-基-氧基) -苯氨基)-丙烯酸乙酯，加入 600 mL Dowtherm A, 保持通氩气。 10分钟后开始加热， 保持 256。C左右 搅拌 2小时， 静置降温至室温， 析出黄色固体。 加入 360 mL无水乙 醚， 在室温下搅拌 15分钟， 抽滤， 将滤饼用无水乙醚淋洗， 晾干后加 入 40 mL THF中， 于 85。C下搅拌回流 1小时， 降至室温， 抽滤。 将 滤饼用母液淋洗， 晾干。 用乙二醇曱醚重结晶， 得灰色固体 6.485 g, 收率 43.7% o 制备 4b
7-
以 3-氟 -4-硝基苯胺为原料， 采用制备 3和制备 4a的方法合成标 题化合物。 制备 4c
(S)-4-羟基 -6 )喹啉 -3-腈
以（S)-4-硝基 -3- (四氢呋喃 -3-基-氧基)-苯胺为原料， 采用制备 3 ， 制备 4a的方法合成标题化合物。 制备 4d
(R)-4-羟基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基-氧基)喹啉 -3-腈
以（R)-4—硝基 -3- (四氢呋喃 -3-基-氧基)—苯胺为原料， 采用制备 3和 制备 4a的方法合成标题化合物。 制备 5a
4-氯 -6-硝 -7- (四氢呋喃 -3-基-氧基)喹啉 -3-腈
将 1.8 g (3 mmol) 4-羟基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基-氧基)喹啉 -3- 腈、 10 mL POCl3加入 lOO mL单口反应瓶中， 通氩气。 升温至 105。C, 搅拌反应 2.5小时后停止， 旋干。 加入 20 mL DCM溶解， 倒入冷的 DCM (200 mL)和饱和 K2C03溶液 (60 mL)的混合液中， 搅拌 10分钟。 分液， 弃去水层。 将 DCM层依次用 150 mL水和 150 mL饱和 NaCl 溶液洗涤。 用无水 MgS04干燥半小时， 过滤， 旋干， 抽干得黄色固体 1.771 g, 收率 92.7%。
分别以制备 4c和制备 4d、 中所得的化合物为原料， 采用制备 5a 的方法， 合成制备 5b和制备 5c的化合物。 制备 5b
(S)-4-氯 -6 )喹啉 -3-腈
制备 5c (R)-4-氯 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基-氧基)喹啉 -3-腈
制备 6a
向反应瓶中加入 24·35 g (100 mmol) 2-氯 -4-叔丁氧羰基氨基-苯 酚、 32.8 g (200 mmol) 2-氯曱基吡啶盐酸盐、 41.4 g (300 mmol)碳酸钾 和 1.107 g (3 mmol)四丁基換化铵， 加入 100 ml DMF , 搅拌反应。 反 应完毕， 将反应液倒入 1 L水中， 用乙酸乙酯萃取三次。 合并乙酸乙 酯层， 依次用 500 ml水和 500 ml饱和食盐水洗涤。 用无水硫酸镁干 燥 30分钟， 过滤， 旋干。 通过柱层析纯化（洗脱液： 乙酸乙酯： 石油 醚 = 1 : 2) , 得产物 N-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯基) -叔丁氧酰基胺。
将 N-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯基) -叔丁氧酰基胺加入到反应 瓶中， 用 50 ml 20% TFA的 DCM溶液溶解， 在室温下搅拌。 反应结 束后， 旋干溶剂。 将残留物用 200 ml DCM溶解， 依次用饱和碳酸钠 洗涤 3次 (200 mlx3) , 用 200 ml水洗涤一次， 用 200 ml饱和食盐水洗 涤一次。 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋干溶剂， 得目标产物。
使用不同的原料， 采用与制备 6a类似的合成方法， 合成制备 6b
-制备 6g的化合物。 制备 6b
制备 6c
-((5-氨基- 1 H-吲哚- 1 -基）曱基)苯腈 64
35 制备 6d
制备 6e
制备 6f
制备 6g 制备 6h
向反应瓶中加入 5.205 g (30 mmol) 2-氯 -4-硝基苯酚、 5.313 g (33 mmol) 2-氯苄氯、 4.554 g (33 mmol)碳酸钾和 40 ml DMF, 加热至 100°C。 反应结束后， 将反应液倾倒入 400 ml水中， 用 300 ml乙酸乙 酯萃取； 将乙酸乙酯层用 200 ml饱和食盐水洗涤一次， 用无水硫酸镁 干燥。过滤，旋干溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得 8.567 g 1-(2-氯苄氧基) -2- 氯 -4-硝基苯。
将 8.567 g 1-(2-氯苄氧基) -2-氯 -4-硝基苯加入到 500 ml三口瓶中， 加入 100 ml THF和 50 ml曱醇， 机械搅拌， 加热回流。 加入 17 ml冰 醋酸和 16.8 g还原铁粉， 反应 1小时。 反应结束后， 抽滤， 将滤液旋 干。 向所得粗品中加入 200 ml 4 N HC1, 充分振荡后抽滤。 向所得滤 饼中加入 100 ml水， 用 5%氢氧化钠调 pH至 12。 加入 700 ml乙酸乙 酯充分振荡后分液。 将乙酸乙酯层依次用 200 ml饱和碳酸钠、 200 ml 水和 200 ml饱和食盐水洗。 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋干溶剂。 用 乙酸乙酯重结晶， 得目标化合物。
采用制备 6h的方法， 合成制备 6i -制备 6aa的化合物。 制备 6i
制备 6j
制备 6k
制备 61
制备 6m 4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯胺 制备 6n
4-(2-曱基苄氧基) -3-氯苯胺 制备 6o
4-(3-曱基苄氧基) -3-氯苯胺 制备 6p
4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯胺 制备 6q
4-(2-曱氧基苄氧基) -3-氯苯胺
制备 6r
4-(3-甲氧基苄氧基) -3-氯苯胺
制备 6s 4-(4-曱氧基苄氧基) -3-氯苯胺 制备 6t
2-((4-氨基 -2-氯苯氧基)曱基)苯腈 制备 6u
;-((4-氨基 -2-氯苯氧基)曱基)苯腈 制备 6v
4-((4-氨基 -2-氯苯氧基)曱基)苯腈 制备 6w 4-(4-叔丁基苄氧基 )-3-氯苯胺 制备 6x 4- (苄氧基) -3-氯苯胺 制备 6y 4-(2-氯苄氧基) -3-氟苯胺 制备 6z
制备 6aa
制备 6ab
制备 6ac
制备 6ad
制备 6ah
-氯苄氧基: Τ比啶 制备 6ai
4-(3-曱氧基苄氧基)苯胺
制备 6aj
4-苄氧基苯胺
制备 6ak
2- 啶
取 2-氨基 -5-硝基嘧啶 1.4g(10mmol) , (Boc)20 2.18g(10mmol), 碳 酸氢钠 1.4g, THF15ml, 水 15ml加入三口瓶中， 室温搅拌， 4h, 后停 止反应， 加入氯仿萃取三次 (20ml*3) , 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液 20ml洗一次， 加入无水硫酸镁千燥。 半个小时后， 弃去千燥剂， 滤 液真空浓缩， 得 5-硝基 -2-(N-叔丁氧基羰基)-氨基嘧啶固体 2.3g
取 5-硝基 -2-(N-叔丁氧基羰基) -氨基嘧啶 2.3g, 溶于 20mlTHF溶 液中， 加入 10%钯碳 230mg, 加氢反应 6h， 用硅胶-砂板漏斗过滤溶 液， 保留滤液， 真空蒸发溶剂。 以快速色谱法硅胶柱提纯， 用氯仿： 曱醇 =9: 1洗脱， 得 5-氨基 -2-(N-叔丁氧基羰基) -氨基嘧啶 1.5g.
取 5-氨基 -2-(N-叔丁氧基羰基) -氨基嘧啶 1.5g, 溶于 15ml 重蒸 DCM中加入重蒸三乙胺 1.2ml(8.6mmol) , 氮气保护下， 冰水浴冷却， 约 20min后， 将 1ml苯曱酰氯溶于 5ml DCM中滴入溶液体系中， 待 滴毕撤去冰水浴搅拌过夜。 向溶液中加入 100ml水， 萃取分液， 保留 有机相， 饱和氯化钠溶液 20ml洗一次， 无水硫酸镁干燥。 0.5小时后， 过滤溶液， 滤液真空浓缩， 以快速色谱法硅胶柱提纯， 用氯仿： 曱醇 =95 : 5 洗脱， 得 2-(N-叔丁氧基羰基) -氨基 -5-(N-苯曱酰基) -氨基嘧啶 1.6g。
将 2-(N-叔丁氧基羰基) -氨基 -5-(N-苯曱酰基) -氨基嘧啶 1.6g溶于
20mlDCM中， 室温搅拌下加入三氟乙酸 1.5ml(5.8mmol) , 室温搅拌， 2h后停止反应， 真空旋干溶剂， 加入 20ml 乙酸乙酯， 20ml2NHCl, 萃取分液， 保留水相， 10%氢氧化钠溶液调 PH值至 10 , 加入乙酸乙 酯萃取三次 (25ml*3) , 合并乙酸乙酯层， 饱和氯化钠 20ml洗一次， 无 水直酸镁。 0.5小时后， 过滤溶液， 滤液真空浓缩， 得 2-氨基 -5-(Ν-苯 曱酰基) -氨基 -嘧啶 0.7g。
采用制备 6ak的方法， 合成制备 6al-6an的化合物。 制备 6al
2-氨 嘧啶
制备 6 am
2-氨 啶
制备 6an
2- 啶
制备 6ao
2-(N-苯曱酰基) -氨基 -5-氨基 -嘧啶
将苯甲酰氯 0.92ml(7.93mmol)滴加到搅拌的 2-氨基 -5-硝基嘧啶 1.0g(7.14mmol)的吡啶溶液 (20ml)中， 在氮气保护下回流 4小时。 将反 应物冷到室温，倒入 200ml水中，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗 (20ml*3) , 真空干燥。 得 790mg白色固体： 2-(N-苯甲酰基)氨基 -5-硝基嘧啶。
取 2-(N-苯甲酰基)氨基 -5-硝基嘧啶得 790mg加入乙醇 100ml, 室 温搅拌下加入 10%钯碳 80mg , 将反应物加氢搅拌 4小时。 用硅胶 -砂 板漏斗过滤溶液， 保留滤液， 真空蒸发溶剂。 以快速色谱法硅胶柱提 纯， 用二氯甲烷： 甲醇 =95: ί 洗脱， 得 2-(N-苯甲酰基)氨基 -5-氨基嘧 啶 200mg.
采用制备 6ao的方法， 合成制备 6ap-6as的化合物 制备 6ap
2-(N-4-甲氧基-苯甲酰基) -氨基 -5-氨基 -嘧啶
制备 6aq
2-(N-环己基 -1-甲酰基) -氨基 -5-氨基 -嘧啶
制备 6ar
2-(N-2-甲酰基-噻吩基) -氨基 -5-氨基 -嘧啶
制备 6as
2-(N-2-曱酰基-呋喃基) -氨基 -5-氨基 -嘧啶
制备 7a
4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基-氧基)
将 5 g (15.649 mmol) 4-氯 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基-氧基)喹啉 -3- 腈、 4.037 g (17.214 mmol) 3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯胺和 421 mg吡 啶盐酸盐加入到 500 mL单口反应瓶中。 加入 150 mL异丙醇， 在 85。C 下搅拌回流 2小时。 停止反应， 冷却至室温。 抽滤， 将滤饼用母液淋 洗， 抽干得黄色固体 5.988 g, 收率 73.9%。
使用不同的原料， 采用制备 7a的方法， 合成制备 7b -制备 7bh 的化合物。 制备 7b
基)喹啉 -3-腈
制备 7c
4-(3-炔基苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 7d
4-(3-溴苯 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 7e
6-硝基 -4-(1Η-吲
制备 7f
-(4-(2-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉-:
制备 7g -(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3- 腈
制备 7h
-(4-(4-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉-:
腈
制备 7i
-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉- 腈
制备 7j
-(4-(3-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉- 腈
制备 7k
-(4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-
制备 71
-(4-(2-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
制备 7m
-(4-(3-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-3-腈
制备 7n
-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
制备 7o
-(4-(2-曱氧基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹
制备 7p
-(4-(3-甲氧基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -3-腈
制备 7q
-(4-(4-甲氧基苄氧基 )-3-氯笨氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹
制备 7r
-(4-(2-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
制备 7s
-(4-(3-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-3-腈
制备 7t
-(4-(4-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
制备 7u
—(4-(4-叔丁基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹
制备 7v
4-(4-苄氧基 -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 7x
-(4-(2-氯苄氧基) -3-氟苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-
制备 7y
-(4-(3-氯苄氧基) -3-氟苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-
制 i J备 7 Iz
-(4-(4-氯苄氧基) -3-氟苯氨基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3- 腈
制备 7aa
6-硝基 -4-((S)-l-苯基乙氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 7ab
6-硝基 -4-((R)-l-苯基乙氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 7ac
-(1-苄基 -1H-吲哚 -5-基胺) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 7ae
-(l-(3-甲氧基苄基) -m-吲哚 -5-基氨基 )-6-硝基 -7-(四氢呋喃 -3-基氧基)
制备 7af
-(1-(3-氯苄基) -1H-吲哚 -5-基氨基 )-6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -3-腈
制备 7ag
4- (二氢吲哚 -1-基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈 制备 7ah
-(6-氯二氢吲哚 -1 -基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 7ai
-(6-氟二氢吲哚 -1-基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 7aj
-(4-氯二氢吲哚 -1-基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 7al
-(6-曱基 -3,4-二氢喹啉 -1 (2H)-基) -6-硝基 -7- (四氢呋^-3-基氧基: Τ奎啉
'
制备 7am
6—硝基—7—(四氢呋喃 -3-基氧基 )-4-(7- (三氟甲基) -3,4-二氢喹啉 -1 (2H)- 基)喹啉 -3-腈
制备 7an
-(6- (苄氧基) 基)喹啉 -3-腈
制备 7ao
-(3-氰基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基)二氢吲哚 -2-乙酸曱
制备 7ap
-(2- (羟曱基)二氢吲哚 -1-基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈 制备 7aq
4-(6-(1Η-吡咯 -1-基)二氢吲哚 -1-基) -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹
制备 7ar
6-硝基 -4- (八 基)喹啉 -3-腈
制备 7as
6-硝基 -4- (嘧 -2-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 7at
N-(2-(3-氰基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -5-基) 苯曱酰胺
制备 7au
N-(2-(3-氰基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧啶-
制备 7av
N-(2-(3-氰基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧
苯磺酰胺
制备 7aw
N-(5-(3-氰基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -2-基) 苯曱酰胺
制备 7ax
N-(5-(3-氰基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -2-基)
制备 7ay
N-(5-(3-氰基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -2-基)
制备 7az
N-(5-(3-氰基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -2-基)
制备 7ba
-(3-氰基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基) -N-(4-曱氧基 苯基)嘧啶 -2-曱酰胺
制备 7bc
-(3-氰基 -6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基) -N-(4-曱氧基 苯基)烟酰胺
制备 7bd
6-硝基 -4- (吡啶 -3-基氨基 )-7- (四氢呋喃- 基氧基)喹啉 -3-腈
制备 7be
6-硝基 -4- (吡啶 -4-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈 制备 7bf
-(6- (苄氧 喹啉 -3-腈
制备 7bg
6-硝基 -4- (吡 -2-基氨基 )-7- (四氢呋喃
制备 7bh
4-(3-氯 啉 -3-腈
制备 7bi
4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-6-硝基喹啉 -3-腈
采用制备 2 的方法， 用 4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-氟 -6-硝基喹啉 -3- 4-羟基 - 1-曱基哌啶为原料制备得到。
采用制备 7bi的方法， 合成制备 7bj-7by的化合物。
制备 7bj
4-(3-乙炔基苯
制备 7bk
-(4-苄氧基 -3-氯苯氨基) -7-(1 -曱基哌啶 -4-基氧基 )-6-硝基喹啉 -3-腈 制备 7bl
-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -7-(l-曱基哌啶 -4-基氧基 )-6-硝基喹啉
制备 7bm
-(4-(3-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-6-硝基喹啉
制备 7bn
-(4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-6-硝基喹啉
制备 7bo
-(4-(4-溴苄氧基) -3-氯苯氨基) -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-6-硝基喹啉
-3-腈
制备 7bp
-(4-(4-甲基苄氧基) -3 -氯苯氨基) -7-( 1 -曱基哌啶 -4-基氧基) -6-硝基喹
制备 7bq
-(4-(4-曱氧基苄氧基) -3-氯苯氨基) -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-6-硝基
制备 7br
-(4-(4-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-6-硝基喹 啉 -3-腈
制备 7bs
-(4-(4-乙基苄氧基) -3-氯苯氨基) -7-(l-曱基哌啶 -4-基氧基 )-6-硝基喹
制备 7bt
-(4-(4-乙氧基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-6-硝基
制备 7bu
-(3-氯 -4 啉 -3-腈
制备 7bv
7-(1-曱基哌 -4-基氧基 )-6-硝基 -4- (吡啶 -2-基氨基)喹啉 -3-腈
制备 7bw
7-(1-曱基哌啶—4-基氧基 )-6-硝基 -4- (吡啶 -3-基氨基)喹啉 -3-腈 制备 7bx
7-(l-
制备 7by
-(6- (苄氧基)吡啶 -3-基氨基 )-7-(1-甲基哌啶 -4-基氧基 )-6-硝基喹啉-:
制备 7bz
4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -6-硝基 -7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -3-腈
采用制备 2 的方法， 用 4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-氟 -6-硝基喹啉- 4-羟基吡啶为原料制备得到。
采用制备 7bz的方法， 合成制备 7ca-7cl的化合物。 制备 7ca
4-(3-乙炔 啉 -3-腈
制备 7cb
6-硝 3-腈
制备 7cc
4-(4 3-腈
制备 7cd
-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-硝基 -7-(P比啶 -4-基氧基)喹啉 -3-腈 制备 7ce
-(4-(4- 啉 -3-腈
制备 7cf
4-(4- 3-腈
制备 7cg
-(4-(3- 啉 -3-腈
制备 7ch
6-硝基—4 (吡啶 -2-基氨基 )-7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 7ci
6-硝基 -7- (吡啶 -4-基氧基 )-4- (嘧啶 -2-基氨基)喹啉 -3-腈 制备 7cj
4-(6-
制备 7ck
-(6-(3-氯
制备 7cl
6-硝基 -
制 "ft ^备贫 8 oaa
-氨基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基 -氧基 喹啉 -3-腈
将 5.950 g (11.498 mmol) 4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯胺) -6-硝 基 -7- (四氢呋喃 -3-基-氧基)喹啉 -3-腈和 12.935 g SnCl2.2H20加入到 500 mL单口反应瓶中， 加入 250 mL无水乙醇， 在 85。C下搅拌回流。 1.5 小时后， 反应完毕， 旋干。 加入 150 mL水， 超声粉碎旋干后将所得 产物倒入 300 mL水中， 用饱和 NaHC03溶液调节 pH至 8 , 用氯仿萃 取三次 (共 700 mL), 再用乙酸乙酯萃取三次。 合并乙酸乙酯层， 分别 用 300 mL饱和 NaCl溶液洗涤。 用无水 MgS04干燥半小时， 过滤， 旋干， 合并。 通过柱层析提纯 (氯仿： 曱醇 = 95: 5), 得黄色固体 2.881 g, 收率 51.4%。
采用制备 8a的方法， 合成制备 8b-8ck的化合物。 制备 8b
6-氨基 -4-(3- )喹啉 -3-腈
制备 8c
6-氨基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈 制备 8d
6-氨基 -4-(3 )喹啉 -3-腈
制备 8e
6-氨基 -4-(1Η-吲 -5-基氨基 )-7- (四氢呋喃
制备 8f
-(4-(2-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉-
制备 8g
-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉- 腈
制备 8h
-(4-(4-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3- 腈
制备 8i
-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3- 腈
制备 8j
-(4-(3-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉- 腈
制备 8k
-(4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-
制备 81
-(4-(2-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
制备 8m
-(4-(3-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-3-腈
制备 8n
-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
制备 8o
-(4-(2-曱氧基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹
制备 8p
-(4-(3-曱氧基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -3-腈
制备 8q
-(4-(4-曱氧基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹
制备 8r
-(4-(2-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
制备 8s
-(4-(3-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-3-腈
制备 8t
-(4-(4-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
制备 8u
-(4-(4-叔丁基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹
制备 8v
—氨基—4-(4- (苄氧基) -3-氯苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 8x
-(4-(2-氯苄氧基) -3-氟苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-
制备 8y
-(4-(3-氯苄氧基) -3-氟苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-
制备 8z
-(4-(4-氯苄氧基) -3-氟苯氨基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉- 腈
制备 8aa
6-氨基 -4-((S) 基)喹啉 -3-腈
制备 8ab
6-氨基 -4-((R
制备 8ac
-氨基 -4-(1-苄基 -1H-吲哚 -5-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 8ad
4-(1-(3-氰基苄基) -1Η-吲哚 -5-基氨基 )-6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)
制备 8ae
-(1 -(3-曱氧基苄基) - 1H-吲哚 -5-基氨基 )-6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)
制备 8af
-(1-(3-氯苄基) -1H-吲哚 -5-基氨基 )-6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -3-腈
制备 8ag
6-氨基 -4- ( )喹啉 -3-腈
制备 8ah
-氨基 -4-(6- )喹啉 -3-腈
制备 8ai
-氨基 -4-(6-氟二氢吲哚 -1-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
6-氨基 -4-(4- 基)喹啉 -3-腈
制备 8ak
-氨基 -4-(3,4-二 基氧基)喹啉 -3-腈
制备 8al
-氨基 -4-(6-甲基 -3,4-二氢喹啉 -1 (2H)-基) -7- (四氬吹 -3-基氧基)会啉
-3-腈
制备 8 am
6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基 )-4-(7- (三氟甲基) -3,4-二氢喹啉 - 1 (2H)-
制备 8an
-氨基 -4-( )喹啉 -3-腈
制备 8ao
-(6-氨基 -3-腈 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基)二氢吲哚 -2-曱酸曱酉;
制备 8ap
-氨基 -4-(2- (羟曱 -基氧基)喹啉 -3-腈
制备 8aq
-(6-(1Η-吡咯 -1-基)二氢吲哚 -1-基) -6-氨基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹
制备 8ar
6-氨基 -4- (八氢吲哚 -1-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 8as
6-氨基 -4- (嘧啶 -2-基氨基 )-7- (四氢呋喃
制备 8at
Ν-(2-(6-氨基- -氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧 制备 8au
N-(2-(6-氨基 -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧啶 基) -4- (二曱氨基)苯曱酰胺
制备 8av
N-(2-(6-氨基 -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -5-基)
制备 8aw
N-(5-(6-氨基 -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -2-基)
制备 8ax
N-(5-(6-氨基 -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -2-基) 呋喃 -2-曱酰胺
制备 Say
N-(5-(6-氨基 -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -2-基) 噻吩 -2-曱酰胺
制备 8az
N-(5-(6-氨基- -氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -2-基)
制备 8ba
-(6-氨基 -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基) -N-(4-曱氧基 苯基)嘧啶 -2-基-曱酰胺
制备 8bb
6-氨基 -4- (吡 -2-基氨基 )-7- (四氢呋喃
制备 8bc
6-(6-氨基 -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4-基氨基) -N-(4-曱氧基
制备 8bd
6-氨基 -4- (吡啶 -3-基氨基 )-7- (四氢呋喃- 基氧基)喹啉 -3-腈
制备 8be
6-氨基 -4- (吡 -4-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 8bf
—氨基—4-(6- (苄氧基)吡啶 -3-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 8bg
6-氨基 -4- (吡嗪 -2-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 8bh
-氣基 _4—(3-氯 -4- —基氧基)喹啉 _3 -精
制备 8bi
-氨基 -4-(3-乙 氧基)喹啉 _3_腈
制备 8bj
-4-(4- (苄氧基) _3-氯苯氨基)— 7— (1—甲基哌啶— 基氧基)喹啉 _3 -腈 制备 8bk
-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7-(l-曱基哌啶 -4-基氧基)喹啉
制备 8bl
-(4-(3-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹啉
制备 8bm
-(4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹啉
制备 8bn
-(4-(4-溴苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹啉
-3-腈 制备 8bo
-(4-(4-曱基苄氧基) -3 -氯苯氨基) -6-氨基 -7-( 1 -曱基哌啶 -4-基氧基)喹
制备 8bp
-(4-(4-甲氧基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -6-氨基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)
制备 8bq
-(4-(4-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹
制备 8br
-(4-(4-乙基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹 啉 -3-腈
制备 8bs
-(4-(4-乙氧基苄氧基) - -氯苯氨基) -6-氨基 -7-(1 -曱基哌啶 -4-基氧基)
制备 8bt
-氨基 -4-(3 )喹啉 -3-腈
制备 8bu
6-氨基 -7-(1-
制备 8bv
6-氨基 -7-(1-甲基哌啶 -4-基氧基 )-4- (吡啶 -3-基氨基)喹啉 -3-腈
制备 8bw
6-氨基 -7-(l-
制备 8bx
-氨基 -4-(6- (苄氧基)吡啶 -3-基氨基 )-7-(1-甲基哌啶 -4-基氧基)喹啉 -3-
制备 8by
6-氨基 -4-(3-氯 基)喹啉 -3-腈
制备 8bz
6-氨基 -4-(3-乙炔基苯氨基) -7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 8ca
6-氨基 - 啉-: -腈
制备 8cb
6-氨基 -3-腈
制备 8cc
4-(4-(2-氯 )喹啉 -3-腈
制备 8cd
-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -3-腈 制备 8ce
4-(4-( -3-腈
制备 8cf
-(4-(3-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -6-氨基 -7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 8cg
制备 8ch
制备 8ci
6-氨基 -4-(6- (苄氧基)吡啶 -3-基氨基 )-7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -3-腈 制备 8cj
4-(6-(3-氯苄氧基)吡啶-: -基氨基) -6-氨基 -7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -3-腈
制备 8ck
6- 喹啉 -3-腈
制备 9
向 250 mL单口反应瓶中加入 10.750 g (0.125 mol)巴豆酸、 125 mL 无水乙醚和 19 mL (0.150 mol)三曱基氯化硅， 搅拌 5分钟。 在 35。C搅 拌下滴加吡啶 12 mL (0.150 mol) , 滴完后升温至 38。C, 搅拌回流 3小 时。 抽滤除去白色固体， 常压蒸出乙醚。 减压蒸馏， 收集 10 mmHg、 46。C ~ 48。C馏分得 (E)-2-丁烯酸三曱基硅酯， 为无色液体 12.242 g, 收 率 62.0%
在 250 mL单口反应瓶中加入 12.242 g (77.481 mmol) (E)-2-丁烯酸 三曱基硅酯、 16.550 g (92.977 mmol) NBS、 310 mg (PhC02)2、 100 mL 四氯化碳， 搅拌回流 3.5 小时。 用冰水浴冷却， 过滤除去不溶物。 旋 蒸浓缩至无液体滴下， 减压蒸馏， 收集 9 mmHg、 100。C ~ 102。C馏分， 得目标化合物， 为无色透明液体。 制备 10
(E/Z)-4-溴 -2-丁烯酸三曱基硅酯
依据制备 9的合成方法以 2-丁烯酸为原料制备。 根据中国专利 CN200610138377.9所公开的合成方法合成制备 11、 制备 12和制备 13的化合物。 制备 11
2-(1- (叔丁氧羰基)哌啶 -4-亚基) -乙酸
制备 12
2-(1-(2-曱氧基乙基) -哌啶 -4-亚基）乙酸 制备 13
(E)-2-(l- (叔丁氧羰基)吡咯啉 -3-亚基）乙酸
实施例 1
(E)-4-溴 -N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃
a) 向 lOOmL单口反应瓶中通氩气 5分钟后， 加入 1.363 g (5.75 mmol) (E)-4-溴 -2-丁烯酸三曱基硅酯， 加入 3 mL DCM (分子筛处理）， 保持通氩气，搅拌下加入 0.55 mL草酰氯 (6.325 mmol),加入 1滴 DMF
(色谱纯）， 产生大量气泡， 约 1 分后气泡减少， 继续在室温下搅拌 2 小时， 旋干。
b) 将 2.44 g (5 mmol) 6-氨基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨 基) -7- (四氢呋喃 -3-基-氧基)喹啉 -3-腈溶于 36 mL THF (重蒸），通氩气， 冰水浴冷却， 加入 1.73 mL DIEA (10 mmol), 搅拌 10分钟。 将 a)中所 得旋干产物溶于 14 mL THF (重蒸）， 滴加到反应液中， 在冰水浴下搅 拌过夜。 旋干， 加入 200 mL乙酸乙酯和 150 mL饱和 Na2C03溶液， 在室温下搅拌 10分钟。 分液， 水层用 100 mL乙酸乙酯萃取一次。 合 并乙酸乙酯层， 依次用 200 mL水和 200mL饱和 NaCl溶液洗涤， 用 无水 MgS04干燥半小时， 过滤， 旋干。 通过柱层析提纯（洗脱液： 氯 仿： 曱醇 = 9: 1), 得黄色固体 2.381 g, 收率 75.0%。
MS (M+1): 634。
H^NMR (CDC13): δ 2.222-2.270 (m, 1H); 2.346-2.476 (m, 1H); 3.431-3.458 (m, 1H); 3.925-3.955 (m, 1H); 4.012-4.247 (m, 4H); 5.158 (br， 1H); 5.281 (d, 2H， J=4.8); 6.114-6.422 (m, 2H); 6.905-7.198 (m, 3H); 7.535 (br， 1H); 7.648 (d， 1H， J=6.6); 7.765 (t， 1H， J=6.8); 8.154 (d, 1H， J=76.9); 8.485 (s, 1H); 8.596 (d, 2H， J=3.8); 9.109 (d, 1H， J=42.4)。 实施例 2
(E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃
将 2.35 g (3.704 mmol) (E)-4-溴 -N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基) 苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基-氧基)喹啉 -6-基) -2-丁烯酰胺溶于 40 mL DMF (色语纯）， 用冰水浴冷却， 通氩气。 加入 278 mg Nal (1.852 mmol), 搅拌 30分钟， 加入 604 mg二曱胺盐酸盐（7.408 mmol)、 2.556 §碳酸钾（18.519 11111101)、 59 mg四丁基碘化铵 (0.185 mmol), 在室温下 搅拌过夜。 反应结束后， 将反应液倒入 400 mL饱和 NaHC03溶液中， 析出黄色固体， 用乙酸乙酯萃取三次 (共 550 mL)。 合并乙酸乙酯层， 依次用 300 mL和 300 mL饱和 NaCl溶液洗涤。 用无水 MgS04干燥半 小时， 过滤， 旋干。 通过柱层析提纯（洗脱液： 氯仿： 曱醇 = 9: 1) , 得黄色固体 1.375 g, 收率 62.0%。
MS (M+l): 599。
H^NMR (DMSO-d6 , CH3OH-d4)： δ 2.167-2.219 (m , 1H)； 2.354-2.452 (m, 1H); 2.782 (s, 6H); 3.794 (dd, 1H， ^=8.0; J2=14.0); 3.949-4.074 (m, 5H); 5.258 (br, 1H); 5.546 (s, 2H); 6.795-6.914 (m, 2H); 7.387 (d, 1H， J=8.8); 7.551 (s, 1H); 7.674 (s, 1H); 7.845 (t, 1H， J=6.4); 8.000 (d, 1H， J=7.8); 8.406 (t, 1H， J=7.6); 8.851 (d, 1H， J=5.2); 9.043 (s, 1H); 9.231 (s, 1H)。 实施例 3
(E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基
将 (E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -2-丁烯酰胺溶于 10 mL重蒸曱醇 中， 搅拌下滴加 5 mL HC1的乙醚溶液（1.8 N)。 搅拌 10分钟， 旋干。 用无水曱醇和 2 N盐酸混合液重结晶， 得 (E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基- 曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨 基) -2-丁烯酰胺的盐酸盐晶体 1.163 g。
MS (M+l): 599。
用合成实施例 2化合物的方法合成实施例 4 - 21的化合物。 实施例 4
(E)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+l): 510
实施例 5
(E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-
MS (M+1): 482
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): 5 2.173-2.218 (m, 1H); 2.405-2.468 (m, 1H); 2.746 (s, 3H); 2.755 (s, 3H); 3.774-3.831 (m, 1H); 3.956-4.103 (m, 5H); 4.315 (s, 1H); 5.270 (br, 1H); 6.826-6.968 (m, 2H); 7.500 (s, 3H); 7.559 (s, 1H); 7.768 (s, 1H); 9.074 (s, 1H); 9.219 (s, 1H); 10.037 (s, 1H); 11.340 (br, 2H)。 实施例 6
(E)-N-(4-(4- (苄氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 564 买施例 7
(E)-N-(4-(3-溴苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-
MS (M+1): 536
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): 5 2.157-2.216 (m, 1H); 2.385-2.456 (m, 1H); 2.741 (s, 3H); 2.753 (s, 3H); 3.803 (dd, 1H, ^=8.0, J2=13.6); 3.939-4.103 (m, 5H); 5.266 (br, 1H); 6.826-6.968 (m, 2H); 7.431-7.466 (m, 2H); 7.587-7.608 (m, 1H); 7.718 (s, 1H); 7.786 (s, 1H); 9.110 (s, 1H); 9.222 (s, 1H); 10.052 (s, 1H); 11.345 (br, 2H)。 买施例 8
(E)-N-(4-(4-(2-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 - -基氧基)
MS (M+l): 616
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): δ 2.148-2.211 (m, 1H); 2.380-2.452 (m, 1H); 2.744 (s, 3H); 2.755 (s, 3H); 3.803 (dd, 1H, ^=8.0, J2=13.6); 3.943-4.098 (m, 5H); 5.256 (br, 1H); 5.310 (s, 2H); 6.816-6.971 (m, 2H); 7.258-7.321 (m, 2H); 7.417-7.473 (m, 3H); 7.607-7.652 (m, 2H); 7.750 (s, 1H); 9.082 (s, 1H); 9.203 (s, 1H); 10.056 (s, 1H); 11.312 (br, 2H)。 实施例 9
(E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)
MS (M+l): 616
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (CDC13, CH3OH-d4): δ 2.168-2.202 (m, 1H); 2.425-2.482 (m, 1H); 2.747 (s, 3H); 2.750 (s, 3H); 3.798-3.835 (m, 1H); 3.960-4.121 (m, 5H); 5.250 (br, 1H); 5.325 (s, 2H); 6.834-6.967 (m, 2H); 7.174-7.219 (m, 1H); 7.311-7.361 (m, 2H); 7.461 (q, 2H, J=7.2); 7.674 (s, 1H); 7.822 (s, 1H); 9.090 (s, 1H); 9.212 (s, 1H); 10.085 (s, 1H); 11.387 (s, 1H); 11.441 (s, 1H)。 实施例 10
(E)-N-(4-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺 MS (M+l): 632
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR
(DMSO-d6): δ 2.148-2.213 (m, IH); 2.399-2.452 (m, IH); 2.746 (s,
3H); 2.757 (s, 3H); 3.804 (dd, IH, ^=8.0, J2=13.6); 3.955-4.097 (m,
5H); 5.262 (br, IH); 5.327 (s, 2H); 6.816-6.968 (m, 2H); 7.394-7.465 (m, 3H); 7.545-7.568 (m, IH); 7.664-7.686 (m, 2H); 7.741 (s, IH);
9.078 (s, IH); 9.205 (s, IH); 10.054 (s, IH); 11.316 (br, 2H)。 实施例 11
(E)-N-(4-(4-(3-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基）
MS (M+l): 632
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): 5 2.150-2.211 (m, IH); 2.385-2.454 (m, IH); 2.743 (s, 3H); 2.751 (s, 3H); 3.801 (dd, IH, ^=8.0, J2=13.2); 3.954-4.097 (m, 5H); 5.249 (br, IH); 5.314 (s, 2H); 6.824-6.977 (m, 2H); 7.347 (d, IH, J=8.8); 7.426-7.473 (m, 4H); 7.568 (s, IH); 7.668 (d, IH, J=2.4); 7.790 (s, IH); 9.080 (s, IH); 9.203 (s, IH); 10.066 (s, IH); 11.334 (s, IH); 11.413 (br, 1H)。 买施例 12
(E)-N-(4-(4- (苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
MS (M+l): 598
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): δ 2.152-2.214 (m, 1H); 2.382-5.452 (m, 1H); 2.741 (s, 3H); 2.752 (s, 3H); 3.801 (dd, 1H, J2=13.6); 3.936-4.091 (m,
5H); 5.254 (br, 1H); 5.282 (s, 2H); 6.818-6.975 (m, 2H); 7.345-7.379 (m, 2H); 7.408-7.446 (m, 3H); 7.495-7.513 (m, 2H); 7.642 (d, 1H, J=2.4); 7.778 (s, 1H); 9.055 (s, 1H); 9.195 (s, 1H); 10.028 (s, 1H); 11.292 (s, 1H); 11.418 (br, 1H)。 实施例 13
(E)-N-(4-(4-(2-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)
MS (M+l): 623
将化合物依据实施例 ： 的方法制备成盐酸盐测定 i^-NMR (DMSO-d6): 52.150-2.211 (m 1H); 2.374-2.443 (m, 1H); 2.749 (s,
3H) 2.759 (s, 3H); 3.805 (dd, 1H, J!=7.6, J2=13.2); 3.938-4.089 (m, 5H) 5.271 (br, 1H); 5.420 (s 2H); 6.802-6.955 (m, 2H); 7.433 (s, 2H) 7.601-7.678 (m, 3H); 7.790 (s, 1H); 7.800 (s, 1H); 7.953 (d, 1H, J=8.0); 9.024 (s, 1H); 9.178 (s, 1H); 9.987 (s, 1H); 11.166 (br, 2H) 实施例 14
(E)-N-(4-(4-(4-叔丁基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺 MS (M+l): 654
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): δ 1.268 (s, 9H); 2.121-2.181 (m, 1H), 2.353-2.422 (m, 1H); 2.713 (s, 3H); 2.724 (s, 3H); 3.771 (dd, 1H, ^=8.0, J2=13.6); 3.913-4.067 (m, 5H); 5.198 (s, 2H); 5.271 (br, 1H); 6.787-6.938 (m, 2H); 7.327-7.432 (s, 6H); 7.619 (d, 1H, J=2.8); 7.725 (s, 1H); 9.057 (s, 1H); 9.175 (s, 1H); 10.036 (s, 1H); 11.309 (br, 2H)。 实施例 15
(E)-N-(4-(4-(3-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)
MS (M+l): 623
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): 5 2.150-2.197 (m, 1H); 2.380-2.451 (m, 1H); 2.748 (s, 3H); 2.758 (s, 3H); 3.803 (dd, 1H, ^=8.0, J2=13.6); 3.957-4.098 (m, 5H); 5.259 (br, 1H); 5.365 (s, 2H); 6.821-6.968 (m, 2H); 7.360 (d, 1H, J=8.8); 7.440 (d, 1H, J=8.8); 7.641-7.673 (m, 2H); 7.744 (br, 1H); 7.840 (s, 1H); 7.859 (s, 1H); 7.939 (s, 1H); 9.070 (s, 1H); 9.201 (s, 1H); 10.062 (s, 1H); 11.317 (br, 2H)。 实施例 16
(E)-N-(4-(4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)
MS (M+l): 632 将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): δ 2.147-2.209 (m, 1H); 2.381-2.452 (m, 1H); 2.742 (s, 3H); 2.753 (s, 3H); 3.801 (dd, 1H, ^=8.0, J2=13.6); 3.942-4.096 (m, 5H); 5.253 (br, 1H); 5.290 (s, 2H); 6.818-6.972 (m, 2H); 7.345 (d, 1H, J=8.8); 7.429 (dd, 1H, J2=8.8); 7.512 (dd, 1H, 】尸8.4, J2=14.8); 7.655 (d, 1H, J=2.4); 7.763 (s, 1H); 9.074 (s, 1H); 9.198 (s, 1H); 10.059 (s, 1H); 11.305 (s, 1H); 11.360 (br, 1H)。 实施例 17
(E)-N-(4-(4-(2-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)
MS (M+1): 612
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): 5 2.164-2.195 (m, 1H); 2.368 (s, 3H); 2.403-2.454 (m, 1H); 2.744 (s, 6H); 3.774-3.809 (m, 1H); 3.955-4.097 (m, 5H); 5.260 (s, 3H); 6.824-6.975 (m, 2H); 7.236-7.283 (m, 3H); 7.413-7.498 (m, 3H); 7.651 (s, 1H); 7.780 (s, 1H); 9.082 (s, 1H); 9.208 (s, 1H); 10.069 (s, 1H); 11.348 (br, 2H)。 实施例 18
(E)-N-(4-(4-(3-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基） 喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 612
买施例 19
(E)-N-(4-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃-: -基氧基) 喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+l): 612
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): 5 2.148-2.194 (m, 1H); 2.325 (s, 3H); 2.396-2.448 (m, 1H); 2.743 (s, 3H); 2.754 (s, 3H); 3.801 (dd, 1H, ^=8.0, J2=13.6); 3.953-4.094 (m, 5H); 5.221 (s, 2H); 5.256 (br, 1H); 6.815-6.968 (m, 2H); 7.220 (s, 1H); 7.239 (s, 1H); 7.331-7.423 (m, 4H); 7.632 (d, 1H, J=2.4); 7.739 (s, 1H); 9.059 (s, 1H); 9.190 (s, 1H); 10.049 (s, 1H); 11.259 (br, 1H); 11.335 (br, 1H)。 实施例 20
(E)-N-(3-氰基 -4-((R)-l-苯基乙氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 21
(E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃
氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+l): 599
实施例 22
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基）
- -6：-基、）丙烯 X J酰i 胺 ^
向反应瓶中加入 100 mg (0.205 mmol) 6-氨基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基 曱氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈、 0.3 ml吡啶、 20 mg DMAP和 10 ml THF, 冷却至 0。C。 加入 20 mg (0.22 mmol)丙烯酰氯， 继续于 0。C搅拌 30分钟， 然后升至室温， 搅拌 5小时。 反应结束后过 滤， 将滤液旋干得固体。 将固体用乙酸乙酯溶解， 依次用饱和碳酸钠、 10%乙酸水溶液和饱和食盐水洗涤各一次。 用无水硫酸镁干燥， 过滤 旋干得粗品。 通过薄层层析纯化。
MS (M+1): 542。
用实施例 22中的方法合成实施例 23-28的化合物。 实施例 23
(E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基)丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 556
实施例 24
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -3-曱基丁 -2-烯酰胺
实施例 25
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基）丙炔酰胺
实施例 26
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基）丙酰胺
MS (M+1): 544
实施例 27
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)
MS (M+1): 530
H^NMR (DMSO-d6): δ 2.181 (br, 4Η)， 52.326-2.393 (m, 1H); 3.805 (dd, 1H， J2=12.8); 3.955 (dd, 1H， 】尸7.6， J2=14.4);
4.017-4.058 (m, 2H); 5.279 (br, 1H); 5.319 (s, 2H); 7.303 (s, 1H); 7.375-7.444 (m, 2H); 7.521 (s, 1H); 7.593 (d, 1H， J=8.4); 7.893 (t, 1H， J=8.0); 8.617 (s, 1H); 8.752 (s, 1H); 8.967 (s, 1H); 9.442 (s, 1H)。 实施例 28
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基)苯曱酰胺 MS (M+l): 592
H^NMR (DMSO-d6): δ 2.087-2.132 (m, 1H); 2.287-2.376 (m, 1H); 3.769-3.820 (m, 1H); 3.859-3.948 (m, 2H); 4.019 (dd, 1H， ^=4.4; J2=10.0); 5.298 (s， 2H); 5.348 (br， 1H); 7.234-7.267 (m, 2H); 7.360-7.390 (m， 1H); 7.438 (s, 1H)7.449 (s, 1H); 7.556-7.650 (m, 4H); 7.877 (t, 1H， J=8.0); 7.889 (d, 2H， J=7.2); 8.324 (s, 1H); 8.527 (s, 1H); 8.603 (d， 1H， J=4.4); 8.821 (s, 1H); 9.757 (s, 1H); 9.808 (s, 1H)。 实施例 29
4-(2-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧
向 100 ml单口反应瓶中加入 1 g 2-(1- (叔丁氧羰基)哌啶 -4-亚基) 乙酸和 20 ml无水 THF, 搅拌溶解， 冷却至 -5。C。 加入 0.6 ml氯曱酸 异丁酯和 0.5 ml N-曱基吗啡啉， 搅拌 20分钟。 将 2 g (4.1 mmol) 6-氨 基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3- 腈溶于 20 ml无水吡啶， 将该溶液在冰浴条件下加入到反应瓶中。 反 应结束后， 旋去溶剂。 向残留物中加入氯仿和水， 静置分层。 将氯仿 层用饱和食盐水洗涤一次， 用无水硫酸镁干燥， 过滤旋干， 得粗品。 用乙醇重结晶。
MS (M+l): 711。 实施例 30
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
将实施例 29中所得产品 100 mg溶于 20 ml 20% TFA/DCM溶液。 在室温下搅拌 2小时， 旋干溶剂。 将所得残留物溶于氯仿， 依次用饱 和碳酸钠和饱和食盐水各洗涤一次。 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋去 溶剂， 得目标化合物。
MS (M+1): 611。
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): 5 2.168-2.209 (m, 1H); 52.408-2.451 (m, 1H); 2.576 (bs, 2H); 3.133 (bs, 2H); 3.211 (s, 2H); 3.259 (s, 2H); 3.805-3.830 (m, 1H); 3.939-4.114 (m, 5H); 5.258 (br, 1H); 5.497 (s, 2H); 6.374 (s, 1H); 7.401 (d, 2H, J=8.4); 7.401 (d, 1H, J=8.4); 7.464 (d, 1H, J=8.4); 7.678 (br, 1H); 7.705 (s, 1H); 7.783-7.852 (m, 2H); 8.173-8.214 (m, 1H); 8.785 (s, 1H); 9.090 (s, 1H); 9.213 (s, 1H); 9.468 (br, 1H); 9.710 (s, 1H); 11.342 (br, 2H)。 实施例 31
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)
向 50 ml单口反应瓶中加入 20 mg实施例 30所得产物， 用 10 ml 乙腈溶解， 然后加入 20 mg无水碳酸钾粉末， 再加入 5 mg碘曱烷， 在 室温下搅拌。 反应结束后， 过滤。 将滤液旋干， 将所得粗品通过薄层 层析纯化， 展开剂： 氯仿： 曱醇 = 92: 8。
MS (M+1): 625。 根据实施例 31的方法合成实施例 32-37的化合物。 实施例 32
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2-(1-乙基哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 33
2-(1-苄基哌啶 -4-亚基) -N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基
-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基）乙酰胺
实施例 34
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2-(1 -(2-曱氧基乙基)哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 669
实施例 35
2-(4-(2-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基氨基 )-2-氧代亚乙基)哌啶 -1-基）乙酸曱酯
实施例 36
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2-(1-异丙基哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 37
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2-(1-(2羟基乙基)哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 38
(E/Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基) -2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰胺
根据实施例 29和 30的制备方法， 由（E/Z)-2-(l- (叔丁氧羰基)吡咯 啉 -3-亚基）乙酸代替 2-(1- (叔丁氧羰基)哌啶 -4-亚基）乙酸制备得到目标 化合物。 实施例 39
^-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -N4-(2-(2- (二曱氨基）乙氧基）乙基)富马酸胺
向 50 ml单口反应瓶中加入 20 mg (0.041 mmol) 6-氨基 -4-(3-氯 —4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈、 4 mg 顺丁烯二酸酐、 0.1 ml吡啶和 5 ml THF, 在室温下搅拌。 反应结束后， 旋干溶剂， 通过薄层层析纯化 (展开剂： 氯仿： 曱醇： 乙酸 = 450: 50: 2)。 将所得纯品溶于无水 THF, 加入氨基乙氧基乙醇， 用冰浴降温。 将 8 mg DCC溶于 5 ml无水 THF, 滴加入反应瓶中， 继续搅拌。 反应 结束后， 旋去溶剂， 得粗品。 将所得粗品溶于 5 ml吡啶， 加入 7 mg 对曱苯磺酰氯， 在室温下搅拌。 反应结束后， 旋干溶剂。 将所得粗品 溶于氯仿， 依次用饱和碳酸钠、 1 N HC1和饱和食盐水各洗涤一次。 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋干， 得产品。 将上述所得产品溶于 10 ml 吡啶， 加入二曱胺， 在室温下搅拌。 反应结束后， 旋千溶剂。 通过薄 层层析纯化 (展开剂： 氯仿： 曱醇 = 9: 1), 得目标化合物。
MS (M+1): 700。 实施例 40 N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2-(1-(2-(2-(2-羟基乙氧基）乙基氨基）乙酰基)哌啶 -4-亚基）乙
ml单口反应瓶中加入 20 mg (0.041 mmol)N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧 基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基） 乙酰胺和 10 ml无水 THF , 用冰浴降温。 加入 4.5 mg氯乙酰氯和 0.02 ml无水三乙胺， 继续搅拌。 反应结束后， 旋干溶剂。 将残留物用氯仿 溶解， 用水洗涤三次， 用饱和食盐水洗涤一次。 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋干。 将上述所得粗品溶于 10 ml乙腈， 加入 4 mg氨基乙氧基 乙醇和 0.2 ml三乙胺， 在室温下搅拌。 反应结束后， 旋干溶剂。 通过 薄层层析纯化， 展开剂： 氯仿： 曱醇 = 9: 1。
MS (M+1): 756。 实施例 41
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)
根据实施例 22的方法， 用曱磺酰氯代替丙烯酰氯制备得到。
MS (M+1): 689。
根据实施例 29和实施例 30的方法，合成实施例 42-132的化合物。 实施例 42
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+l): 522
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): δ 2.143-2.214 (m, 1H); 52.372-2.443 (m, 1H); 2.561 (bs, 2H); 3.123 (bs, 2H); 3.169-3.240 (m, 4H); 3.803 (dd, 1H, ^=8.0, J2=13.6); 3.927-4.099 (m, 5H); 5.258 (br, 1H); 6.357 (s, 1H); 7.507 (br, 1H); 7.567 (t, 1H, J=9.0); 7.744-7.794 (m, 2H); 9.069 (s, 1H); 9.170 (s, 1H); 9.409 (br, 2H); 9.651 (s, 1H); 11.248 (s, 1H)。 实施例 43
N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 44
N-(4-(3-溴苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶
-4-亚基）乙酰胺
MS (M+l): 548
实施例 45
N-(4-(4-(2-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 46
N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 628
实施例 47
N-(4-(4-(4-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氩呋喃 -3-基氧基)喹啉
-6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 48
N-(4-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
_6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺 实施例 49
N-(4-(4-(3-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+l): 644
实施例 50
Ν-(4-(4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+l): 644
实施例 51
N-(4-(4-(2-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+l): 624
实施例 52
N-(4-(4-(3-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 624
实施例 53
N-(4-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 624
实施例 54
N-(4-(4-(2-曱氧基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 640
实施例 55
N-(4-(4-(3-曱氧基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 56
N-(4-(4-(4-曱氧基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 57
N-(4-(4-(2-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 635 买施例 58
N-(4-(4-(3-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 59
N-(4-(4-(4-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 60
N-(4-(4-(4-叔丁基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 666 实施例 61
N-(4-(4- (苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 62
Ν-(4-(1Η-吲哚 -5-基氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 509
实施例 63
Ν-(4-(4-(2-氯苄氧基) -3-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
—6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 628
实施例 64
N-(4-(4-(3-氯苄氧基) -3-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 65
N-(4-(4-(4-氯苄氧基) -3-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
—6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 66
N-(3-氰基 -4-((S)-l-苯基乙氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 498
实施例 67
N-(3-氰基 -4-((R)-l-苯基乙氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 68
N-(4-(l-苄基 -1H-吲哚 -5-基氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 69
N-(4-(l-(3-氰基苄基) -1H-吲哚 -5-基氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 624
实施例 70
N-(4-(l-(3-曱氧基苄基) -1H-吲哚 -5-基氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 71
N-(4-(l-(3-氯苄基) -1H-吲哚 -5-基氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 72
N— (3-氰基 -4- (二氢吲哚 -1-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶―4—亚基）乙酰胺
MS (M+1): 496
实施例 73
N-(4-(;6-氯二氢吲哚 -1-基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 74
N-(3-氰基 -4-(6-氟二氢吲哚 -1-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 75
N-(4-(4-氯二氢吲哚 -1-基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 530
实施例 76
N-(3-氰基 -4-(3,4-二氢喹啉 -1 (2H)-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 77
N-(3-氰基 -4-(6-曱基 -3,4-二氢喹啉 -1 (2H)-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 78
N-(3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基 )-4-(7- (三氟曱基) -3,4-二氢喹啉 -1
(2H)-基)-喹啉- 6-基)- 2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 578
实施例 79
N-(4-(6- (苄氧基)二氢吲哚 - 1-基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 80
1-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4- 基) -二氢吲哚 -2-曱酸曱酯
实施例 81
N-(3-氰基 -4-(2- (羟曱基)二氢吲哚 -1-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 526
实施例 82
Ν-(4-(6-(1Η-吡咯 -1-基)二氢吲哚 -1-基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 83
N-(3-氰基 -4- (八氢吲哚 -1-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶―4—亚基）乙酰胺
实施例 84
N-(3-氰基 -4- (嘧啶 -2-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶―4—亚基）乙酰胺
MS (M+1): 472 实施例 85
N-(2-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-4-基氨基)嘧啶 -5-基)苯曱酰胺
实施例 86
N-(2-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-4-基氨基)嘧啶 -5-基) -4- (二曱氨基)苯曱酰胺
实施例 87
N-(3-氰基 -4-(5- (苯磺酰氨基)嘧啶 -2-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 627 买施例 88
N-(5-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-4-基氨基)嘧啶 -2-基)苯曱酰胺
实施例 89
N-(5-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-4-基氨基)嘧啶 -2-基)呋喃 -2-曱酰胺
实施例 90
N-(5-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-4-基氨基)嘧啶 -2-基)噻吩 -2-曱酰胺
MS (M+1): 597
实施例 91
N-(5-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃-: -基氧基)喹啉
-4-基氨基)嘧啶 -2-基)环己基曱酰胺
买施例 92
5-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4- 基氨基) -N-(4-曱氧基苯基)嘧啶 -2-曱酰胺
实施例 93
N-(3-氰基 -4- (吡啶 -2-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 471
实施例 94
6-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -4- 基氨基) -N-(4-曱氧基苯基)烟酰胺
实施例 95
N-(3-氰基 -4- (吡啶 -3-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶―4—亚基）乙酰胺
实施例 96
N-(3-氰基 -4- (吡啶 -4-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶―4—亚基）乙酰胺
实施例 97
N-(4-(6- (苄氧基)吡啶 -3-基氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 577 买施例 98
N-(3-氰基 -4- (吡嗪 -2-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 99
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
买施例 100
N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7-(l-曱基哌啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 521
实施例 101
N-(4-(4- (苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(l-曱基哌啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
买施例 102
N-(4-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
买施例 103
N-(4-(4-(3-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 671 买施例 104
N-(4-(4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(l-曱基哌啶 -4-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 105
N-(4-(4-(4-溴苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 106
N-(4-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 651
买施例 107
N-(4-(4-(4-曱氧基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
买施例 108
N-(4-(4-(4-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(l-曱基哌啶 -4-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 109
N-(4-(4-(4-乙基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 665
实施例 110
N-(4-(4-(4-乙氧基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(l-曱基哌啶 -4-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 111
N-(4-(3-氯 -4-苯氧基苯氨基 )-3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 112
N-(3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-4- (吡啶 -2-基氨基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 113
N-(3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-4- (吡啶 -3-基氨基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 498 买施例 114
N-(3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-4- (吡啶 -4-基氨基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 115
N-(4-(6- (苄氧基)吡啶 -3-基氨基 )-3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹啉
-6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 604
买施例 116
Ν-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶
-4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 529
实施例 117
N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶
-4-亚基）乙酰胺
买施例 118
N-(3-氰基 -4-(4-苯氧基苯氨基 )-7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶
-4-亚基）乙酰胺
实施例 119
N-(4-(4- (苄氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7-(P比啶 -4-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶
-4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 583 实施例 120
N-(4-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(P比啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 121
N-(4-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- 比啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 122
N-(4-(4-(4-曱氧基苄氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7-(P比啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 613
实施例 123 :
N-(4-(4-(3-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(P比啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺。 MS (M+1): 642。
实施例 124
N-(3-氰基 -4- (吡啶 -2-基氨基 )-7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4- 亚基）乙酰胺
MS (M+1): 478
实施例 125
N-(3-氰基 -7- (吡啶 -4-基氧基 )-4- (嘧啶 -2-基氨基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4- 亚基）乙酰胺
实施例 126
N-(4-(6- (苄氧基)吡啶 -3-基氨基 )-3-氰基 -7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 584 买施例 127
N-(4-(6-(3-氯苄氧基)吡啶 -3-基氨基 )-3-氰基 -7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 618
实施例 128
N-(3-氰基 -4-(6- (苯氧基吡啶 -3-基氨基 )-7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 129
N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉
-6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺
实施例 130
(E/Z)-N-(3-氰基 -4-(6- (苯氧基吡啶 -3-基氨基 )-7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰胺
买施例 131
(E/Z)-N-(3-氰基 -7-(l-曱基哌啶 -4-基氧基 )-4-(6- (苯氧基吡啶 -3-基氨基) 喹啉 -6-基) -2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 576
实施例 132
(E/Z)-N-(3-氰基 -4-(6- (苯氧基吡啶 -3-基氨基 )-7- (四氢呋喃- -基氧基:)喹 啉 -6-基) -2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰胺
MS (M+1): 549
实施例 133
4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-6-曱氧基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -3-腈
参照中国专利 ZL03815201.0的方法， 合成目标化合物。
MS (M+1): 503。
实施例 134
4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-6- (哌啶 -1-基) -7- (四氢呋喃 -3-基
向 50 ml单口反应瓶中加入 20 mg (0.041 mmol) 6-氨基 -4-(3-氯
—4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈、 10 mg 无水碳酸钾粉末和 5 ml氯仿， 加入 10 mg 1 ,5-二溴戊烷， 在室温下搅 拌。 反应结束后， 过滤。 将滤液旋干， 并将所得残留物通过薄层层析 纯化， 展开剂： 氯仿： 曱醇 = 9: 1 , 得纯品。
MS (M+1): 556。 参照中国专利 ZL03815201.0的方法，合成实施例 135-137的化合 物。 实施例 135
4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-6-(2-曱氧基乙氧基) -7- (四氢呋喃
-3-基氧基)喹啉 -3-腈
MS (M+1): 547
实施例 136
4-(3-氯 _4-(p比啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-6-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧 基)- 7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
实施例 137
4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-6-(2-吗啡啉基乙氧基) -7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈
采用实施例 2的方法， 合成实施例 138 - 206的化合物。 实施例 138
(S，E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二甲氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+l): 599
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定比旋度 (测定条 件： 20°C, 钠光灯 D线 589 nm): +51.4° 实施例 139
(R,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 140
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-
MS (M+l): 482
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): δ 2.144-2.232 (m, 1H); 2.375-2.469 (m, 1H); 2.741 (s, 3H); 2.756 (s, 3H); 3.765-3.837 (dd, 1H, J^IO.8; J2=16.0); 3.930-4.109 (m, 5H); 4.327 (s, IH); 5.246 (br, IH); 6.839-6.997 (m, 2H); 7.508-7.511 (m, 3H); 7.576 (s, IH); 7.848 (s, IH); 9.080 (s, IH); 9.226 (s, IH); 10.081 (s, IH); 11.356 (br, IH); 11.505 (br, 1H)。
比旋度 (测定条件： 20。C, 钠光灯 D线 589 nm): +10.3。 实施例 141
(R,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 142
(S,E)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-
MS (M+1): 510
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定比旋度 (测定条 件： 20°C, 钠光灯 D线 589 nm): +21.2。 实施例 143
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二乙氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 510
实施例 144
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -4- (哌啶- 1 -基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 145
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (吗啡啉—4-基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 146
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -4- (叔丁基氨基) -丁 -2-烯酰胺 实施例 147
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (苄氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 148
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -4-(6-羟基己氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 149
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -4-(N-曱基苄氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+l): 558
买施例 150
(S,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 151
(S,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基) -4- (哌啶- 1 -基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 152
(S,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃-:
基氧基)喹啉 -6-基) -4- (吗啡啉 -4-基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 641
实施例 153
(S,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃- 基氧基)喹啉 -6-基) -4- (叔丁氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 154
(S,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基) -4-(6-羟基己氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 155
(S,E)-N-(4-(4- (苄氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 564
买施例 156
(S,E)-N-(4-(3-溴苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 157
(S,E)-N-(4-(4-(2-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 158
(S,E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 616
实施例 159
(S,E)-N-(4-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 160
(S,E)-N-(4-(4-(3-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基） 喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 632
实施例 161
(S,E)-N-(4-(4- (苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 598
实施例 162
(S,E)-N-(4-(4-(2-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 163
(S,E)-N-(4-(4-(4-叔丁基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 164
(S,E)-N-(4-(4-(3-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 623
实施例 165
(S,E)-N-(4-(4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 166
(S,E)-N-(4-(4-(2-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 167
(S,E)-N-(4-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 612
实施例 168
(S,E)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二乙胺基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 169
(S,E)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -4- (哌啶- 1 -基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 170
(S,E)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (吗啡啉—4-基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 552
实施例 171
(S，E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯胺基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -4- (二乙胺基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 172
(S,E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯胺基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -4- (哌啶 -1-基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 173
(S，E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯胺基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -4- (吗啡啉 -4-基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 658
实施例 174
(E)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (吡啶 -3-基氧基)喹啉 -6-基) - 4- (二
MS (M+1): 517。
将化合物依据实施例 3 的方法制备成盐酸盐测定 -NMR (DMSO-d6): 5 2.732 (s, 3H); 2.744 (s, 3H); 3.945 (t, 2H, 】 6.0); 3.955-4.097 (m, 5H); 6.784-6.989 (m, 2H); 7.544-7.621 (m, 3H); 7.781-7.853 (m, 2H); 8.029 (dd, IH, J^l.6, J2=8.8); 8.695 (d, IH, J=4.8); 8.773 (d, IH, J=2.8); 9.079 (s, IH); 9.346 (s, IH); 10.739 (s, IH); 11.428 (br, 1H)。 实施例 175
(E/Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 600 实施例 176
(E/Z)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 177
(E/Z)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 178
(E/Z)-N-(4-(4- (苄氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 564
实施例 179
(E/Z)-N-(4-(3-溴苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 180
(E/Z)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 181
(S,E/Z)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二乙氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+1): 510
实施例 182
(S,E/Z)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6 基)—4- (哌啶- 1 -基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 183
(S,E/Z)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )- 7- (四氢呋喃- 3-基氧基)喹啉- 6- 基)—4- (吗啡啉 -4-基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 184
(S,E/Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃
-3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙氨基) -丁 -2-烯酰胺 实施例 185
(S,E/Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-甲氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃
-3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (哌啶 -1-基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 186
(S,E/Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-甲氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃
-3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (吗啡啉 -4-基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 187
(S,E/Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(2-甲氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS (M+l): 629
实施例 188
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃. -基氧基)喹啉 —6—基)—4- (二乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺；
MS(M+1): 542
实施例 189
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃- ；-基氧基)喹啉 —6-基)—4— (N-甲基曱氧基乙基氨基) -丁—2-烯酰胺
MS(M+1): 526
实施例 190
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-6—基)—4-( N-曱基乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS(M+1): 512
实施例 191
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 192
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-6-基) -4- (二乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 193
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 —6—基) -4-(N-曱基曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS(M+1): 554
实施例 194 (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-( N-曱基乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺
195
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
-6-基) -4- (二曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS(M+1): 598
实施例 196
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 197
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -7- (四氢呋喃- 氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS(M+1): 660
实施例 198
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4-( N-曱基乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 199
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -7- (四氩呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS(M+1): 704
实施例 200
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 201 (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-甲氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS(M+1): 643
实施例 202
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-甲氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-( N-曱基乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS(M+1): 639
实施例 203
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-甲氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS(M+1): 687
实施例 204
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(6-羟基己氨基) -丁 -2-烯酰胺
MS(M+1): 671
实施例 205
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 —6-基) -4-(6-羟基己氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 206
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4-(6-羟基己氨基) -丁 -2-烯酰胺
实施例： 207
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -4-(N-曱基 -6-氨基 -1-己醇基) -丁 -2-烯酰胺
取 552mg(0.001mol)(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢 呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-( 6-氨基 -1-己醇基) -丁 -2-烯酰胺溶于 15mlDMF中搅拌均匀， 依次加入 156mg(l .lmmol)碘曱烷， 276mg(2mmol)无水碳酸钾， 11 mg(0.03mmol)四丁基碘化铵于室温避光 搅拌。 48小时后停止反应， 将反应液加入到 150ml饱和碳酸氢钠溶液 中， 用 150ml乙酸乙酯萃取一次， 保留有机相， 加入无水硫酸镁干燥 半个小时。 半个小时后出去干燥剂， 真空浓缩有机相， 得黄色固体。 通过柱层析提纯 (洗脱液： 氯仿： 曱醇 = 9: 1), 得黄色固体 342mg， 收率 60.5%。
采用实施例 207的方法， 合成实施例 208 - 210的化合物。
实施例 208 (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基 -6-氨基- 1 -己醇基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 209
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基 -6-氨基 -1-己醇基) -丁 -2-烯酰胺
实施例 210
(S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基 -6-氨基- 1 -己醇基) -丁 -2-烯酰胺
生物实施例
以下生物实施例的描述中所用的缩写语如下： EGFR-TK: 细胞内 表皮生长因子受体磷酰化酶； A431 (人类上皮腺癌细胞株)； A549: 人 类肺癌细胞株； LoVo: 人类肠癌细胞株； NCI-H460: 人类大细胞肺癌 细胞株； NCI-N87: 人类胃癌细胞株； Sk-Br-3 : 人类乳腺癌细胞株； SW620： 人类结直肠癌细胞株； BT-474： 人类乳腺癌细胞株； CCRF-CEM/T: 人类急性淋巴细胞白血病细胞耐紫杉醇； Fadu: 人类 头颈部癌细胞株； BxPC-3: 人类胰腺癌细胞株； AsPC-1 : 人类胰腺癌 细胞株； SK-OV-3 : 人类卵巢癌细胞株； NCI-H358: 人类非小细胞肺 癌细胞株; NCI-H1650: 人类非小细胞肺癌细胞株； MDA-MB-453 ： 人类乳腺癌细胞株； PGT: 多聚谷氨酸酪氨酸； PBS: 磷酸緩沖液， pH 7.4; ATP: 三磷酸腺苷； TKB: 酪氨酸激酶反应緩沖液； SDS ： 十二烷基石黄酸钠； PBST: 含有 0.05%吐温 20的 PBS; BSA: 牛血清 白蛋白； HRP:辣根过氧化物酶； TMB: 3,3，,5,5，-四曱基联苯胺； DTT ： 二硫基苏糖醇； ddH20:双蒸水； MTT: 四氮唑蓝； DMEM: Dulbecco's Modified Eagle's Medium; F12: F-12 Nutrient Mixture (Ham); EDTA: 乙二胺四乙酸； RPMI-1640: RPMI-1640 Medium; FBS: 胎牛血清； SRB:橫酰罗丹明； Tris:三羟曱基氨基曱烷； EMEM: Minimum Essential Medium with Earle's salts; NEAA: 非必需氨基酸； McCoy's 5A: McCoy's 5 A Medium; HEPEs: 羟乙基哌嗪乙磺酸； DMSO: 二曱基亚 石风。
生物实施例 1
A431细胞生长抑制试验 (MTT检测） 一、 实验材料：
1. 细胞株： A431 (人类上皮腺癌细胞株）；
2. MTT; 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 45%DMEM, 45%F12+10%FBS;胰酶 (以 PBS配制成 0.25% (w/v)的溶液， 加入 0.53mM EDTA); PBS; 96孔细胞培养板。
三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm);
2. 吸去培养液， 力口 5 ml PBS洗 1-2遍；
3. 吸去 PBS , 力口 2 ml 0.25%胰酶， 浸润 1 min;
4. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37°C消化约 15 min;
5. 加 4 ml完全培养液， 终止消化， 以 l ml枪小心沖刷细胞， 并 制成均匀的细胞悬液，植入 96孔细胞培养板，每孔 2500个细胞 /100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化合物的培养液 100 μΐ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 68 h。
6. 吸去培养液；
7. 每孔加 100 μΐ含 0.5 mg/ml MTT的无血清培养液， 孵育 4 h;
8. 轻轻吸去培养液；
9. 每孔加 100 l DMSO, 振荡溶解；
10. 490 nM下测定 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实验孔细胞生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC5。： 抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合 得到。 表 1、 实施例中部分化合物（ΙμΜ)对 A431细胞生长抑帝
生物实施例 2
ΒΤ-474细胞生长抑制试验 (SRB检测） 一、 实验材料：
1. 细胞株： ΒΤ-474 (人类乳腺癌细胞株）；
2. SRB: 购自 Sigmaaldrich, 商品编号： S9012 , 批次： 047K3751 , 室温下保存； 用 1%的冰乙酸配制成 0.4% (w/v)的工作液， 4。C下保存； 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基 (90% EMEM + 10% FBS + 0.1 mM NEAA, 4。C下保存）； 胰 酶 （以 PBS配制成 0.25% (w/v)的溶液， 加入 0.53 mM EDTA); PBS; FBS (胎牛血清）； Tris; 冰乙酸； 96孔细胞培养板。
三、 实险方法： 1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm), 吸去培养液， 加入 5 mL PBS洗板 1-2遍；
2. 吸去 PBS , 加 1.5 mL 0.25%胰酶， 浸润 30 s;
3. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37°C消化约 5 min;
4. 加 3 mL完全培养基， 终止消化， 以 l ml枪小心沖刷细胞， 并 制成均匀的单细胞悬液；
5. 将细胞悬液计数后， 稀释至 l x 105个 /ml混勾铺板， 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔先加入 80 μΙ7孔完全培养基， 再 加含化合物的培养液 20 μΐ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 70 h;
6. 吸去培养液， 每孔加入 100 稀释至 10%的 TCA固定细胞，
4°C冰箱放置 1 h;
7. 吸去 TCA固定液， 每孔加入 150 ddH20洗板 5次；
8. 洗尽固定液后， 室温下风干；
9. 每孔加入 60 SRB染色液， 室温下染色 15 min;
10. 吸去 SRB染色液， 每孔加入 150 μL 1%的冰乙酸洗板 5次；
11. 洗尽 SRB染色液后， 室温下风干；
12. 每孔加入 100 10 mM Tris, 振荡溶出 SRB;
13. 570 nM下测定其 OD值。
四、 实验结果：
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实险孔细 生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC5。： 抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合 得到。 表 3、 实施例中部分化合物（ΙμΜ)对 ΒΤ-474细胞生长抑制率
化合物 生长抑 化合物 生长抑 化合物 生长抑 制率(％) 制率(％) 制率(％) 实施例 4 79 实施例 5 85 实施例 8 79 实施例 9 78 实施例 13 75 实施例 15 71 实施例 16 72 实施例 138 82 实施例 139 81 实施例 140 85 实施例 141 89 实施例 142 89 实施例 143 87 实施例 145 75 实施例 147 75 实施例 149 79 实施例 150 82 实施例 151 80 实施例 152 78 实施例 156 70 实施例 158 82 实施例 162 80 实施例 166 69 实施例 167 75 实施例 168 86 实施例 169 80 实施例 171 84 实施例 172 62 实施例 173 67 实施例 176 89 实施例 177 87 实施例 180 78 实施例 181 87 实施例 183 75 实施例 184 83 实施例 186 80 实施例 189 85 实施例 192 85 实施例 198 78 实施例 201 80 实施例 203 82 实施例 205 75 表 4、 实施例中部分化合物对 BT-474细胞生长抑制活性 (IC50)
生物实施例 3
Α549细胞生长抑制试验 (ΜΤΤ检测） 一、 实验材料：
1. 细胞株： Α4549 (人类肺癌细胞株）；
2. ΜΤΤ; 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90%F12K+10%FBS; 胰酶 (以 PBS配制成 0.25% (w/v)的 溶液， 加入 0.53mM EDTA); PBS; 96孔细胞培养板。
三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm);
2. 吸去培养液， 力口 5 ml PBS洗 1-2遍；
3. 吸去 PBS , 加 2 ml 0.25%胰酶， 浸润 1 min;
4. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37 消化约 2 1^11；
5. 力口 4 ml完全培养液， 终止消化， 以 l ml枪小心沖刷细胞， 并 制成均匀的细胞悬液，植入 96孔细胞培养板，每孔 2500个细胞 /100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化合物的培养液 100 μΐ, 37。C , 5% C02条件下继续孵育 72 h。
6. 吸去培养液；
7. 每孔加 100 μΐ含 0.5 mg/ml MTT的无血清培养液， 孵育 3 h; 8. 轻轻吸去培养液；
9. 每孔加 100 l DMSO, 振荡溶解；
10. 490 nM下测定 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实险孔细 生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC50: 抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合 得到。 表 5、 实施例中部分化合物对 A549细胞生长抑制活性 (IC50)
生物实施例 4
LoVo细胞生长抑制试验 (MTT检测） 一、 实验材料：
1. 细胞株： LoVo (人类肠癌细胞株）；
2. MTT; 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90%RPMI-1640+10%FBS;胰酶（以 PBS配制成 0.25% (w/v) 的溶液， 加入 0.53mM EDTA); PBS; 96孔细胞培养板。
三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm);
2. 吸去培养液， 力口 5 ml PBS洗 1-2遍；
3. 吸去 PBS , 力口 2 ml 0.25%胰酶， 浸润 1 min;
4. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37 消化约 4 1^11；
5. 力口 4 ml完全培养液， 终止消化， 以 l ml枪小心沖刷细胞， 并 制成均勾的细胞悬液， 植入 96孔细胞培养板， 每孔 3000-4000个细胞 /100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化合物的 培养液 100 μΐ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 72 h。
6. 吸去培养液；
7. 每孔加 100 μΐ含 0.5 mg/ml MTT的无血清培养液， 孵育 4 h;
8. 轻轻吸去培养液；
9. 每孔加 100 l DMSO, 振荡溶解；
10. 490 nM下测定 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实验孔细胞生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC50: 抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合 得到。 表 6、 实施例中部分化合物对 LoVo细胞生长抑制活性 (IC50)
生物实施例 5
NCI-H460细胞生长抑制试验 (ΜΤΤ检测）
一、 实验材料：
1. 细胞株： NCI-H460 (人类大细胞肺癌细胞株）；
2. MTT; 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90%RPMI-1640+10%FBS;胰酶（以 PBS配制成 0.25% 的溶液， 加入 0.53mM EDTA); PBS; 96孔细胞培养板。
三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm); 2. 吸去培养液， 力口 5 ml PBS洗 1-2遍；
3. 吸去 PBS , 力口 2 ml 0.25%胰酶， 浸润 1 min;
4. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37° 消化约 2 1^11；
5. 力口 4 ml完全培养液， 终止消化， 以 l ml枪小心沖刷细胞， 并 制成均匀的细胞悬液，植入 96孔细胞培养板，每孔 2500个细胞 /100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化合物的培养液 100 μΐ, 37。C, 5% C02继续孵育 72 h。
6. 吸去培养液；
7. 每孔加 100 μΐ含 0.5 mg/ml MTT的无血清培养液， 孵育 3 h;
8. 轻轻吸去培养液；
9. 每孔加 100 l DMSO, 振荡溶解；
10. 490 nM下测定 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实险孔细 生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC50: 抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合 得到。 表 7、 实施例中部分化合物对 NCI-H460细胞生长抑制活性 (IC50)
生物实施例 6
NCI-N87细胞生长抑制试验 (ΜΤΤ检测） 一、 实验材料：
细胞株： NCI-N87 (人类胃癌细胞株）；
ΜΤΤ; 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90%RPMI-1640+10%FBS; ； 胰酶 (以 PBS配制成 0.25% (w/v)的溶液， 加入 0.53mM EDTA); PBS; 96孔细胞培养板。
三、 实险方法： 1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm);
2. 吸去培养液， 力口 5 ml PBS洗 1-2遍；
3. 吸去 PBS , 力口 1.5 ml 0.25%胰酶， 浸润 1 min;
4. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37°C消化约 12 min;
5. 加 4.5 ml完全培养液， 终止消化， 以 1 ml枪小心沖刷细胞， 并制成均匀的细胞悬液，植入 96孔细胞培养盘，每孔 17000个细胞 / 100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化合物的培养 液 ΙΟΟ μΙ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 72 h。
6. 吸去培养液；
7. 每孔加 100 μΐ含 0.5 mg/ml MTT的无血清培养液， 孵育 3 h;
8. 轻轻吸去培养液；
9. 每孔加 100 l DMSO, 振荡溶解；
10. 490 nM下测定 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实险孔细 生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC50: 抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合 得到。 表 8、 实施例中部分化合物对 NCI-N87细胞生长抑制活性 (IC50)
生物实施例 7
Sk-Br-3细胞生长抑制试验 (SRB检测） 一、 实验材料：
1. 细胞株： Sk-Br-3 (人类乳腺癌细胞株）； 2. SRB: 购自 Sigmaaldrich, 商品编号： S9012 , 批次： 047K3751 , 室温下保存； 用 1%的冰乙酸配制成 0.4% (w/v)的工作液， 4。C下保存； 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90%DMEM+10%FBS; 胰酶 （以 PBS配制成 0.25% (w/v) 的溶液， 加入 0.53 mM EDTA); PBS; Tris; 冰乙酸； 96孔细胞培养 板。
三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm), 吸去培养液， 加入 5 mL PBS洗板 1-2遍；
2. 吸去 PBS , 加 1.5 mL 0.25%胰酶， 浸润 30 s;
3. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37°C消化约 1.5 ~ 2 min;
4. 力口 4 ml完全培养液， 终止消化， 以 l ml枪小心沖刷细胞， 并 制成均匀的单细胞悬液；
5. 将细胞悬液计数后，稀释至 l x lO5个 /ml,混匀铺板；每孔 10000 个细胞 /100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化 合物的培养液 100 μΐ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 91 h。
6. 吸去培养液， 每孔加入 100 稀释至 10%的 TCA固定细胞， 4°C冰箱放置 1 h;
7. 吸去 TCA固定液， 每孔加入 150 ddH20洗板 5次；
8. 洗尽固定液后， 室温下风干；
9. 每孔加入 60 SRB染色液， 室温下染色 15 min;
10. 吸去 SRB染色液， 每孔加入 150 1%的冰乙酸洗板 5次；
11. 洗尽 SRB染色液后， 室温下风干；
12. 每孔加入 100 10 mM Tris, 振荡溶出 SRB;
13. 570 nM下测定其 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
细胞铺板时起始细胞含量的 OD值： To;
不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值： PC;
加入化合物的实险孔细 生长后的 OD值： Ti;
不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值： NC。
(1)若 Ti>To, 则表明加入化合物后细胞仍有生长， 此时： 实验孔与正常孔细胞比率（对照细胞生长的％ )
= (Ti-To)/(PC-To) l00%
比率 GI5。为 50%的点的化合物浓度。
(2)若 Ti<To, 则表明化合物加入后， 细胞逐渐死亡， 此时： 被杀死的细胞占接种细胞的比率 (被杀死细胞％)
= (Ti-To)/(To-NC) l00%
LC50为初始接种浓度被杀死一半时的化合物浓度点 (3)若 Ti = To ,则表明在化合物存在下，细胞生长与死亡趋于平衡, 该点 4t合物浓度定义为 TGI (total growth inhibiton, 总生长 制） 表 9、 实施例中部分化合物对 Sk-Br-3细胞生长抑制活性 (GI50)
生物实施例 8
SW620细胞生长抑制试验 (SRB检测） 一、 实验材料：
细胞株： sw o (人类结直肠癌细胞株）；
SRB: 购自 Sigmaaldrich, 商品编号： S9012 , 批次： 047K3751 , 室温下保存 RT; 用 1%的冰乙酸配制成 0.4% (w/v)的工作液， 在 4。C 下保存； 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90%L15+10%FBS; 胰酶 （以 PBS配制成 0.25% (w/v)的 溶液， 加入 0.53 mM EDTA); PBS; Tris; 冰乙酸； 96孔细胞培养板。 三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm), 吸去培养液， 加入 5 mL PBS洗板 1-2遍；
2. 吸去 PBS , 加 1.5 mL 0.25%胰酶， 浸润 30 s;
3. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37°C消化约 1.5 ~ 2 min;
4. 力口 4 ml完全培养液， 终止消化， 以 l ml枪小心沖刷细胞， 并 制成均匀的单细胞悬液；
5. 将细胞悬液计数后，稀释至 1.5x l05个 /ml混匀铺板，每孔 15000 个细胞 / 100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含 化合物的培养液 100 μΐ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 91 h;
6. 吸去培养液， 每孔加入 100 稀释至 10%的 TCA固定细胞， 4°C冰箱放置 1 h;
7. 吸去 TCA固定液， 每孔加入 150 μ∑ ddH20洗板 5次；
8. 洗尽固定液后， 室温下风干； 9. 每孔加入 60 SRB染色液， 室温下染色 15 min;
10. 吸去 SRB染色液， 每孔加入 150 1%的冰乙酸洗板 5次；
11. 洗尽 SRB染色液后， 室温下风干；
12. 每孔加入 100 10 mM Tris, 振荡溶出 SRB;
13. 570 nM下测定其 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
细胞铺板时起始细胞含量的 OD值： To
不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值： PC
加入化合物的实险孔细 生长后的 OD值： Ti
不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值： NC
(1)若 Ti>To, 则表明加入化合物后细胞仍有生长， 此时： 实验孔与正常孔细胞比率（对照细胞生长的％ )
= (Ti-To)/(PC-To) l 00%
比率 GI5。为 50%的点的化合物浓度。
(2)若 Ti<To, 则表明化合物加入后， 细胞逐渐死亡， 此时： 被杀死的细胞占接种细胞的比率 (被杀死细胞％)
= (Ti-To)/(To-NC) l 00%
LC50为初始接种浓度被杀死一半时的化合物浓度点。
(3)若 Ti = To,则表明在化合物存在下，细胞生长与死亡趋于平衡, 该点 4t合物浓度定义为 TGI (total growth inhibiton, 总生长 制）。 表 10、 实施例中部分化合物对 SW620细胞生长抑制活性 (GI50)
生物实施例 9
CCRF-CEM/T细胞生长抑制试验 (ΜΤΤ检测）
一、 实验材料：
细胞株： CCRF-CEM/T (人类急性淋巴细胞白血病细胞）；
ΜΤΤ; 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90% RPMI-1640 + 10% FBS; PBS; 96孔细胞培养板； 三联裂解液： 10%SDS , 5%异丁醇， 0.012M HC1。
三、 实险方法：
1. 培养细胞至对数生长期； 该细胞为悬浮细胞；
2. 离心收集细胞， 以完全培养基重悬细胞至所需的浓度， 细胞悬 液， 植入 96孔细胞培养盘， 每孔 20000个细胞， 并加入化合物， 使体 系的终体积为 120μ1。 37。C, 5% C02条件下继续孵育 72h;
7. 每孔加 30μ1 含 2.5mg/ml MTT 的无血清培养液， 孵育 3 h;
8. 每孔加 150 μΐ 三联裂解液， 室温放置溶解；
9. 570 ηΜ下测定 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实险孔细 生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC50: 抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合得到。 表 11、 实施例中部分化合物对 CCRF-CEM/T细胞生长抑制活性 (IC50)
生物实施例 10
Fadu细胞生长抑制试验 (MTT检测） 一、 实验材料：
细胞株： Fudu (人类头颈部癌细胞株）；
MTT; 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90% EMEM + 10% FBS;胰酶 (以 PBS配制成 0.25% (w/v) 的溶液， 加入 0.53 mM EDTA); PBS; 96孔细胞培养板。
三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm);
2. 吸去培养液， 力口 5 ml PBS洗 1-2遍；
3. 吸去 PBS , 力口 1.5 ml 0.25%胰酶， 浸润 1 min;
4. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37 消化约 5 1^11；
5. 加 4.5 ml完全培养液， 终止消化， 以 1 ml枪小心沖刷细胞， 并制成均匀的细胞悬液，植入 96孔细胞培养板，每孔 6000个细胞 /100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化合物的培养 液 ΙΟΟ μΙ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 72h。
6. 吸去培养液；
7. 每孔加 100 μΐ含 0.5 mg/ml MTT的无血清培养液， 孵育 3 h; 8. 轻轻吸去培养液； 9. 每孔加 100 l DMSO, 振荡溶解；
10. 490 nM下测定 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实险孔细 生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC50: 抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合得到。 表 12、 实施例中部分化合物对 Fadu细胞生长抑制活性 (IC5())
生物实施例 11
BxPc-3细胞生长抑制试验 (MTT检测） 一、 实验材料：
细胞株： BxPC-3 (人类胰腺癌细胞株）；
MTT; 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90% RPMI-1640 + 10% FBS; 胰酶（以 PBS配制成 0.25%
(w/v)的溶液， 加入 0.53 mM EDTA); PBS; 96孔细胞培养板。
三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm);
2. 吸去培养液， 力口 5 ml PBS洗 1-2遍；
3. 吸去 PBS , 加 1.5 ml 0.25%胰酶， 浸润 1 min;
4. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37 消化约 5 1^11；
5. 加 4.5 ml完全培养液， 终止消化， 以 1 ml枪小心沖刷细胞， 并制成均勾的细胞悬液，植入 96孔细胞培养板，每孔 5000个细胞 /100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化合物的培养 液 ΙΟΟ μΙ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 72 h。
6. 吸去培养液； 7. 每孔加 100 μΐ含 0.5 mg/ml MTT的无血清培养液， 孵育 3 h;
8. 轻轻吸去培养液；
9. 每孔加 100 l DMSO, 振荡溶解；
10. 490 nM下测定 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实险孔细 生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC50: 抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合得到。 表 13、 实施例中部分化合物对 BxPc-3细胞生长抑制活性 (IC50) 生物实施例 12
AsPC-1细胞生长抑制试验 (MTT检测） 一、 实验材料：
细胞株： AsPC-1 (人类胰腺癌细胞株）；
MTT; 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90% RPMI-1640 + 10% FBS; 胰酶（以 PBS配制成 0.25% (w/v)的溶液， 加入 0.53 mM EDTA); PBS; 96孔细胞培养板。
三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm);
2. 吸去培养液， 力口 5 ml PBS洗 1-2遍；
3. 吸去 PBS , 力口 1.5 ml 0.25%胰酶， 浸润 1 min;
4. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37°C消化约 7.5 min;
5. 加 4.5 ml完全培养液， 终止消化， 以 1 ml枪小心沖刷细胞， 并制成均勾的细胞悬液，植入 96孔细胞培养板，每孔 8000个细胞 /100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化合物的培养 液 ΙΟΟ μΙ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 72 h。
6. 吸去培养液；
7. 每孔加 100 μΐ含 0.5 mg/ml MTT的无血清培养液， 孵育 3 h;
8. 轻轻吸去培养液；
9. 每孔加 100 l DMSO, 振荡溶解； 10. 490 nM下测定 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实险孔细 生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC5。： 抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合得 到。 表 14、 实施例中部分化合物对 AsPC-1细胞生长抑制活性 (IC50)
生物实施例 13
SK-OV-3细胞生长抑制试验 (ΜΤΤ检测） 一、 实验材料：
细胞株： SK-OV-3 (人类卵巢癌细胞株）；
ΜΤΤ; 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90% McCoy's 5A + 10% FBS;胰酶（以 PBS配制成 0.25% (w/v)的溶液， 加入 0.53 mM EDTA); PBS; 96孔细胞培养板。
三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm);
2. 吸去培养液， 力口 5 ml PBS洗 1-2遍；
3. 吸去 PBS , 力口 1.5 ml 0.25%胰酶， 浸润 1 min;
4. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37 消化约 5 1^11；
5. 加 4.5 ml完全培养液， 终止消化， 以 1 ml枪小心沖刷细胞， 并制成均勾的细胞悬液，植入 96孔细胞培养盘，每孔 4000个细胞 /100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化合物的培养 液 ΙΟΟ μΙ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 72 h。
6. 吸去培养液； 7. 每孔加 100 μΐ含 0.5 mg/ml MTT的无血清培养液， 孵育 3 h;
8. 轻轻吸去培养液；
9. 每孔加 100 l DMSO, 振荡溶解；
10. 490 nM下测定 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实险孔细 生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC5。：抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合得到。 表 15、 实施例中部分化合物对 SK-OV-3细胞生长抑制活性 (IC50)
生物实施例 14
NCI-H358细胞生长抑制试验 (MTT检测） 一、 实验材料：
细胞株： NCI-H358 (人类非小细胞肺癌细胞株）；
MTT; 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90% RPMI-1640 + 10% FBS; 胰酶（以 PBS配制成 0.25% (w/v)的溶液， 加入 0.53 mM EDTA); PBS; 96孔细胞培养板。
三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm);
2. 吸去培养液， 力口 5 ml PBS洗 1-2遍；
3. 吸去 PBS , 力口 1.5 ml 0.25%胰酶， 浸润 1 min;
4. 将培养盘转至孵箱， 37 消化约 5 1^11；
5. 加 3ml完全培养液， 终止消化， 以 1 ml枪小心沖刷细胞， 并 制成均勾的细胞悬液， 植入 96孔细胞培养板， 每孔 10000个细胞 /100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化合物的培养 液 ΙΟΟ μΙ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 72 h。
6. 吸去培养液；
7. 每孔加 100 μΐ含 0.5 mg/ml MTT的无血清培养液， 孵育 3 h; 8. 轻轻吸去培养液； 9. 每孔加 100 l DMSO, 振荡溶解；
10. 490 nM下测定 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实险孔细 生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC5。：抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合得到。 表 16、 实施例中部分化合物对 NCI-H358细胞生长抑制活性 (IC50) 生物实施例 15
NCI-H1650细胞生长抑制试验 (SRB检测） 一、 实验材料：
1. 细胞株： NCI-HI O (人类非小细胞肺癌细胞株）；
2. SRB, 用 1%的冰乙酸配制成 0.4% (w/v)的工作液， 4。C下保存； 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90% RPMI1640 + 10% FBS; 胰酶 （以 PBS配制成 0.25%
(w/v)的溶液， 加入 0.53 mM EDTA); PBS; Tris; 冰乙酸； 96孔细胞 培养板。
三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm);
2. 吸去培养液， 加入 5 mL PBS洗板 1-2遍；
3. 加 1.5 mL 0.25%胰酶， 浸润细胞；
4. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37°C消化约 3 min;
5. 加 4 mL完全培养基， 终止消化， 以 1 ml枪小心沖刷细胞， 并 制成均勾的单细胞悬液；植入 96孔细胞培养板，每孔 6000个细胞 /100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化合物的培养 液 ΙΟΟ μΙ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 72 h;
6. 吸去培养液， 每孔加入 100 稀释至 10%的 TCA固定细胞， 4°C冰箱放置 1 h;
7. 吸去 TCA固定液， 每孔加入 150 ddH20洗板 5次；
8. 洗尽固定液后， 室温下风干；
9. 每孔加入 60 SRB染色液， 室温下染色 15 min; 10. 吸去 SRB染色液， 每孔加入 150 1%的冰乙酸洗板 5次；
11. 洗尽 SRB染色液后， 室温下风干；
12. 每孔加入 100 10 mM Tris, 振荡溶出 SRB;
13. 570 nM下测定其 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实险孔细 生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC5。：抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合得到。 表 17、 实施例中部分化合物对 NCI-H1650细胞生长抑制活性 (IC50) 生物实施例 16
MDA-MB-453细胞生长抑制试验 (SRB检测） 一、 实验材料：
细胞株： MDA-MB-453 (人类乳腺癌细胞株）；
SRB: 用 1%的冰乙酸配制成 0.4% (w/v)的工作液， 4。C下保存； 抗肿瘤化合物； DMSO。
二、 试剂与耗材
培养基： 90% L15 + 10% FBS; 胰酶（以 PBS配制成 0.25% (w/v) 的溶液， 加入 0.53 mM EDTA); PBS; 96孔细胞培养板。
三、 实险方法：
1. 取正常培养的对数生长期细胞一盘（10 cm);
2. 吸去培养液， 加入 5 mL PBS洗板 1-2遍；
3. 加 1.5 mL 0.25%胰酶， 浸润细胞；
4. 吸去胰酶， 将培养盘转至孵箱， 37°C消化约 3 min;
5. 加 4 mL完全培养基， 终止消化， 以 l ml枪小心沖刷细胞， 并 制成均勾的单细胞悬液；植入 96孔细胞培养板，每孔 7000个细胞 /100 μ1。 在 37。C, 5% C02条件下孵育过夜。 第二天每孔加含化合物的培养 液 ΙΟΟ μΙ, 37。C, 5% C02条件下继续孵育 72 h;
6. 吸去培养液， 每孔加入 100 稀释至 10%的 TCA固定细胞， 4°C冰箱放置 l h;
7. 吸去 TCA固定液， 每孔加入 150 dd¾0洗板 5次； 8. 洗尽固定液后， 室温下风干；
9. 每孔加入 60 SRB染色液， 室温下染色 15 min;
10. 吸去 SRB染色液， 每孔加入 150 μΐ 1%的冰乙酸洗板 5次；
1 1. 洗尽 SRB染色液后， 室温下风干；
12. 每孔加入 100 10 mM Tris, 振荡溶出 SRB;
13. 570 nM下测定其 OD值。
四、 结果及处理
1. 计算相对抑制率
化合物对细胞生长的抑制率 = (PC-n)/(PC-NC) l00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长后的 OD值；
n: 加入化合物后的实险孔细 生长后的 OD值；
NC: 不加化合物与细胞的空白孔的背景 OD值；
IC5。：抑制率为 50%时化合物的浓度， IC5。值由 Origin7.5拟合得到。 表 18、 实施例中部分化合物对 MDA-MB-453细胞生长抑制活性 (IC50) 生物实施例 17
对 EGFR-TK的抑制试马全
一、 操作步骤：
1. 将 2 mg/ml的 PGT用 PBS稀释至 0.2 mg/ml, 加入酶标板中， 每孔 50 μΐ, 置于 4。C冰箱中， 包被过夜。
2. 甩去包被液， 停止包被。 用 PBS洗板 3次， 拍干。
3. 将酶标板置于 4°C冰箱中， 空干静置 2 h。
4. 用双蒸水将各化合物水溶液母液稀释至四倍所需浓度， 完毕后 将化合物稀释液加入到相应的酶标孔中， 25 μΐ/孔。
5. 用双蒸水将 4 mM的 ATP溶液稀释 50倍， 充分混匀后， 分别 加入到各酶标孔中， 每孔 25 μΐ (除阴性对照外）。
6. 用 2χΤΚΒ将 EGFR激酶稀释 800倍。再将其加入到酶标孔中， 每孔 50 μ1, 启动酶反应。 并迅速将酶标板置于微量振荡器上， 室温下 振摇反应 20 min。
7. 将 2%的 SDS加入到酶标孔内终止反应， 每孔加入 100 μΐ, 微 量振荡器上充分混勾， 约 5 min。
8. 吸去反应液， PBST洗板 4次，拍干后加入用阻断溶液 (3% BSA 的 PBST溶液)稀释到 0.25 g/ml的小鼠抗磷酸化酪氨酸 -HRP抗体， 每孔 100 μΐ, 室温下反应 30 min。
9. 吸去抗体反应液， 用 PBST洗板 4次。 拍干后， 加入 TMB过 氧化物酶底物， 100 μΐ/孔， 室温下避光反应 15 min。
10. 加入 100 μΐ 2N H2S04, 终止显色反应。 清除气泡后， 在酶标 仪 450 nm下检出 OD值。
11. 抑制百分数的计算公式：
%抑制率 = 1。。- ， (药 ) χ
红外读数器读数 ( 白）
部分化合物的 EC5。值见表 1。 表 19、实施例中部分化合物对 EGFR-TK磷酰化过程的抑制活性 (EC50) 生物实施例 18
对 Her2酶抑制活性试验
、 实验材料
1. Her2激酶， Cell Signaling Tech, #7382, Lot. 2, 保存在 -80。C;
2. 酶标板， Nunc Maxisorp, 442404;
3. 受试化合物和对照化合物均自制； 二、 实验试剂
1. PBS: 8g/L NaCl, 0.2g/L KC1, 2.9g/L Na2HP04- 12H20, 0.2g/L KH2P04;
2. PBST: PBS+0.05% (v/v) Tween 20;
3. 封闭液： 3%的 BSA溶于 PBS;
4. HEPEs緩沖液 (2x): 50 mM HEPEs, 20 mM MgCl2, 0.1 mM MnCl2, 0.2 mM Na3V04, NaOH调节 pH至 7.4;
5. PGT, Sigma, Cat#P0275): 以 PBS溶解成 2 mg/ml储液， -20°C 保存；
6. ATP: 以 dd¾0溶解成 4 mM储液， 保存在 -20。C;
7. 小鼠抗-磷酸化酪氨酸 -HRP: Invitrogen-037720, 0.5 mg/ml, 保 存在 4°C;
8. TMB: Cell Signaling Tech, Cat #7004L;
9. DTT: 以 ddH20配成 2.5 M储液， -20。C保存。 临用时， 将其 加入 2xHEPEs緩沖液中， 使用终浓度 1.25 mM。
三、 实验仪器
1. 酶标仪， Bio-Rad, Model-680;
2. 洗板机， Bio-Rad, Model- 1575;
3. 4°C冰箱 Frestech, Model-BCD-213KC; 4. 微量振荡器， 上海亚荣生化仪器厂， MM-I型；
5. -80°C冰箱， 海尔， DW-86L386型 四、 实验方法
1. 将 2 mg/ml的 PGT用 PBS稀释至 0.2 mg/ml , 每孔加入 60 μΐ , 酶标板置于 4°C冰箱， 包被过夜；
2. 甩去包被液， 停止包被， 用 PBS洗板 4次， 拍干；
3. 将酶标板置于 4。C冰箱， 空干静置 3 h;
4. 用 ddH20将 2 mM的各化合物水溶液稀释至所需浓度，完毕后 将其加入相应的酶标孔中， 25 μΐ/孔；
5. 用 ddH20将 2 mM的 ATP溶液进行 25倍稀释， 充分混匀后， 分别加入到各酶标孔中， 每孔 25 μΐ (阴性对照加入 25 μΐ ddH20);
6. 用 2χΤΚΒ将 Her2激酶进行 800倍稀释，再将其加入到酶标孔 中， 每孔 50 μ1, 启动酶反应。 并迅速将酶标板置于微量振荡器上， 控 制反应温度 ^ 4°C左右振摇反应 8 min;
7. 将 2%的 SDS加入到酶标孔内终止反应， 每孔加入 100 μΐ, 微 量振荡器上充分混勾， 约 5 min;
8. 吸去反应液， PBST洗板 4次，拍干后加入用封闭液稀释到 0.25 g/ml的小鼠抗磷酸化酪氨酸 -HRP , 每孔加入 100 μΐ , 室温下反应 30 min;
9. 吸去抗体反应液， 用 PBST洗板 6次。 拍干后， 加入 TMB过 氧化物酶底物， 100 μΐ/孔， 室温下避光反应 15 min;
10. 加入 100 μΐ 2N H2S04 , 终止显色反应， 清除气泡后， 在酶标 仪 450 nm下检测。 五、 数据处理方法：
将 OD值转化为相对抑制率， 方法如下：
相对抑制率 =[ 1- (实验值 -NC均值) /(PC均值 -NC均值) ] x l 00% 其中： PC: 不加化合物的对照孔细胞正常生长组；
NC: 不加化合物与细 的空白组。 测定了部分化合物对 Her-2的抑制活性， 如表 2所示。 表 20、 实施例中部分化合物对 Her-2的抑制活性 (EC50)
化合物 EC50 (nM) 化合物 EC50 (nM) 化合物 EC50 (nM) 实施例 4 161 实施例 5 96 实施例 9 221 实施例 21 234 实施例 42 291 实施例 138 244 实施例 140 1 10 由此可见，本发明的化合物对受体酪氨酸激酶，尤其是 erbB家族， 更具体地是 EGFR和 Her2均具有良好的抑制活性。 本说明书中所引用的所有专利、 专利申请公开、 专利申请及非专 利出版物， 均以其全文并入本文供参考。
自前文可以理解， 虽然为了说明的目的在本文中描述了本发明的 具体实施方案， 但可在不偏离本发明的精神与范围下进行各种修正。 因此， 本发明的范围应当仅受所附的权利要求的限定。

Claims (34)

  1. 权利要求书
    1. 通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或 合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药，
    其中：
    R1选自取代或未取代的烷基酰基氨基、 取代或未取代的烯基酰基 氨基、 取代或未取代的炔基酰基氨基、 取代或未取代的芳基酰基氨基、 取代或未取代的氨基或者取代或未取代的烷氧基；
    R2和 R3各自独立地选自氢、取代或未取代的芳烷基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
    或者 R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基； 以及
    R4为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。
  2. 2. 通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或 其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药，
    其中：
    R1选自 C C6烷基酰基氨基、 C2-C6烯基酰基氨基、 C2-C6炔基酰 基氨基、 C6-C18芳基酰基氨基、 d- 烷基取代的氨基或者 C C6烷氧 基；
    R2和 R3各自独立地选自氢、 C7-C24芳烷基、取代或未取代的 C6-C18 芳基或者取代或未取代的 C5-C18杂芳基，其中芳基的取代基选自 C2-C6 炔基、 素、 C7-C24芳烷基氧基、 C6-C24杂芳烷基氧基、 C6-C18芳基氧 基或者 C5-C18杂芳基氧基， 并且杂芳基的取代基选自 C7-C24芳烷基、 c6-c18芳基酰基氨基、 c6-c18芳基磺酰基氨基、 c5-c18杂芳基酰基氨基、
    C3-Cio环烷基酰基氨基、 C6-Ci8芳基氨基酰基、 C7-C24芳烷基氧基、 C6-C24杂芳烷基氧基或者 C6-C18芳基氧基； 或者 R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的 C3-C18杂环基； 以及
    R4为取代或未取代的 C3-C18杂环基或取代或未取代的 C5-C18杂芳 基。
  3. 3. 如权利要求 1或 2所述的化合物， 其中 R4为四氢呋喃基。
  4. 4. 如权利要求 1-3中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
    其中：
    R1选自 CrC6烷基酰基氨基、 C2-C6烯基酰基氨基、 C2-C6炔基酰 基氨基、 C6-C18芳基酰基氨基、 d- 烷基取代的氨基或者 C C6烷氧 基； 以及
    R2和 R3中的一个为 H, 另一个选自 C7-C24芳烷基、取代或未取代 的 C6-C18芳基或者取代或未取代的 C5-C18杂芳基， 其中芳基的取代基 选自 c2-c6炔基、 素、 c7-c24芳烷基氧基、 c6-c24杂芳烷基氧基、 c6-c18 芳基氧基或者 c5-c18杂芳基氧基， 并且杂芳基的取代基选自 c7-c24芳 烷基、 c6-c18芳基酰基氨基、 c6-c18芳基橫酰基氨基、 c5-c18杂芳基酰 基氨基、 C Ci。环烷基酰基氨基、 C6-C18芳基氨基酰基、 C7-C24芳烷基 氧基、 c6-c24杂芳烷基氧基或者 c6-c18芳基氧基。
  5. 5. 如权利要求 1-4中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
    其中：
    R1选自 C C6烷基酰基氨基、 C2-C6烯基酰基氨基或者 C6-C18芳基 酰基氨基； 以及
    R2和 R3中的一个为 H,另一个选自 C7-C24芳烷基或者取代或未取 代的 C6-C18芳基， 其中芳基的取代基选自 C2-C6炔基、 卤素、 C7-C24 芳烷基氧基、 c6-c18芳基氧基、 c5-c18杂芳基氧基或者 c6-c24杂芳烷 基氧基。
  6. 6. 如权利要求 1-5中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
    其中：
    R1选自 C2-C6烯基酰基氨基； 以及
    R2和 R3中的一个为 H,另一个选自 C7-C24芳烷基或者取代或未取 代的 C6-C18芳基， 其中芳基的取代基选自 C2-C6炔基、 卤素、 C7-C24 芳烷基氧基或者 c6-c24杂芳烷基氧基。
  7. 7. 如权利要求 1-6中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
    其中：
    R1选自 4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 4- (二乙氨基) -丁 -2-烯酰氨 基、 4- (哌啶 -1-基) -丁 -2-烯酰氨基、 4- (吗啡啉 -4-基) -丁 -2-烯酰氨基、 4- (叔丁基氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 4- (苄氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 4-(N-曱基 苄氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 4-(6-羟基己氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 4-(2-曱氧 基乙基氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基、 2-(1-曱基哌啶 -4-亚基）乙酰氨基、 2-(1-乙基哌啶 -4-亚基）乙酰氨基、 2-(1-(2-曱氧基乙 基)哌啶 -4-亚基）乙酰氨基、 4- (二乙醇氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 4-(N-曱基 曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 4-( N-曱基乙醇氨基) -丁 -2-烯酰氨 基、 4- (二曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰氨基、 4-(N-曱基 -6-氨基 -1-己醇 基) -丁—2-烯酰氨基、 丙烯酰氨基、 丁 -2-烯酰氨基、 3-曱基-丁 -2-烯酰氨 基或者 2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰氨基。
  8. 8. 如权利要求 1-6中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
    其中：
    R1选自 C C6烷基酰基氨基、 C2-C6烯基酰基氨基或者 C6-C18芳基 酰基氨基； 以及
    R2和 R3中的一个为 H, 另一个为取代或未取代的 C6-C18芳基，其 中芳基的取代基选自 素、 C6-C24杂芳烷基氧基、 C2-C6炔基或 C7-C24 芳烷基氧基。
  9. 9. 如权利要求 1-3中任一权利要求所述的化合物，其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂 化物或前药，
    其中：
    R1为 C2-C6烯基酰基氨基； 以及
    R2、 R3与和它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的 C3-C18杂 环基。
  10. 10. 如权利要求 9所述的化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药， 其中：
    R1为 2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基。
  11. 11. 通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体, 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药，
    其中：
    R1为 C2-C6烯基酰基氨基；
    R2和 R3中的一个为 H,另一个选自取代或未取代的 C6-C18芳基或 者取代或未取代的 C5-C18杂芳基， 其中芳基的取代基选自 C2-C6炔基、 素、 c7-c24芳烷基氧基或者 c6-c18芳基氧基， 并且杂芳基的取代基 选自 c7-c24芳烷基氧基或者 c6-c18芳基氧基； 以及
    R4为任选地被 C C6烷基取代的六氢吡啶基。
  12. 12. 如权利要求 11所述的化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药, 其中：
    R1为 2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基； 以及
    R2和 R3中的一个为 H,另一个选自取代或未取代的 C6-C18芳基或 者取代或未取代的 C5-C18杂芳基， 其中芳基的取代基选自 C2-C6炔基、 素、 C7-C24芳烷基氧基或者 C6-C18芳基氧基， 并且杂芳基的取代基 为 c7-c24芳烷基氧基。
  13. 13. 如权利要求 11所述的化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药, 其中：
    R1为 2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰氨基； 以及
    R2和 R3中的一个为 H, 另一个为 C6-C18芳基氧基取代的 C5-C18 杂芳基或者取代或未取代的 C6-C18芳基，其中芳基的取代基选自 C2-C6 炔基、 素、 C7-C24芳烷基氧基或者 C6-C18芳基氧基， 并且杂芳基的 取代基为 C7-C24芳烷基氧基。
  14. 14. 通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药，
    其中：
    R1为 C2-C6烯基酰基氨基；
    R2和 R3中的一个为 H,另一个选自取代或未取代的 C6-C18芳基或 者取代或未取代的 c5-c18杂芳基， 其中芳基的取代基选自 c2-c6炔基、 卤素、 c7-c24芳烷基氧基、 c6-c24杂芳烷基氧基或者 c6-c18芳基氧基, 并且杂芳基的取代基选自 c7-c24芳烷基氧基或者 c6-c18芳基氧基； 以 及
    R4为吡啶基。
  15. 15. 如权利要求 14所述的化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药, 其中：
    R1为 2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基或； 以及
    R2和 R3中的一个为 H,另一个选自取代或未取代的 C6-C18芳基或 者取代或未取代的 C5-C18杂芳基， 其中芳基的取代基选自 C2-C6炔基、 卤素、 C7-C24芳烷基氧基、 C6-C24杂芳烷基氧基或者 C6-C18芳基氧基， 并且杂芳基的取代基选自 C7-C24芳烷基氧基或者 C6-C18芳基氧基。
  16. 16. 如权利要求 14所述的化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药, 其中：
    R1为 2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰氨基； 以及
    R2和 R3中的一个为 H, 另一个为 C6-C18芳基氧基取代的 C5-C18 杂芳基。
  17. 17. 如权利要求 14所述的化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药, 其中：
    R1为 4- (二乙氨基) -丁 -2-烯酰氨基； 以及
    R2和 R3中的一个为 H, 另一个为卤素取代的 C6-C18芳基。
  18. 18. 通式 I化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药，
    其中所述化合物选自：
    (E)-4-溴 -N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢 呋喃 -3-基-氧基)喹啉 -6-基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺 盐酸盐；
    (E)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(4- (苄氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(3-溴苯氨基） -3 -氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基）喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(4-(2-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(4-(3-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(4- (苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(4-(2-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(4-(4-叔丁基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(4-(3-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(4-(4-(2-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(4-(3-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-3-氰基 -4 ((R)-l-苯基乙氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基）苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基）丙烯酰胺；
    (E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基）苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3 -基氧基)喹啉 -6-基)丁 -2-烯酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -3-曱基丁 -2-婦酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基）丙炔酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基）丙酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基）乙酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基)苯曱酰胺；
    4-(2-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基氨基 )-2-氧代亚乙基)哌啶 -1-曱酸叔丁酯；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2-( 1 -曱基哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2-(1-乙基哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    2-(1-苄基哌啶 -4-亚基) -N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3- 氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基）乙酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2-(1-(2-曱氧基乙基)哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    2—(4-(2-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基氨基 )-2-氧代亚乙基)哌啶 - 1-基）乙酸曱酯；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2-(1-异丙基哌啶 -4-亚基）乙酰胺； N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2-(1-(2羟基乙基)哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    (E/Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰胺；
    -(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -N4-(2-(2- (二曱氨基）乙氧基）乙基)富马酸胺；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2-(1-(2-(2-(2-羟基乙氧基）乙基氨基）乙酰基)哌啶 -4-亚 基）乙酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2-(1- (曱磺酰基)哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基）-7- (四氢呋喃 -3-基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(3-溴苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(2-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(3-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(2-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(3-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(2-曱氧基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(3-曱氧基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-曱氧基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(2-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(3-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-叔丁基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4- (苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
    -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(2-氯苄氧基) -3-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(3-氯苄氧基) -3-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-氯苄氧基) -3-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-((S)-l-苯基乙氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-((R)-l-苯基乙氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(l-苄基 -1H-吲哚 -5-基氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(l-(3-氰基苄基) -1H-吲哚 -5-基氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(l-(3-曱氧基苄基) -1H-吲哚 -5-基氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(l-(3-氯苄基) -1H-吲哚 -5-基氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(二氢吲哚 - 1 -基）-7-(四氢呋喃 -3 -基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(6-氯二氢吲哚 -1-基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(6-氟二氢吲哚 -1-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-氯二氢吲哚 -1-基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(3,4-二氢喹啉 -1 (2H)-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(6-曱基 -3,4-二氢喹啉 -1 (2H)-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基 )-4-(7- (三氟曱基) -3,4-二氢喹啉 -1 (2H)-基) -喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(6- (苄氧基)二氢吲哚 -1-基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    1-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -4-基) -二氢吲哚 -2-曱酸曱酯；
    N-(3-氰基 -4-(2- (羟曱基)二氢吲哚 -1-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    Ν-(4-(6-(1Η-吡咯 -1-基）二氢吲哚 -1-基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(八氢吲哚 - 1 -基 )-7-(四氢呋喃 -3 -基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(嘧啶 -2-基氨基）-7-(四氢呋喃 -3 -基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(2-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉—4-基氨基)嘧啶 -5-基)苯曱酰胺；
    N-(2-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉—4-基氨基)嘧啶 -5-基) -4- (二曱氨基)苯曱酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(5- (苯磺酰氨基)嘧啶 -2-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(5-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -2-基)苯曱酰胺；
    N-(5-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -2-基)呋喃 -2-曱酰胺；
    N-(5-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -2-基)噻吩 -2-曱酰胺；
    N-(5-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -4-基氨基)嘧啶 -2-基)环己基曱酰胺；
    5-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉—4-基氨基) -N-(4-曱氧基苯基)嘧啶 -2-曱酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(吡啶 -2-基氨基）-7-(四氢呋喃 -3 -基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    6-(3-氰基 -6-(2- (哌啶 -4-亚基）乙酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -4-基氨基) -N-(4-曱氧基苯基)烟酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(吡啶 -3-基氨基）-7-(四氢呋喃 -3 -基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(吡啶 -4-基氨基）-7-(四氢呋喃 -3 -基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(6- (苄氧基)吡啶 -3-基氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(吡嗪 -2-基氨基）-7-(四氢呋喃 -3 -基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4- (苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(3-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-溴苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基 氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-曱氧基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4- 基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基 氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-乙基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基 氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-乙氧基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4- 基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4-苯氧基苯氨基 )-3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基）-4- (吡啶 -2-基氨基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-4- (吡啶 -3-基氨基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-4- (吡啶 -4-基氨基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(6- (苄氧基) 啶-3-基氨基 )-3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基） -3-氰基 -7-(吡啶 -4-基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基) -7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(4-苯氧基苯氨基 )-7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(苄氧基）苯氨基）-3-氰基 -7-(吡啶 -4-基氧基）喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- 比啶 -4-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- 比啶 -4-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(4-曱氧基苄氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- 比啶 -4-基氧基)喹啉
    -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(4-(3-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- 比啶 -4-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4- (吡啶 -2-基氨基 )-7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -7- (吡啶 -4-基氧基 )-4- (嘧啶 -2-基氨基)喹啉 -6-基) -2- (哌 啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(6- (苄氧基)吡啶 -3-基氨基 )-3-氰基 -7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(6-(3-氯苄氧基)吡啶 -3-基氨基 )-3-氰基 -7- (吡啶 -4-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(3-氰基 -4-(6- (苯氧基吡啶 -3-基氨基 )-7- (吡啶 -4-基氧基)喹啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (吡啶 -4-基氧基) 喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺；
    (E/Z)-N-(3-氰基 -4-(6- (苯氧基吡啶 -3-基氨基 )-7- (吡啶 -4-基氧基)喹 啉 -6-基) -2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰胺；
    (E/Z)-N-(3-氰基 -7-(1-曱基哌啶 -4-基氧基 )-4-(6- (苯氧基吡啶 -3-基 氨基)喹啉 -6-基) -2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰胺；
    (E/Z)-N-(3-氰基 -4-(6- (苯氧基吡啶 -3-基氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧 基)喹啉 -6-基) -2- (吡咯烷 -3-亚基）乙酰胺；
    4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-6-曱氧基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -3-腈；
    4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基）苯氨基 )-6- (哌啶 -1-基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈；
    4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-6-(2-曱氧基乙氧基) -7- (四氢 呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈；
    4-(3-氯 -4-(P比啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-6-(2-(2-曱氧基乙氧基）乙氧 基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈；
    4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基曱氧基)苯氨基 )-6-(2-吗啡啉基乙氧基) -7- (四 氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -3-腈；
    (S,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (R,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (R,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
    -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (哌啶- 1 -基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (吗啡啉 -4-基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (叔丁基氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基）喹啉
    -6-基) -4- (苄氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(6-羟基己氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基苄氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (哌啶- 1 -基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (吗啡啉 -4-基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (叔丁氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(6-羟基己氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4- (苄氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(3-溴苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基）喹啉 -6- 基)—4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(2-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(2-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(3-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4- (苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) 喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(2-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(4-叔丁基苄氧基 )-3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(3-氰基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(4-氯苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(2-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(4-曱基苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3- 基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙胺基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (哌啶- 1 -基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (吗啡啉 -4-基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯胺基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙胺基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯胺基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (哌啶- 1 -基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯胺基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (吗啡啉 -4-基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (吡啶 -3-基氧基)喹啉 -6-基) - 4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E/Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E/Z)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E/Z)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E/Z)-N-(4-(4- (苄氧基）苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E/Z)-N-(4-(3-溴苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基）喹啉 -6- 基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (E/Z)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -3-氰基 -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E/Z)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基）喹 啉 -6-基) -4- (二乙氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E/Z)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基）喹 啉 -6-基) -4- (哌啶- 1 -基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E/Z)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹 啉 -6-基) -4- (吗啡啉 -4-基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E/Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基）苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢 呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E/Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基）苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢 呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (哌啶- 1 -基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E/Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基）苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢 呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (吗啡啉 -4-基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E/Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基）苯氨基 )-3-氰基 -7- (四氢 呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(2-曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-( N-曱基乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-乙炔基苯氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉
    -6-基) -4-(N-曱基 -6-氨基 -1-己醇基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-( N-曱基乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基 -6-氨基 -1-己醇基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4-( N-曱基乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基 氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基 -6-氨基- 1 -己醇基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-( N-曱基乙醇氨基) -丁 -2-烯酰胺；
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4- (二曱氧基乙基氨基) -丁 -2-烯酰胺； 以及
    (S,E)-N-(3-氰基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基-曱氧基)苯氨基 )-7- (四氢呋 喃 -3-基氧基)喹啉 -6-基) -4-(N-曱基 -6-氨基- 1 -己醇基) -丁 -2-烯酰胺。
  19. 19. 药物组合物， 其包含治疗有效量的权利要求 1-18中任一权利 要求所述的化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其 混合物， 或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药与药物可接受的载体。
  20. 20. 治疗和 /或预防哺乳动物中肿瘤的方法， 其包括向有需要的哺 乳动物给予治疗有效量的权利要求 1-18 中任一权利要求所述的化合 物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药 物可接受的盐、 溶剂化物或前药。
  21. 21. 如权利要求 20所述的方法， 其中所述哺乳动物为人。
  22. 22. 如权利要求 20所述的方法， 其中所述肿瘤中的受体酪氨酸激 酶发生过度表达或发生突变。
  23. 23. 如权利要求 22所述的方法， 所述受体酪氨酸激酶为 erbB家 族。
  24. 24. 如权利要求 23所述的方法， 其中所述 erbB家族选自 EGFR 和 /或 Her2„
  25. 25. 抑制肿瘤细胞生长的方法， 其包括使肿瘤细胞与治疗有效量 的权利要求 1-18中任一权利要求所述的化合物， 其立体异构体、 顺反 异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物 或前药接触。
  26. 26. 如权利要求 25所述的方法， 其中所述肿瘤细胞中的受体酪氨 酸激酶发生过度表达或发生突变。
  27. 27. 如权利要求 26所述的方法，其中所述受体酪氨酸激酶为 erbB 家族。
  28. 28. 如权利要求 27所述的方法， 其中所述 erbB家族选自 EGFR 和 /或 Her2。
  29. 29. 抑制哺乳动物体内受体酪氨酸激酶过度表达或突变的方法， 其包括使受体酪氨酸激酶与治疗有效量的权利要求 1-18中任一权利要 求所述的化合物， 其立体异构体、 顺反异构体、 互变异构体， 或其混 合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药接触。
  30. 30. 如权利要求 29所述的方法，其中所述受体酪氨酸激酶为 erbB 家族。 31. 如权利要求 30所述的方法， 其中所述 erbB家族选自 EGFR 和 /或 Her2。
  31. 32. 治疗和 /或预防哺乳动物中由受体酪氨酸激酶过度表达或突变 引起的生理异常的方法， 其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量 的权利要求 1-18中任一权利要求所述的化合物， 其立体异构体、 顺反 异构体、 互变异构体， 或其混合物， 或其药物可接受的盐、 溶剂化物 或前药。
  32. 33. 如权利要求 32所述的方法，其中所述受体酪氨酸激酶为 erbB 家族。
  33. 34. 如权利要求 33所述的方法， 其中所述 erbB家族选自 EGFR 和 /或 Her2。
  34. 35. 如权利要求 32-34 中任一权利要求所述的方法， 其中所述生 理异常为肿瘤。
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